4 курс / Акушерство и гинекология / Богачева_Н_А_Дифференцированный_подход_к_обследованию_и_лечению

31

ретрохориальной гематомы (Стрельченко М.Б., 2002). Отслойка хориона и как следствие потеря плода на ранних сроках беременности является частым осложнением течения периода гестации, составляя 20-25% от числа всех беременностей (Фадеева Н.И., 2004г.; Стрижаков А.Н., 2007г.; Кирющенков П.А., 2010г.).

Согласно исследованиям Н.В. Башмаковой и Ю.М. Трапезниковой (2008),

в настоящее время сохраняется высокая частота угрозы прерывания беременности после ЭКО и формирования ИЦН, требующей хирургической коррекции, а также высокий удельный вес гестоза легкой степени тяжести и фетоплацентарной недостаточности.

Так как большинство осложнений беременности, в том числе гестоз,

плацентарная недостаточность и синдром задержки роста плода (СЗРП), связаны с нарушением инвазии трофобласта, что обуславливает морфологические и функциональные изменения в плаценте, ранняя диагностика нарушения плацентации, а вследствие этого и своевременная профилактика данной патологии является актуальной в акушерской практике и имеет важное социальное значение для рождения будущих здоровых поколений.

Плацентарная недостаточность представляет собой клинический синдром,

обусловленный морфологическими и функциональными изменениями в плаценте и проявляющийся нарушением роста и развития плода, его гипоксией,

возникающими в результате сочетанной реакции плода и плаценты на различные нарушения состояния материнского организма. В то же время полноценное снабжение плода необходимыми субстанциями зависит не только их поступления с кровью матери, но и от способности самой плаценты к адекватному транспорту этих веществ (Радзинский В.Е., Милованов А.П., 2004; Стрижаков А.Н.. Игнатко И.В., 2007).

Нарушения формирования и функции плаценты обусловлены соматическими и целым рядом других патологических состояний (Сидельникова В.М., 2009; Габитова Н.А., 2010; Доброхотова Ю.Э., Милованов А.П., Джобава Э.М., Дзейгова Э.А., 2007; Долгушина Н.В., 2009; Аржанова О.Н., Лесничия М.В.,

32

2009; Малютина Е.С., Степаненко Т.А., Ермаков В.Д., Павлова Т.В., 2007, Павлов О.Г., 2005, Стрижаков А.Н. и соавт., 2003, 2006).

Развитием ПН сопровождаются практически все осложнения беременности.

Несомненно важное значение в развитии ПН, особенно тяжелых ее форм,

занимают гестозы. ПН при гестозе развивается в 30,6-51,5%, внутриутробная задержка роста плода – в 22,7-43,9%, гипоксия плода – 28,0-51,5% наблюдений

(Maynard S.E. и соавт., 2003). В последние годы отмечается преобладание гестозов со «стертой» клинической картиной, при которых частота ПН и СЗРП составляет 40-50% (Кушлинский Н.Е., Игнатко И.В., Макацария А.Д., Рыбин М.В., Стрижаков А.Н., Тимохина Е.В., 2008). Частота клинических проявлений ПН пропорциональна тяжести гестоза (Стрижаков А.Н. и соавт., 2003, Рыбин М.В., 2007). Таким образом, высокая частота ПН при гестозе обусловлена характерными патогенетическими механизмами, развивающимися в системе

«мать-плацента-плод» и включающими в себя нарушения процессов инвазии трофобласта, проницаемости и тонуса сосудов, агрегации тромбоцитов,

реокоагуляционные сдвиги, дисбаланс в системе простациклин-тромбоксан,

калликреин-кинин, развитие хронического диссеминированного свертывания крови и др.

Использование больших доз гормонов, в частности прогестеронового ряда,

у женщин после ЭКО и ПЭ для стимуляции фоликулогенеза, оогенеза и для поддержки желтого тела может вызывать нарушения защитно-

приспособительных механизмов гемостаза и обуславливать тромбофилические изменения, и, как следствие этих нарушений, отслойку хориона и образование ретрохориальных гематом (Meade T.W., 1997 Сидельникова В.М., 2004). По данным исследований В.М. Сидельниковой (2009), избыток гормонов вызывает изменение системы гемостаза с развитием тромбофилии, что и может обуславливать угрозу прерывания беременности и отслойку хориона. Избыток прогестерона тормозит выработку b-ХГ трофобластом, что в дальнейщем проявляется развитием плацентарной недостаточности и может приводить к потере беременности.

33

Как показали исследования E. Hafner и соавт.(2009), у пациенток после применения ВРТ преэклампсия имеет тенденцию к более тяжелому течению.

Частота многоплодных беременностей после ВРТ составила 33,3%. Практически половина случаев преэклампсии в исследуемой группе были тяжелой степени

(54,5%), в то время как при беременности после спонтанного зачатия тяжелая преэклампсия развилась только в 21%. У пациенток после ВРТ отмечалось также более раннее появление симптомокомплекса преэклампсии, чем у пациенток при спонтанной беременности (34,0±1,9 и 35,5±3,2 недели соответственно).

Несомненно, применение методов вспомогательной репродукции, в том числе ЭКО и ПЭ, ИКСИ и других - это возможность для бесплодной супружеской пары иметь ребенка и осуществить свою репродуктивную функцию. Однако,

необходимо также учитывать, что с помощью методов лечения бесплодия должны рождаться здоровые дети. Доказано, что беременность после экстракорпорального оплодотворения имеет в несколько раз больше осложнений,

таких как угроза прерывания беременности, фетоплацентарная недостаточность,

гестоз и истмико-цевикальная недостаточность, чем при беременности,

наступившей самопроизвольно (Башмакова Н.В., Трапезникова Ю.М., 2008;

Кузнецова В.С., Логвинова И.И., Коротких И.Н., 2004). Основными факторами,

действующими на развивающийся эмбрион и плод в процессе внутриутробного развития, являются возраст, длительное бесплодие, отягощенный соматический и гинекологический анамнез, свидетельствующий о несостоятельности репродуктивной системы женщины, фармакологическое воздействие на плод в период внутриутробного развития, иммунные нарушения и аутоиммунные процессы, вирусные и бактериальные инфекции (Барашнев Ю.И., 2006). То есть в основном при супружеском бесплодии беременность наступает в позднем репродуктивном периоде, и внутриутробное развитие плода протекает на фоне действия многих вредных факторов. Таким образом, это увеличивает риск фетальной и детской смертности, возникновение пороков развития у плода,

хромосомных дефектов, соматических и психических нарушений в будущем

34

(Bergh T., 1999; Anteby I. et al, 2001; Ericson A.,2002; Olson C. K., 2005; Кузнецова В.С.. 2004; Sanchez-Albisua I., 2007; Leunens L., 2008).

Нельзя также забывать об увеличении количества многоплодной беременности, вследствие чего ухудшаются параметры, определяющие жизнеспособность новорожденных. Многоплодие в значительной мере усугубляет резко нарушенные условия внутриутробного развития. Так, по исследованиям

2003 года, из 200 новорожденных 65% детей, родившихся от многоплодных беременностей, понадобилась интенсивная терапия и реанимационная помощь

(Барашнев Ю.И., 2004). Также, согласно исследованию S. Koivurova и соавт.

(2002), проводимому для оценки неонатальных последствий и преобладающих врожденных аномалий у детей, рожденных после ЭКО, неонатальная заболеваемость была выявлена в 2 раза выше, чем в контрольной группе,

сформированной по принципу случайной выборки из Финского медицинского реестра рождения. Основными патологическими состояниями у таких новорожденных являются недоношенность (до 34%), гипоксически-ишемическая энцефалопатия (до 13%), синдром дыхательных расстройств (до 11%),

структурные изменения мозга (до 5%).

Согласно результатам исследований, проведенных в НЦ акушерства,

гинекологии и перинатологии, психофизическое развитие выживших детей только в 20% соответствует возрастным нормам (Кулаков В.И., Барашев Ю.И.,

2006).

И.И.Евсюкова и Н.А. Маслянюк (2005) показали, что внутриутробное развитие детей при многоплодной беременности после ЭКО протекает в неблагоприятных условиях в связи с наличием у матерей хронических заболеваний и осложнений беременности. В раннем неонатальном периоде жизни у каждого второго доношенного ребенка от многоплодной беременности после ЭКО наблюдались нарушения функционального состояния ЦНС в виде синдрома нервно-рефлекторной возбудимости. У недоношенных детей неврологические расстройства наблюдались чаще (89%) и сохранялись более длительно, причем преобладал синдром угнетения функций ЦНС. Наряду с этим часто наблюдались

35

нарушения функции дыхания (54%), желудочно-кишечного тракта (51%),

замедленная постнатальная перестройка гемодинамики (23%). Заболеваемость детей основной группы превышала таковую в контрольной и составила среди доношенных детей 55,4±5,8% (против 39,6±4,9% в контрольной), а среди недоношенных соответственно 85,9±3,4 и 70,2±7,4% (р 0,01), при этом ведущее место после ЗВУР занимала внутриутробная инфекция, в этиологии которой существенную роль играли возбудители, передаваемые половым путем.

Заболевания в раннем постнатальном периоде жизни у большинства детей протекают на фоне уже имеющегося отставания развития функций ЦНС, что существенно затрудняет процесс адаптации и задерживает становление интегративной деятельности ЦНС.

Согласно данным новых исследований Kallen B. et al (2010), существует умеренный риск развития рака у детей, рожденных после экстракорпорального оплодотворения, предрасполагающими факторами которых могут быть преждевременные роды и неонатальная асфиксия. При этом, в недавних ретроспективных анализах ученые показывают, что преждевременные роды и многоплодная беременность увеличивают риск развития церебрального паралича

(Hvidtjørn D. et al, 2010; Källén AJ et al, 2010).

Поэтому детей, рожденных после применения вспомогательных репродуктивных технологий следует относить к категории высокого перинатального риска.

Таким образом, анализ литературных данных позволяет заключить, что беременность после ВРТ имеет большее количество осложнений, чем беременность, наступившая самопроизвольно.

Формирование осложнений во время беременности связано с патологией системы гемостаза и активации процессов гиперкоагуляции.

Остается не до конца изученным вопрос о возможности ранней профилактики наиболее частых осложнений беременности, таких как плацентарная недостаточность и гестоз, на фоне нарушений системы гемостаза

36

по типу гиперкоагуляции на фоне массивной гормональной нагрузки у пациенток,

прибегнувшим к программам ВРТ.

Наиболее важным с прогностической точки зрения является первый триместр беременности, так как он проходит на фоне гормональной нагрузки после стимуляции овуляции. Именно в это время высок риск формирования патологических процессов, таких как дисбаланс продукции ангиогенных факторов

инарушений в системе гемостаза, ответственных как за состояние сосудистой стенки, так и за ангиогенез плаценты и, соответственно, за ее правильное развитие

иформирование, приводящих в дальнейшем к развитию плацентарной недостаточности и гестоза.

Своевременная диагностика нарушений системы гемостаза и определение показателей уровня ангиогенных факторов позволит разработать современные подходы к диагностике вышеизложенных патологий на доклиническом этапе их развития и проводить профилактическую и патогенетически обоснованную,

дифференцированую терапию, что снизит частоту осложнений беременности

после ВРТ.

37

Глава 2. Клиническая характеристика обследованных беременных и методы исследования

2.1 Клиническая характеристика обследованных беременных

С целью разработки системы обследования и ведения беременности у пациенток с трубно-перитонеальным и мужским факторами бесплодия после ВРТ на основании исследования показателей системы гемостаза и ангиогенных факторов роста, своевременной медикаментозной коррекции и рациональной акушерской тактики, проведен проспективный анализ течения беременности и исхода родов у 120 женщин, участвующих в программе ЭКО с момента начала стимуляции овуляции. Контрольную группу составили 30 женщин с самопроизвольно наступившей беременностью.

Обследование беременных проводили по направлениям женских консультаций ЮАО и репродуктологических центров г. Москвы (ФертиМед,

АльтраВита, Научный Центр Акушерства, Гинекологии и Перинатологии,

Клиника МАМА), включающее в себя клинические, лабораторные и инструментальные методы.

При клиническом обследовании оценивалось состояние менструальной и репродуктивной функции женщин, собирался гинекологический и соматический анамнез. Особое внимание уделялось особенностям течения и исходам предыдущих беременностей у повторнобеременных и выявлению факторов бесплодия в анамнезе.

Ультразвуковое и допплерометрическое исследование проводилось в лаборатории пренатальной диагностики кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Количественное определение ангиогенных маркеров PLGF и VEGFR-1(в

пг/мл) осуществляли в образцах сыворотки крови. Исследование проводилось на базе научно-диагностической лаборатории ФГБУ НЦАГИП им. В.И. Кулакова.

38

Исходя из данных о роли системы гемостаза в процессах инвазии трофобласта и имплантации, изложенных выше, важным моментом в обследовании пациенток было выявление генетических форм тромбофилии.

Исследовался широкий спектр генетической тромбофилии с помощью набора реагентов «ПФ-биочип (Фибр)»: определялись мутации FV Leiden, протромбина

G20210A, MTHFR С677Т полиморфизмы, ассоциированных с гипофибринолизом

(PAI-1«675~4G/4G», «675 4G/5G», фибриногена, АПФ «D/D», «I/D»). Также проводилось исследование на определение АФА для исключения из исследования пациенток с приобретенной формой тромбофилии.

Гемостазиограмму определяли до стимуляции овуляции, после переноса эмбрионов и в течение беременности: в 1 триместре - каждые 2 недели, во 2 и 3

триместрах - каждые 3 недели. При контроле за проводимой антикоагулянтной и антиагрегатной терапией исследование проводилось чаще. Определяли следующие показатели: концентрацию фибриногена, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового индекса (ПИ),

тромбоэластограммы, агрегацию тромбоцитов, растворимые комплексы мономеров фибрина (РКМФ), при необходимости (при терапии антикоагулянтами) определяли концентрацию антитромбина III (А-III), протеина С и продукты деградации фибриногена.

При выявлении нарушений клинико-лабораторных показателей проводилась коррекционная терапия, направленная на пролонгирование беременности. В зависимости от клинической ситуации и результатов лабораторно-инструментального исследования назначались антиоксидантную

(актовегин), противотромботические (НМГ, аспирин, сулодексид) и

гормональные (эстрогены, гестагены) препараты.

Для решения поставленных задач проведено комплексное динамическое клинико-лабораторное обследование пациенток. В зависимости от полученных данных все женщины основной группы были подразделены на 3 подгруппы в зависимости от выявленных нарушений показателей системы гемостаза.

39

Первую подгруппу составили 40 (33,3%) женщин с наследственной формой тромбофилии, включая мультифакториальные формы.

Вторая подгруппа представлена 45 (37,5%) женщинами без тромбофилии,

но с наличием нарушения системы гемостаза в виде выраженной гиперкоагуляции, достоверно отличающейся от гиперкоагуляции при физиологической беременности, так называемая хроническая форма ДВС-

синдрома на фоне гормональной стимуляции овуляции.

Третью подгруппу составили 35 (29,2%) женщин без тромбофилии и нарушений системы гемостаза, но также участвующие в программе ЭКО в связи с наличием трубно-перитонеального и мужского факторов бесплодия.

Все беременные обследованных групп были сопоставимы между собой по особенностям анамнеза и репродуктивной функции. Для всех пациенток использовался короткий протокол стимуляции овуляции, включающий в себя применение агонистов ГнГРГ с 3 дня цикла до пункции яичников (12-17дн),

стимуляция (3-5 д.ц ) -12-17 дней (Хорагон, Пурегон), пункция яичников на 14-20

день после начала стимуляции, перенос эмбрионов на 3-й-5-й день после пункции, гормональная поддержка после пункции до контрольного ХГЧ (12-20

дней после переноса) – Утрожестан, Хорагон, ТромбоАсс, контроль беременности: 12 -14 день после переноса.

Критериями исключения стали беременные с другими факторами бесплодия

(эндокринный, неясного генеза, возрастной), кроме трубно-перитонеального и мужского факторов, многоплодная беременность, отягощенный соматический анамнез (артериальная гипертензия, нарушения жирового обмена, патология сердечно-сосудистой системы, патология нервной системы, сахарный диабет,

патология щитовидной железы), количество циклов ЭКО больше трех.

Средний возраст беременных составил 32,16 ± 2,7, с индивидуальными колебаниями от 28 до 35 лет.

Срок беременности определяли по способу Негеле, дате переноса эмбриона

(5 дней), с учетом данных УЗИ в первом триместре.

40

Среди перенесенных заболеваний пациентки указывали на наличие детских инфекций в 83 (69,17%) наблюдениях (из которых в 53 (44,17%) отмечена ветряная оспа, в 10 (8,3%) – эпидемический паротит, а в 48 (40%) – краснуха) и

ОРВИ в 120 (100%) наблюдениях. В 10 (8,3%) наблюдении была отмечена миопия высокой степени, в 9 (7,5%) наблюдений - миопия средней степени. В 15 (12,5%)

наблюдений отмечено наличие перенесенного пиелонефрита, в 7 (5,83%)

наблюдений - моче-каменная болезнь. У 14 (11,67%) пациенток в анамнезе отмечена фиброзно-кистозная мастопатия.

На момент наступления беременности пациентки отрицали наличие у себя каких-либо вредных привычек.

Все женщины имели нормальный менструальный цикл. Средний возраст начала менархе составил 12,5±1,1 года.

Из особенностей акушерско-гинекологического анамнеза следует отметить отсутствие искусственных абортов у всех беременных. Длительность бесплодия составила в среднем 4,5±2,1 года. Первичное бесплодие отмечено в 77 (70%)

наблюдений, вторичное - в 33 (30%) наблюдений.

Наличие трубно-перитонеального фактора бесплодия выявлено в 76

(63,33%) наблюдений, мужской фактор бесплодия - в 44 (36,67%) наблюдений.

Различий частоты перенесенных детских инфекционных, простудных и соматических заболеваний, длительности бесплодия в зависимости от наличия факторов бесплодия выявлено не было.

Из всех обследованных пациенток первобеременные составили 87 (72,5%),

повторнобеременные - 33 (27,5%), предыдущие беременности которых протекали с такими осложнениями, как угроза прерывания, гестоз, фетоплацентарная недостаточность (ФПН), осложнившаяся синдромом задержки роста плода

(СЗРП). Из них повторнородящие составили 17 (51,51%) пациенток,

родоразрешение происходило через естественные родовые пути. Кесарево сечение после 36 недель было произведено только у 2-х (11,76%) из 17 пациенток

(обе пациентки входят в группу сравнения) по перинатальным показаниям (ФПН,

СЗРП).