Итак, блокаторы b-адренергических рецепторов благодаря своим разнообразным фармакологическим свойствам занимают важное место в лечении осложненных и неосложненных форм ГБ.

Для длительной терапии ГБ рекомендуется использовать средние дозы b-адреноблокаторов без ВСА, отдавая предпочтение препаратам, эффективным

при приеме один или два раза в день. При наличии выбора, очевидно, лучше использовать b1-селективные препараты с липофильными свойствами, .е. бетаксолол, бисопролол, карведилол, метопролол или небиволол.

Если в течение2-4 нед АД не удается снизить до желаемого уровня при использовании средних дозb-адреноблокатора, следует не повышать дозу препарата, но добавить тиазидные диуретики(гидрохлортиазид, индапамид, хлорталидон) дигидропиридиновый антагонист кальция(амлодипин, нифедипин, фелодипин) или a1-адреноблокатор (доксазозин, празозин).

		Ингибиторы АПФ
В 1975 г. под руководством D. Cushman и M. Ondetti был синтезирован
каптоприл, который		стал	первым	представителем		большой		группы
лекарственных	препаратов,		известной	под	названием		ингибиторы

ангиотензин I-превращающего фермента (АПФ). Вскоре были синтезированы два других ингибитора АПФ– лизиноприл и эналаприл. В настоящее время имеется несколько десятков химических соединений, способных тормозить активность превращения ангиотензинаI в биологически активный ангиотензин II. Более десятка ингибиторов АПФ разрешены для клинического применения.

Классификация ингибиторов АПФ

Общепринятой классификации ингибиторов АПФ не существует. Наибольшей популярностью пользуется химическая классификация ингибиторов АПФ, согласно которой препараты подразделяются на четыре основные группы в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах ангиотензин I-превращающего фермента: 1) препараты, содержащие сульфгидрильную

группу (каптоприл, зофеноприл, метиоприл и др.); 2) препараты, содержащие карбоксиалкильную группу (эналаприл; периндоприл, рамиприлрил и др.); 3) препараты, содержащие фосфинильную группу(фозиноприл и церонаприл) и 4) препараты, содержащие гидроксамовую группу (идраприл).

Химическая классификация ингибиторов АПФ не имеет практического значения, так как основные фармакокинетические и фармакодинамические особенности препаратов в общем не зависят от того, какая химическая группа

30

в их молекуле взаимодействует с активными центрами АПФ. Вместе с тем есть основания предполагать, что превосходная переносимость фозиноприла связана с его более высокой селективностью в отношении ангиотензинIпревращающего фермента, чем у других ингибиторов АПФ. Во всяком

случае, в отличие от эналаприла			фозиноприл(моноприл) не оказывает
существенного	влияния	на	активность	нейтральной	эндопептидазы,
катализирующей, в частности, расщепление нейрокинина А до неактивных
пептидов. По	наблюдениям S.Tan и		соавт. (1997),	возникновение	сухого

кашля при лечении ингибиторами АПФ связано с накоплением в тканях не столько субстанции Р, сколько нейрокинина А.

Всего четыре ингибитора АПФ(каптоприл, либензаприл, лизиноприл и ценонаприл) непосредственно обладают биологической активностью. Все

другие известные ингибиторы АПФ сами по себе являются неактивными

веществами,	или пролекарствами. Лишь после всасывания в					ЖКТ в
результате гидролиза они превращаются в активные диацидные метаболиты,
например, эналаприл превращается в			эналаприлат, фозиноприл		–	в
фозиноприлат и т. д.
Таким образом, все ингибиторы АПФ можно разделить на две
группы: 1) активные лекарственные формы и 2) пролекарства.
Фармакокинетика активных ингибиторов АПФ неодинакова. В						то
время как липофильный каптоприл частично метаболизируется в печени с
образованием метаболитов, некоторые из которых обладают биологической
активностью,	гидрофильные	ингибиторы	АПФ	типа	лизиноприла,

либензаприла и церонаприла не метаболизируются в организме и выводятся почками в неизмененном виде. Системная биодоступность липофильных ингибиторов АПФ, как правило, выше, чем у гидрофильных препаратов.

Известно, что биотрансформация неактивных ингибиторов АПФ в активные диацидные метаболиты происходит главным образом в печени. Кроме печени, определенную роль в метаболической трансформации пролекарственных форм ингибиторов АПФ играют гидролазы слизистой оболочки ЖКТ, крови и внесосудистых тканей. Почечная экскреция – главный путь элиминации всех известных активных ингибиторов АПФ и активных диацидных метаболитов большинства неактивных препаратов. Поэтому у больных с почечной недостаточностью обычно рекомендуется

начинать терапию с назначения более низких		доз ингибиторов, чем у
больных с нормальной функцией почек.
Среди ингибиторов АПФ выделяются несколько препаратов, активные
диацидные	метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с
желчью и	калом. К ингибиторам АПФ с двумя	основными путями

31

элиминации или с преимущественно печеночной элиминацией относятся моэксиприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл и фозиноприл. Совершенно очевидно, что эти ингибиторы АПФ более безопасны при длительном применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией.

Учитывая данные	о физико-химических свойствах и -фармако
кинетических особенностях	ингибиторов АПФ, L.Opie (1994) предложил

разделить все известные в то время препараты на три класса, или группы. К первому классу он отнес липофильные ингибиторы АПФ типа каптоприла,

которые сами по себе		обладают	фармакологической активностью,			в
печени	подвергаются	дальнейшим		превращениям. В	результате
биотрансформации этих активных ингибиторов АПФ образуются активные и
неактивные метаболиты, которые выводятся путем почечной экскреции.
Наряду с каптоприлом к ингибиторам АПФ первого класса следует отнести
также алацеприл и альтиоприл.
Ингибиторы АПФ второго класса включают пролекарства, которые
становятся	активными	лишь	после	метаболической	трансформаци

(гидролиза) в лечении и других органах и тканях. Активной формой этих пролекарственных ингибиторов АПФ являются их диацидные метаболиты. Почечная экскреция в виде активных диацидных метаболитов– основной путь элиминации большинства ингибиторов АПФ второго класса.

В классификации пролекарств, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью, и калом, L.Opie выделил особый подкласс– IIA (например, спираприл, трандолаприл и фозиноприл).

Ингибиторы АПФ третьего класса, по L.Opie, – это гидрофильные препараты типа лизиноприла, которые не метаболизируются в организме, циркулируют в крови вне связи с белками плазмы и выводятся почками в неизмененном виде.

На наш взгляд, ингибиторы АПФ второго класса следует разделить на три подгруппы, в зависимости от преимущественного пути элиминации их

активных	диацидных	метаболитов: подкласс IIA –			препараты	с
преимущественно почечной элиминацией, подкласс IIB – препараты с двумя
основными	путями	элиминации	и	подклассIIC –	препараты	с
преимущественно печеночной элиминацией (табл. 7).

32

Таблица 7

Фармакокинетическая классификация ингибиторов АПФ [по: L.Opie (1994), с изменениями и дополнениями]

	Липофильные лекарства:
Класс I	каптоприл
	алацеприл
	альтиоприл
Класс II	Липофильные пролекарства
	препараты	с	преимущественно	почечной	элиминацией
	(более 60%):
Подкласс IIА	беназеприл
	квинаприл
	периндоприл
	цилазаприл
	эналаприл
	препараты с двумя основными путями элиминации:
Подкласс IIВ	моэксиприл
	рамиприл
	фозиноприл
	препараты	с	преимущественно	печеночной	элиминацией
Подкласс IIС	(более 60%):
	спираприл
	трандолаприл
	Гидрофильные препараты:
Класс III	лизиноприл
	либензаприл
	церонаприл

У больных ГБ клиническое значение имеет продолжительность - анти гипертензивного действия отдельных ингибиторов АПФ, которая в значительной мере зависит от периода полужизни препаратов в плазме крови.

Анализ данных литературы показывает, ч о по продолжительности антигипертензивного эффекта ингибиторы АПФ можно разделить на три группы:

1.Препараты короткого действия, которые необходимо назначать2 или 3 раза в сутки (например, каптоприл и метиоприл).

2.Препараты со средней продолжительностью действия, которые необходимо принимать не менее 2 раз в сутки (зофеноприл и эналаприл).

3.Препараты длительного действия, которые в большинстве случаев обеспечивают круглосуточный контроль за уровнем АД при приеме 1 раз в сутки (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл и др.).

33