6 курс / Кардиология / Превентивная_кардионеврология_Симоненко_В_Б_,_Широков_Е_А_

ГЛАВА 9

ИНГИБИТОРЫ АПФ И БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ В ТЕРАПИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Сочетание обменных нарушений, проявляющихся наличием у больных тканевой инсулинорезистентности (ИР), гиперинсулинемии, дислипидемии и гиперхолестеринемии, абдоминального ожирения и артериальной гипертонии (АГ) принято называть метаболическим синдромом (МС) [1].

Несомненно, существует тесная патогенетическая связь между АГ, нарушениями углеводного, липидного обмена и такими сердечно-сосудистыми осложнениями как инсульт и инфаркт миокарда. Метаболический синдром является типичным примером взаимного отягощения патологических процессов, которые на определенном этапе развития, переходят на качественно новый уровень, который характеризуется тяжелым течением с высокой вероятностью различных осложнений.

Метаболический синдром включает как минимум три, а чаще все четыре репрезентативных синдрома, «ответственных» за развитие инсульта. Артериальная гипертония, атеросклероз коронарных и церебральных артерий, гиперкоагуляция и гипервискозность крови – характерные проявления системных обменных нарушений, сопутствующих гипергликемии, дислипидемии, ожирению. Раннее развитие атеросклероза у больных с метаболическими расстройствами способствует демонстративным проявлениям ишемической болезни сердца (ИБС) с нарушениями ритма, скрытыми и явными формами недостаточности кровообращения, что в значительной степени повышает риск острых нарушений мозгового кровообращения.

В этой связи существует тенденция к расширению понятия МС, с включением в него таких признаков как висцеральное ожирение, ИР, гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет (СД) II типа, АГ, дислипидемия и нарушения в системе гемостаза, характеризующиеся наклонностью к внутрисосудистому тромбообразованию [2]. Сочетание патогенетических факторов, каждый из которых приводит к высокой частоте сердечно-сосудистых осложнений, позволяет считать МС крайне опасным вариантом развития

161

глубоких обменных нарушений. Не случайно в 1989 г. N. Kaplan применил для

характеристики этого синдрома термин «смертельный квартет», подчеркнув существование высокого риска смертельных исходов.

Распространенность МС по данным разных авторов составляет 5 – 20% в популяции [2-4]. Больные с проявлениями МС преобладают в старших возрастных группах, однако существует отчетливая тенденция к распространению типичных признаков этого синдрома среди молодых. По данным И.Н.Медведева больные с комплексными метаболическими расстройствами составляют до 50% пациентов кардиологических стационаров и занимают до 30% коек в отделениях различного профиля.

В настоящее время большинство специалистов считает, что ядром МС служит своеобразная форма нарушения углеводного обмена – инсулинорезистентность (ИР). Низкая физическая активность в сочетании с избыточным питанием (важнейшие факторы риска заболеваний сердечно-сосудистой системы) приводят к накоплению жировой ткани и тканевой ИР. Не

исключено, что ожирение является инициирующим звеном в развитии всего комплекса

взаимосвязанных нарушений обмена веществ, характеризуемых термином «метаболический синдром». Известно, что адипоциты висцеральной жировой ткани выделяют свободные

жирные кислоты, которые подавляют усвоение инсулина печенью и способствуют

гиперинсулинемии [2].

Существуют обоснованные предположения о влиянии на уровень АД лептина – гормона, синтезируемого адипоцитами висцеральной жировой ткани. Концентрация лептина прямо пропорциональна степени ожирения, его уровень коррелирует с индеком массы тела и содержанием ангиотензина и адреналина в крови [3].

Метаболический синдром можно рассматривать как стадию сахарного диабета и состояние, характеризующееся неизбежными сердечно-сосудистыми осложнениями, которые, как правило, связаны с артериальной гипертонией. Артериальная гипертония у больных МС нередко приобретает злокачественное течение в связи с прогрессированием сложных механизмов перестройки гемодинамики, в которых принимает участие гиперинсулинемия.

Гиперинсулинемия приводит к развитию АГ посредством следующих механизмов:

1. Инсулин увеличивает реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах почек, что приводит к гиперволемии и повышению содержания натрия и кальция в стенках сосудов, вызывая из спазм и повышение периферического сопротивления.

162

2. Инсулин повышает активность симпатического отдела вегетативной нервной системы, что приводит к тахикардии, аритмии, увеличению сердечного выброса, спазму периферических артерий.

3. Инсулин усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к сужению их просвета, увеличению периферического сопротивления сосудистого русла.

Гемодинамические механизмы, связанные с АГ – не единственное звено в патогенезе сердечно-сосудистых нарушений, сопутствующих МС. Инсуленорезистентность оказывает существенно влияние на функции эндотелия. При этом усиливается продукция вазоконстрикторов и снижается секреция вазодилататоров, в том числе оксида азота.

Для метаболического синдрома характерны нарушения в системе гемостаза и грубые расстройства микроциркуляции, что помимо АГ, играет самостоятельную роль в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений. Установлено, что инсулинорезистентность и ожирение приводят к повышению адгезивной и агрегационной способности тромбоцитов [5-8]. При увеличении активности ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) выявляется усиление высвобождения из тромбоцитов биологически активных веществ, оказывающих системное влияние на состояние сосудистой стенки и гемокоагуляции [4]. Показано, что тромбоциты у больных с компонентами МС отличаются повышенным содержание кальция, снижением содержания магния и высокой чувствительностью к стимулирующим факторам (АДФ и арахидоновой кислоте) [7].

При ожирении в мембранах кровяных пластинок снижается содержание фосфолипидов и увеличивается содержание холестерина, усиливаются процессы перекисного окисления липидов. Определенное значение в формировании синдрома гиперкоагуляции имеет увеличение выработки фактора Виллебранда и снижение фибиринолитического потенциала сосудистой стенки. Итогом этих изменений становится пролиферативная активность эндотелия, которая приводит к морфологическим изменениям сосудов, ускоренному атерогенезу [8,9].

Таким образом, МС сочетает неблагоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему артериальной гипертонии, гиперхолестеринемии, гиперкоагуляции, и гипергликемии. Патогенез МС убедительно показывает, каким образом наиболее значимые факторы риска приводят к формированию коагулопатических и гемодинамических синдромов,

163

представляющих патологические процессы, в рамках которых возникают такие сердечнососудистые осложнения как инфаркт миокарда и инсульт.

Очевидно, что превентивная эффективность различных лекарственных средств определяется их способностью оказывать влияние на репрезентативные синдромы - составляющие комплекс метаболических нарушений [6].

В последние годы в комплексной терапии метаболического синдрома получили широкое распространение ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). АПФ – один из наиболее активных и распространенных в биохимических системах организма ферментов. Основная масса АПФ находится в мембранно-связанном состоянии – он является интегральным белком плазматической мембраны. Почти вся молекула фермента - гидрофобный трансмембранный участок - находится вне клетки и является активным участником биохимических процессов. АПФ можно обнаружить на поверхности разных клеток – эндотелиальных, специализированных эпителиальных, нейроэпителиальных и др. [6]. Фермент обнаружен в атеросклеротических бляшках, что указывает на его непосредственное участие в формировании атеросклеротических изменений сосудистой стенки. Растворимая форма фермента присутствует практически во всех биологических жидкостях.

Установлено, что АПФ принимает непосредственное участие в регуляции гемостаза, а коррекция его активности при метаболических нарушениях может способствовать восстановлению реологических свойств крови и предотвратить тромбообразование [5]. Непосредственные биологические эффекты этой ферментной системы связаны с действием ангиотензина II. Механизм действия фермента связан с мощным вазоконстрикторным эффектом, пролиферативной и тромбогенной активностью. Избыточные концентрации фермента оказывают наиболее выраженное патогенное влияние на те органы, в которых высока его тканевая активность. В таких случаях ангиотензин II проявляет свое действие, прежде всего, в так называемых органах-мишенях, к которым относятся почки, сердце, сосуды, мозг.

Ингибиторы АПФ – большая группа лекарственных средств, блокирующих превращение ангиотензина I в ангиотензин II – являются эффективным инструментом патогенетической коррекции не только АГ, но и проявлений метаболического синдрома. Предотвращение преобразования ангиотензина I в ангиотензин II и гидролиз брадикинина – не единственное свойство ингибиторов АПФ, обеспечивающее им высокую клиническую эффективность. Значительный интерес представляют органопротективые эффекты ингибиторов АПФ.

164

Уникальные нефропротективные свойства ингибиторов АПФ позволяет использовать их для лечения вторичных нарушений функции почек в ранних стадиях. Широко известны кардиопротективные свойства этой группы лекарственных средств, применение которых достоверно уменьшает гипертрофию левого желудочка сердца, улучшает диастолическую функцию, что необходимо в комплексной терапии сердечной недостаточности [8-13]. Органопротективные эффекты ингибиторов АПФ особенно важны при развитии тяжелых форм АГ, сопровождающихся вторичными нарушениями функций органов-мишеней у больных с нарастающими проявлениями МС [10].

Действие ингибиторов АПФ связано непосредственно с уменьшением в крови концентрации ангиотензина II. Несомненное преимущество этой группы препаратов для больных с метаболическим синдромом заключается в благоприятном воздействии на углеводный и липидный обмен. При применении ингибиторов АПФ улучшается транспорт инсулина и глюкозы к тканям, отмечается увеличение чувствительности тканей к инсулину [11]. Кроме того, имеются сообщения, свидетельствующие о положительном влиянии ингибиторов АПФ на липидный обмен [12]. При их назначении отмечается умеренное снижение уровня холестерина, триглицеридов и индекса атерогенности. Сочетание надежного антигипертензивного действия с улучшением характера обменных процессов выводит ингибиторы АПФ на лидирующие позиции при необходимости коррекции АД у больных метаболическим синдромом.

Хотя ингибирование АПФ носит дозозависимый характер, для достижения устойчивых лечебных эффектов, достаточно небольших и средних концентраций препаратов. Как правило, в процессе лечения не требуется их увеличения. Существуют и различия между препаратами группы ингибиторов АПФ в отношении их эффективности при МС. Эти различия определяются тем, что блокада выработки локального ангоитензина II зависит, преимущественно, от степени проникновения препарата в ткани. Ингибиторы АПФ, обладающие высокой липофильностью, легче проникают в ткани и оказывают более существенное влияние на подавление активности фермента. Так спираприл, рамиприл, периндоприл превосходят эналаприл по способности снижать образование ангиотензина II в тканях и, следовательно, в большей степени пригодны для коррекции АД у больных с метаболическим синдромом. Самый высокий индекс липофильности у активного метаболита квинаприла – квинаприлата. Этот препарат надежно ингибирует активность АПФ в плазме, легких, почках, сердце, не изменяя его активность в головном мозге [13]. Другой ингибитор

165

АПФ – периндоприл – проникает через гематоэнцефалический барьер, снижая активность ангиотензина II в тканях головного мозга.

В механизмах антигипертензивного действия ингибиторов АПФ важную роль играет уменьшение продукции и высвобождения альдостерона из надпочечников. Эта особенность ингибиторов АПФ влияет на регуляцию калий-натриевого обмена и содержание в организме жидкости. Данный эффект ведет к уменьшению накопления натрия в сосудистых гладкомышечных клетках и ограничению избыточной вазоконстрикции.

Учитывая, что содержание ингибиторов АПФ в эндотелии сосудов намного превышает его количество в циркулирующей крови, можно предполагать, что эндотелий является еще одной точкой приложения этой группы препаратов. Блокада ангиотензина II ограничивает освобождение кальция из саркоплазматического ретикулума и уменьшает вазоконстрикторную реакцию гладкомышечных клеток. Именно это и определяет характер антигипертензивного действие препаратов этой группы. Свойство периферической вазодилатации объединят ингибиторы АПФ с другими современными средствами, применяемые для лечения АГ. Кроме того, при лечении ингибиторами АПФ происходит высвобождение эндотелий зависимого релаксирующего фактора – окиси азота и вазодилатирующих простагландинов [14]. Установлено, что длительное применение ингибиторов АПФ уменьшает гипертрофию гладкомышечных клеток, увеличивается просвет артерий [4,12,14].

Известно, что ингибиторы АПФ уменьшают гипертрофию миокарда и изменяют соотношение миоцитов и коллагена в пользу миоцитов, что увеличивает сократительную способность сердца [15]. Кардиопротективное действие ингибиторов АПФ обусловлено их влиянием на локальную ренин-ангиотензиновую систему с уменьшением гипертрофии, далатации, ремоделирования миокарда, оптимизацией структуры сосудистой стенки коронарных артерий [16]. Установлено, что назначение препаратов этой группы больным с сердечной недостаточностью увеличивает скорость и силу сокращения субэндо- и субэпикардиальных слоев, повышает скорость диастолического наполнения левого желудочка [12, 14-16].

Улучшение внутрипочечной гемодинамики является преимуществом ингибиторов АПФ при лечении больных с нарушениями углеводного обмена и осложненными формами гипертонической болезни. Известно нефропротективное действие ингибиторов АПФ при лечении больных диабетической нефропатией, гломерулонефритом, волчаночным нефритом. При этом важное значение имеет коррегирующее действие препаратов на уровень системной

166

и клубочковой гипертензии. Фармакотерапия прогностически неблагоприятна, если существенно снижен функциональный почечный резерв и в моче обнаруживаются почечные изоферменты карбоновых эстераз, что свидетельствует об ишемии проксимальных канальцев почек [17].

В превентивной ангионеврологии особое значение имеет способность ингибиторов АПФ оказывать влияние на состояние микроциркуляции, реологические свойства крови и гемокоагуляцию. И.Н.Медведев изучал сравнительные характеристики различных представителей группы ингибиторов АПФ. Установлено, что фозоноприл оказывает достоверное влияние на состояние тромбоцитарного гемостаза, снижая вероятность внутрисосудистого тробообразования. В.В.Толмачев сравнивая клинические эффекты различных препаратов из группы АПФ установил, что на состояние тромбоцитарного гемостаза оказывают наиболее существенное влияние такие представители ингибиторов АПФ как фозиноприл и лизиноприл.

Различные препараты - ингибиторы АПФ - существенно отличаются по продолжительности терапевтического воздействия. Каптоприл быстро снижает АД и может быть использован для купирования гипертонических кризов, однако органопротективное действие его менее выражено, чем при применении препаратов длительного действия. Ингибиторы АПФ второго поколения характеризуются продолжительным действием – до 24 часов. Максимальный антигипертензивный эффект отмечается через 4-6 часов у эналаприла, у лизиноприла – через 4

– 10, квинаприла и спираприла – через 2 – 4 часа, что необходимо учитывать при создании схемы лечения для больных с различными суточными профилями АД.

Наряду с ингибиторами АПФ, широкое применение в лечении больных гипертонической болезнью нашли блокаторы кальциевых каналов (БКК). Антигипертензивное действие препаратов этой группы, так же как и ингибиторов АПФ, основано, преимущественно, на периферической вазодилатации. Сосудорасширяющий эффект наступает за счет снижения концентрации свободного кальция в цитоплазме гладкомышечных клеток. Некоторые БКК оказывают влияние на активность синусового узла (верапамил), предупреждая аритмию, и обладают более выраженным кардиопротективным эффектом. Другие представители группы (нимодипин) действуют преимущественно на сосуды головного мозга, эффективно предупреждая церебральную ишемию, связанную с ангиодистонией и церебральным вазоспазмом. Современные БКК, обладая выраженными антигипертензивными свойствами, редко вызывают такие осложнения, как отеки (дилтиазем).

167

В течение двух последних десятилетий эффективность и безопасность БКК – производных дигидропиридина первого поколения (коротко действующие нифедипины) активно обсуждалась в связи с выявленными неблагоприятными исходами у больных с коронарной болезнью сердца при их длительном применении. Вполне обоснованные опасения в отношении коротко действующих БКК оказались несостоятельными при применении пролонгированных форм нифедипинов и БКК третьего поколения.

Выбор	лекарственных	препаратов для больных с высоким риском инсульта
определяется	рядом, иногда	взаимоисключающих требований. В идеале они должны

эффективно снижать АД, не допуская существенных колебаний в течение суток, не снижать существенно сердечный выброс, не вызывать аритмий и нарушений адаптации сердечнососудистой системы к физическим нагрузкам, не повышать показателей вязкости и свертываемости крови, не приводить к нарушениям липидного обмена, обладать нейро- и кардиопротективным эффектом. Благоприятное воздействие на состояние липидного и углеводного обмена – необходимое качество антигипертензиынх средств, применяемых для лечения больных с метаболическим синдромом.

В наибольшей степени этим требованиям отвечают БКК и ингибиторы АПФ. Однако, БКК, в большинстве своих представителей, отличаются более яркими гемодинамическими эффектами и способностью оказывать заметное нейропротективное действие.

Общими свойствами этой группы препаратов служат [17-20]:

•Снижение тонуса гладкой мускулатуры стенки сосудов, общего периферического сопротивления, устранение спазма и снижение АД;

•Снижение сопротивления в большом круге кровообращения и уменьшение постнагрузки на миокард;

•Увеличение коронарного кровотока в ишемизированных участках миокарда, уменьшение коронароспазма;

•Влияние на трансмембранный вход кальция по медленным каналам в кардиомиоциты, что приводит к уменьшению кальций-зависимого расщепления АТФ и силы сокращения миокарда;

•Снижение агрегации тромбоцитов;

•Ограничение перекисного окисления липидов и снижение оксидантного

стресса;

168

В крупных многоцентровых плацебо контролируемых исследованиях (STONE, TIBET,CASIS, CAPE) показана высокая эффективность амлодипина в лечении ИБС и гипертонической болезни. В исследовании SYST-Eur была доказана отдаленная безопасность применения пролонгированных дигидропиридинов для профилактики инсульта. Рандомизированные контролируемые испытания указывают на возрастающее значение БКК в современной системе профилактики инсульта. В исследовании VALUA у больных, принимавших амлодипин, выявлено достоверное снижение числа инсультов, контроль за АД при монотерапии достигался у 63% больных, находившихся под наблюдением. Исследование PREVENT продемонстрировало влияние амлодипина на атерогенез – установлено снижение скорости прогерессирования атеросклероза сонных артерий по данным ультразвуковой допплерографии. Применение препарата снижало риск сердечно-сосудистых осложнений на 31% по сравнению с контрольной группой (плацебо).

Амлодипин является одним из наиболее приемлемых для применения в профилактических программах лекарственных препаратов их группы антагонистов кальция. Препарат не изменяет ЧСС, не влияет на функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость, увеличивает сердечный выброс и коронарный кровоток, обладает устойчивой периферической вазодилатацией, снижает потребность миокарда в кислороде, улучшает диастолическую функцию миокарда [19-20]. Нейропротективный эффект БКК выражается в повышении устойчивости нервных клеток к гипоксии [19-21]. Амлодипин хорошо зарекомендовал себя в терапии АГ у пожилых, успешно выполняя задачу снижения систолического и диастолического АД [18-20]. Эффективное предупреждение гипертонических кризов является одним из преимуществ действия БКК длительного действия.

Амлодипин, так же как и большинство современных ингибиторов АПФ позволяет обеспечить суточный контроль АД при однократном приеме. Важное свойство БКК третьего поколения – отсутствие эффекта «рикошета» с эпизодами критического для церебральной гемодинамики снижения АД.

БКК третьего поколения, блокируют медленные кальциевые каналы (каналы L-типа) и препятствует внутриклеточной гиперкальциемии и сокращению гладкомышечной клетки, оказывая стойкое сосудорасширяющее действие, в том числе в бассейне сонных и позвоночных артерий.

169

Оптимальным для назначения амлодипина и других БКК третьего поколения можно считать сочетание АГ со стенокардией напряжения, в том числе при выраженном вазоспастическом компоненте ишемии и застойной сердечной недостаточности [20,21]. Амлодипин широко применяется для лечения стабильной стенокардии напряжения, достоверно снижая частоту, продолжительность и выраженность эпизодов ишемии. Одним из возможных благоприятных протективных эффектов амлодипина на состояние миокарда после эпизода ишемии считается его способность снижать кальциевую перегрузку клеток, являющуюся причиной миокардиального повреждения. Некоторые исследователи показывают благоприятное действие БКК на микроальбуминурию [22]. Следовательно, в некоторой степени БКК третьего поколения свойственны и нефропротективные эффекты.

Все представители БКК оказывают существенное влияние на реологические свойства крови, подавляя гиперкоагуляцию, препятствуя внутрисосудистому тромбообразованию [20,22].

Способность представителей БКК к благоприятному влиянию на липидный обмен и снижать гиперкоагуляцию открывает новые возможности для применения их при метаболическом синдроме.

Максимальная концентрация амлодипина в крови достигается через 6-12 ч после приема. Длительность действия препарата обусловлена его медленным высвобождением из связи с рецепторами, что позволяет ему контролировать артериальное давление равномерно в течение суток.

Таким образом, «второе пришествие» БКК в клиническую практику, связано с разработкой препаратов пролонгированного действия третьего поколения, сочетающих достоинства дигидропиридинов и лишенных недостатков им свойственных. Применение БКК в превентивной ангионеврологии представляется особенно перспективным у больных с проявлениями коронарной недостаточности на фоне метаболического синдрома. Современная тенденция развития группы БКК характеризуется созданием препаратов, обладающих акцентированным действием, направленным на коррекцию АД, коронарной и церебральной сосудистой недостаточности.

170