эгия Тема 4. Синдромы ишемического и реперфузионного повреждения миокарда •Ф- 61

ТЕМА СИНДРОМЫ ИШЕМИЧЕСКОГО

4 Повреждения миокарда

Высокий уровень заболеваемости и смертности от болезней системы крово­обращения в значительной мере определяется широкой распространенностью ишемической болезни сердца (ИБС). Основой развития многих ее форм являет­ся транзиторная коронарная недостаточность, которая характеризуется сменой периода ишемии миокарда более или менее выраженным возобновлением коро­нарного кровотока в нем.

Постишемическая реперфузия миокарда развивается также после хирургиче­ского (например, в результате стентирования, аортокоронарного шунтирования, баллонной ангиопластики, тромбэктомии) или медикаментозного (например, вследствие фибринолиза, дезагрегации форменных элементов крови) возобнов­ления кровотока в магистральных ветвях коронарных артерий.

Реоксигенация миокарда после его гипоксии наблюдается и при устранении различных форм патологии систем дыхания (дыхательная недостаточность) или крови (анемический синдром), в условиях проведения сеансов нормо- или ги- пербарической оксигенации (при состояниях, сопровождающихся общей гипок­сией), после эпизодов значительной физической нагрузки или выраженной стрессорной реакции.

Таким образом, самые разнообразные состояния у человека сопровождаются сменой преходящего снижения коронарного кровотока и развитием ишемиче­ского синдрома, последующей его реперфузией и реоксигенацией с развитием реперфузионного синдрома.

4.1. Ишемическое и реперфузионное повреждения миокарда

Начиная с первых клинических и экспериментальных исследований причин и механизмов развития ИБС, считалось, что основным повреждающим факто­ром ее является ишемия миокарда. Прекращение ишемического периода расце­нивалось как завершение действия на миокард повреждающих факторов и нача­ло репаративного периода.

Вместе с тем, во время интенсивной разработки и внедрения в клинику хи­рургических и медикаментозных способов восстановления коронарного крово­обращения накапливались факты, свидетельствующие о существенных наруше­ниях сердечной деятельности и системного кровообращения не только в услови­ях ишемии и/или гипоксии миокарда, но и во время и на раннем этапе после восстановления перфузии миокарда, либо проведения сеансов нормо- или ги- пербарической оксигенации у пациентов с ИБС. Воспроизведение у животных экспериментальных моделей различных вариантов ИБС с обратимым наруше­нием коронарного кровотока показало также, что важными звеньями механизма дополнительного реперфузионного повреждения сердца являются патогенные факторы кальциевого и кислородного «парадоксов».

В целом, результаты анализа и сопоставления клинических и эксперименталь­ных данных свидетельствуют о факте пролонгирования и даже потенцирования степени повреждения сердца в условиях его коронарогенной постишемической ре­перфузии. Этот феномен, обозначаемый как реперфузионный кардиальный синд­ром, представляет собой реальное и весьма распространенное явление в кардиопа

-

Схема 4.1. Общие механизмы повреждения сердца при его регионарной ишемии и на начальном этапе реперфузии

тологии человека. Кроме того, накопились факты, свидетельствующие о том, что при регионарной ишемии сердца и при последующем восстановлении кровотока в нем активируются ряд общих как патогенных, так и адаптивных механизмов.

Выделение закономерностей повреждения и адаптации сердца при его регио­нарной ишемии и реперфузии возможно в связи с тем, что их материальная основа — клеточные и молекулярные механизмы — едины и взаимосвязаны. При этом ведущее значение среди них имеют нарушения:

• процессов энергетического обеспечения клеток миокарда;

• физико-химического состояния и структуры их мембран, активности фер­ментов, баланса ионов и электрофизиологических параметров кардиоцитов;

• генетической программы клеток миокарда и/или процессов ее реализации;

• механизмов нейрогуморальной регуляции сердца (схема 4.1). Определенная комбинация и последовательность реализации указанных

и других механизмов обуславливают специфику и неповторимость течения па­тологического процесса у каждого конкретного пациента с транзиторным сни­жением коронарного кровообращения.

Нарушение энергетического обеспечения кардиоцитов. Расстройство энергоснабжения клеток миокарда является инициальным («стартовым») и од­ним из основных механизмов их альтерации как при ишемии, так и в период во­зобновления коронарного кровотока в сердце. При этом нарушения развиваются на всех основных этапах процесса энергообеспечения:

• ресинтеза аденозинтрифосфата (АТФ);

• транспорта его энергии от мест продукции к эффекторным структурам клеток;

• утилизации последними энергии АТФ (схема 4.2).

*АНТ — адениннуклеотидтрансфераза.

х

О

Схема 4.2. Механизмы нарушения энергетического обеспечения миокарда (период ишемии и начальный этап реперфузии)

Важно, что при ишемии миокарда расстройства энергообеспечения домини­руют на этапе ресинтеза АТФ. Его содержание в миокарде снижается двухфаз­но — быстро в первые 10 мин ишемии и медленнее — с 40-й по 120-ю минуту. Начальное уменьшение содержания АТФ обусловлено, главным образом, паде­нием в миокарде р0₂ (табл. 4.1). Вторая фаза уменьшения содержания АТФ в зоне ишемии обусловлена, в основном, подавлением гликолитического пути его ресинтеза.

Для клинической практики важно, что подавление реакций гликолиза явля­ется маркером начала периода необратимого ишемического повреждения мио­карда. Известно, что гликолиз ингибируется избытком ионов водорода, которые тормозят активность одного из его ключевых ферментов — глицеральде- гид-3-фосфатдегидрогеназы. В эксперименте и клинике выявлено двухфазное увеличение содержания НАД • Н₂ (и соответственно развития ацидоза): пер­вое — с 1-й по 10-ю минуту ишемии миокарда (на 30—40 % в сравнении с нор­мой), второе — между 40-й и 80-й минутой ишемии (более чем на 40 %). Первая волна повышения содержания НАД ■ Н₂ является следствием угнетения процесса его окисления, главным образом, в малат-аспартатном челночном механизме митохондрий в результате дефицита кислорода, вторая — преимущественно в дегидрогеназной реакции «пируват-лактат» вследствие ацидотического подав­ления активности глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы. Увеличение содер­жания НАД • Н₂ в кардиомиоцитах совпадает во времени с двумя этапами сни­жения концентрации АТФ в зоне ишемии миокарда (см. табл. 4.1). При этом не­обходимо отметить, что первый этап снижения содержания АТФ сочетается с депрессией сократительной функции миокарда в зоне ишемии и в связи с этим — сократимости сердца в целом, а второй — с переходом обратимых по­вреждений миокарда в необратимые. Существенно, что подавление гликолити- ческой «продукции» АТФ потенцируется нарушением нейроэффекторной регу­ляции функции миокарда. Это обусловлено существенным снижением содержания норадреналина в поврежденном миокарде, начиная, как правило, с 15—20-й минуты ишемии. Известно, что норадреналин является одним из важных факторов акти­вации фосфорилазы.

В ишемический период транзиторной коронарной недостаточности (ТКН) повреждаются также механизмы транспорта и использования энергии АТФ (см. схему 4.2). Об этом свидетельствует увеличение в плазме крови (уже в пер­вые 40—120 мин после начала коронароокклюзии) уровня миокардиоцитарного фермента, участвующего в транспорте энергии АТФ — изоэнзима молекулярная фракция креатинфосфокиназы (МФ КФК) (см. табл. 4.1).

Одновременно с этим наблюдается прогрессирующее значительное снижение показателей сократительной функции сердца, происходящее на фоне сравнительно небольшого уменьшения содержания АТФ в зоне ишемии (на 0,8—0,9 мкмоль/г за первые 110 мин после начала коронароокклюзии при практически неизмен­ной концентрации АТФ в участках сердца, отдаленных от зоны ишемии). Этот факт подтверждается положением о подавлении активности АТФазы миозина по мере развития ишемии миокарда.

В период реперфузии восстановление адекватного энергообеспечения миокар­да наблюдается после его ишемии, не превышающей по длительности 10 мин (см. табл. 4.1). Реперфузия же после более длительной (20, 40 и особенно 120 мин) коронароокклюзии характеризуется потенцированием расстройств процессов энергетического снабжения миокарда в зоне постокклюзионного возобновления кровотока. Отчасти это обусловлено отсутствием признаков восстановления

Я

н

5

Показатели	Фон	Ишемия миокарда (10 мин)	Реперфузия (40 мин)	Ишемия миокарда (40 мин)	Реперфузия (40 мин)	Ишемия миокарда (120 мин)	Реперфузия (40 мин)	Ложная операция (160 мин)
АТФ, мкмольМ на 1 кг сырой ткани (л = 8) А Б	± 0,02 ± 0,02	1,7 ± 0,04* 3,4 ± 0,02	± 0,04 ± 0,02	± 0,06* ± 0,02	2,7 ± 0,03* 3,3 ± 0,03*	0,8 ± 0,06* 3,2 ± 0,02*	1,3 ± 0,07* 3,2 ± 0,04*	± 0,03* + 0,03*
Р02, мм рт. ст. (Я = 9) А Б	± 0,8 ± 0,8	1,3 + 0,2* 38,7 ± 1,4	34,3 + 1,1 34,0 ± 1,6*	2,2 ± 0,2* 38,7 ± 1,1	32,3 ± 1,9 33,2 ± 0,7	2,4 ± 0,2* 34,7 ± 1,1	22,1 ± 0,97* 35,3 ± 1,4	± 0,9 ± 0,9
1НАД • Н2 , уел. ед. (л = 6) А Б	100 100	63,7 ± 2,3 114,0 ± 0,7*	99,6 ± 2,0 97,9 ± 0,5*	58,2 + 7,7* 99,7 ± 6,8	± 4,2* ± 2,2*	54,6 ± 3,8* 75,0 ± 3,5*	58,3 ± 5,1* 71,6 + 1,1*	± 1,0 + 1,0
МФ КФК, ME на 1 л плазмы крови (л = 8)	21,4 ± 1,9	37,1 ± 2,5*	83,5 ± 4,1*	50,7 ± 0,9*	135,8 ± 4,1*	62,0 ± 2,1*	163,1 ± 2,5*	23,0 ± 2,1

Динамика содержания АТФ, НАД • Н₂, р0₂ в миокарде и МФ КФК в плазме крови крыс при регионарной коронарогенной ишемии и последующей реперфузии сердца различной длительности (М ± т)

Таблица 4.1

кровотока в отдельных областях реперфузируемого миокарда (этот феномен обозначен как «ишемия миокарда при реперфузии» или no-reflow). Развитие этого феномена является результатом действия многих факторов. К числу наи­более значимых относят необратимую агрегацию форменных элементов крови, тромбоз микрососудов и отек их стенки. Вместе с тем, нарастание степени нару­шений энергоснабжения реперфузируемого миокарда после длительной ишемии миокарда свидетельствует о включении дополнительных факторов его альтера­ции. Это происходит за счет дальнейшего повреждения митохондрий, главным образом — в результате нарушения процессов транспорта энергии АТФ из мито­хондрий к эффекторным структурам кардиомиоцитов (сарколемме, миофибрил- лам и др.) и использования ими энергии. Электронно-микроскопическое иссле­дование миокарда показало, что его 10- и 40-минутная реперфузия после 40 и 120 мин ишемии вызывает набухание и интенсивную деструкцию митохондрий. При этом степень реперфузионного повреждения органелл более выражена в сравнении с предшествующим периодом ишемии, а также в сопоставлении с продолжающейся ишемией той же длительности. Это обусловлено накоплени­ем в кардиомиоцитах избытка Са\ значительная часть которого фиксируется в митохондриях в виде комплекса с фосфатами и липидами. Транспорт Са²²⁺ в митохондрии, в свою очередь, способствует накоплению в них жидкости (по осмотическому градиенту), их набуханию и разрушению. Кроме того, репер- фузионное повреждение органелл потенцируется патогенным действием избытка свободных радикалов и продуктов свободнорадикального перекисного окисления липидов (СПОЛ). Известно, что интенсивность липопероксидации в период ре­перфузии существенно увеличивается. Реперфузия миокарда сопровождается так­же дальнейшим увеличением содержания в нем НАД • Н₂ (см. табл. 4.1) и сниже­нием концентрации норадреналина.

В совокупности указанные механизмы обусловливают низкий уровень ре­синтеза АТФ и его дефицит в зоне реперфузии миокарда. Одновременно с этим усиливается повреждение механизмов транспорта, а также использования энер­гии АТФ эффекторными структурами клеток миокарда. При этом указанные факторы в период реперфузии становятся доминирующими. Об этом свидетель­ствует факт прогрессирующего увеличения активности в плазме крови кардио- миоцитарного изофермента МФ КФК (см. табл. 4.1). Следует отметить также, что реперфузия миокарда после 40 и 120 мин коронароокклюзии обусловливает более чем в 2 раза большую потерю клетками миокарда МФ КФК, чем продол­жающаяся ишемия (длительностью соответственно 80 и 160 мин) без реперфу­зии. Это наблюдение свидетельствует о том, что на раннем этапе постокклюзи- онной реперфузии миокард (прежде всего его мембранный аппарат и фермент­ные системы) повреждается не в меньшей степени, чем при ишемии той же длительности.

Подтверждением факта существенной роли реперфузионной альтерации ме­ханизмов транспорта и утилизации энергии АТФ в кардиомиоцитах на началь­ном этапе возобновления коронарного кровотока являются также данные о том, что увеличение содержания АТФ в зоне реперфузии и незначительное его сни­жение в отдаленных от нее участках сердца не предотвращают прогрессирующе­го подавления сократимости сердца в целом при его регионарной реперфузии после 40 мин ишемии. Такая ситуация в большой мере обусловлена тем, что не вся энергия АТФ на начальном этапе постишемической реперфузии доставляет­ся КФК-транспортной системой к эффекторным структурам клеток миокарда и не вся доставленная энергия утилизируется ими.Таким образом, в условиях ишемии миокарда процесс энергообеспечения кардиомиоцитов расстраивается в результате как подавления процессов ресин­теза АТФ, так и повреждения механизмов транспорта и усвоения его энергии. При реперфузии ишемизированного миокарда потенцируется нарушение транс­порта энергии АТФ (в связи со значительной потерей КФК), а также использо­вания его энергии эффекторными структурами (в результате подавления актив­ности АТФаз), что имеет существенное патогенное значение.

Важно, что принципиально сходные изменения процесса энергетического обеспечения кардиоцитов на этапах ресинтеза АТФ, транспорта и усвоения его энергии наблюдаются при повреждении миокарда и другого генеза: при стрессе, миокардиодистрофиях, ряде интоксикаций, инфекционных и аллергических процессов. Это дает основания относить описанные выше механизмы рас­стройств энергоснабжения клеток миокарда к числу типовых звеньев патогенеза нарушений сердечной деятельности.