6 курс / Неонатология / Пороки_развития_и_наследственные_заболевания_нервной_системы_у_детей
.pdfВ связи с распространенностью пороки классифицируют на изолированные,
системные и множественные.
Изолированными называют первичные пороки, которые отмечаются лишь в каком-либо одном органе (микроцефалия, шестипалость).
Системные пороки объединяют несколько первичных пороков в одной системе органов (ахондроплазия).
Множественные пороки составляют группу первичных пороков и дисплазии,
отмечающиеся в двух и более системах органов (гидроцефалия в сочетании с дисплазиями лица и шестипалостью).
Множественные пороки в свою очередь подразделяются на синдромы и неклассифицированные комплексы.
Под синдромами понимают устойчивые сочетания нескольких первичных пороков, например COFS-синдром (церебро-окуло-фацио-скелетный),
основными признаками которого являются микроцефалия, микрофтальмия,
катаракта, множественные дисплазии лица, скелетные аномалии (вывихи в суставах, сгибательные контрактуры) и ряд пороков других органов.
К неклассифицированным комплексам относят пороки, проявления которых не укладываются ни в один из известных синдромов.
Классификация врожденных пороков, в основу которой положен анатомо-
физиологический принцип деления тела человека на системы органов (ВОЗ, 1995
г.).
4. Пороки дыхательной системы.
А. Врожденные пороки развития
5. Пороки органов пищеварения.
органов и систем.
6. Пороки костно-мышечной системы.
1. Пороки ЦНС и органов чувств.
7. Пороки мочевой системы.
2. Пороки лица и шеи.
8. Пороки половых органов.
3. Пороки сердечно-сосудистой
9. Пороки эндокринных желез.
системы.
10. Пороки кожи и ее придатков.
11
11.Пороки последа.
12.Прочие пороки.
Б. Множественные врожденные пороки.
1.Хромосомные синдромы.
2.Генные синдромы.
3.Синдромы, обусловленные экзогенными факторами.
4.Синдромы неустановленной этиологии.
5.Множественные неуточненные пороки.
По этиологии: Одной из главных причин пороков развития являются мутации.
Мутации могут быть генными, хромосомными и геномными.
Генные представляют собой новые молекулярные состояния гена. С мутацией единичных генов связано около 13% пороков.
В зависимости от того, где локализован патологический ген – в аутосоме или половой хромосоме – и каковы его взаимоотношения с нормальным аллелям, то есть, является ли мутация доминантной (нормальный ген подавляется патологическим) или рецессивной
(патологический ген подавляется нормальным), различают следующие основные типы наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленный с полом (Х-сцепленное наследование). Тип наследования устанавливается путём
анализа родословной.
Аутосомно-доминантный тип наследования.
Фенотипически при этом типе наследования патологическое состояние обнаруживается у гетерозигот. Генетическая характеристика болезней,наследующихся по этому типу, представлена наиболее полно на примере таких патологических состояний, которые не наносят серьёзного ущерба здоровью индивида и не влияют на его способность иметь потомство.
1.Патологический признак встречается в каждом поколении родословной и проявляется у гетерозиготных носителей гена. Соотношение больных и здоровых сибсов приближается к 1:1.
12
2.Полная пенетрантность патологических проявлений наблюдается далеко не всегда. Чаще всего она ниже 100%, в том или ином поколении могут встретиться индивиды без выраженных признаков болезни, но являющихся гетерозиготами,
о чём свидетельствует появление болезни у части их детей.
3.Для доминантно наследуемых состояний характерна различная выраженность клинических проявлений не только между разными семьями, но и внутри каждой семьи. Например, при множественном нейрофиброматозе у одних членов семьи нейрофибромы распространены генерализванно, а у других – имеются лишь отдельные кожные поражения.
4.Клинические проявления некоторых доминантных болезней могут развиваться спустя ряд лет после рождения, и по сроку появления имеется также большая вариабельность между членами разных семей и даже в одной семье.
Аутосомно-рецессивный тип наследования.
Фенотипически при этом типе передачи патологического состояния гетерозиготы не отличаются от носителей обоих нормальных аллелей. Для клинического проявления болезни патологический ген должен быть в гомозиготном состоянии. Гомозиготы образуются в нескольких типах потомства.
1.Потомство, оба родителя которого гетерозиготы, встречается чаще всегоСоотношение 1:2:1, то есть риск рождения больного ребёнка в таком браке
25%.
2.Потомство, когда оба родителя гомозиготы. Теоретически все сибсы должны быть больными. Однако описаны семьи, например, альбиносов, когда у родителей все дети были здоровыми. Такие случаи свидетельствуют о том, что родители несут мутации в разных участках гена (двойные гетерозиготы).
3.Потомство гетерозигот с гомозиготами, которые возможно вследствие кровнородственных браков. Соотношение больных и здоровых сибсов будет 1:1(псевдодоминантное).
13
Х-сцепленное наследование.
При Х-сцепленном рецессивном типе наследования (гемофилия и некоторые типы мышечной дистрофии) гетерозиготы фенотипически будут здоровыми.
Ими являются женщины, так как в норме лишь они несут две Х-хромосомы. У
женщины болезнь развивается лишь в том случае, если мутацию несут обе Х-
хромосомы, возможно проявление такой мутации при кариотипе 45Х. В
основном эти формы патологий встречаются среди мужчин, у которых патологический ген проявляет своё действие в гомозиготном состоянии. На практике источником обычного потомства являются браки гетерозиготных женщин и здоровых мужчин. В таком браке характиристики сибсов будут следующие:
1)больными будут только сыновья. Статическое соотношение здоровых и больных мужчин составляет 1:1.
2)все гетерозиготные дочери будут носительницами аномального гена, их соотношение с дочерями без аномального гена будет составлять 1:1.
Х-сцепленный доминантный тип наследования.
Фенотипическое проявление заболевания будут иметь как гомозиготы, так и гетерозиготы. Генетически возможны разные браки, но информативными являются те, в которых больным будет отец. В браке со здоровой женщиной наблюдаются следующие особенности наследования патологий:
1)все сыновья и их дети будут здоровыми, так как от отца им может быть передана только Y-хромосома;
2)все дочери будут гетерозиготами, причем фенотипически больными. Этими двумя особенностями данный тип отличается от аутосомно-доминантного типа,
при котором соотношение больных и здоровых сибсов составляет 1:1 и
одинаково для детей неотличимы от таковых при аутосомно-доминантном типе наследования (1:1), и половых различий также не должно быть. Отмечается
14
более сильное проявление заболевания у мужчин, поскольку у них отсутствует компенсирующее действие нормального аллея.
Хромосомные мутации - это изменения хромосом в виде транслокации,
делеции, дупликации и инверсии (структурные нарушения).
Хромосомные мутации приводят к изменению числа, размеров и организации хромосом, поэтому их иногда называют хромосомными перестройками.
Хромосомные перестройки делятся на внутрихромосомные и межхромосомные.
К внутрихромосомным относятся:
Делеция (— утрачивается внутренний участок хромосомы ) означает потерю участка хромосомы.
Терминальные делеции возникают, когда в результате одного разрыва в хромосоме сама хромосома укорачивается, а ацентрический фрагмент обычно теряется при следующем делении клетки.
Остальные делеции, которые называют интерстициальными, возникают в результате двух разрывов в хромосоме. Делеция участка хромосомы обусловливает моносомию по этому участку.
Дупликация (вставка) — один из участков хромосомы представлен более одного раза; синдромы частичных трисомии вследствие вставки нового хромосомного материала.
Инверсия — повороты участка хромосомы на 180 градусов. Инверсии представляют собой перенос генетического материала с одного места на другое;
этот перенос касается только одной хромосомы.
Межхромосомные перестройки (их еще называют транслокации - перенос генетического материала с одного места на другое, задействованы 2 или более хромосом) делятся на:
15
реципрокные — обмен |
центрические — слияние |
участками негомологичных |
центромер негомологичных |
хромосом; |
хромосом. |
нереципрокные — изменение |
|
положения участка хромосомы; |
|
дицентрические — слияние фрагментов негомологичных хромосом;
Сбалансированная транслокация (полный перенос) не сопровождается утратой или приобретением нового материала и не имеет клинического значения.
Несбалансированная транслокация (частичный перенос), например синдром Дауна,
проявляется клинически.
Частичные трисомии характеризуются присоединением части хромосомы к хромосоме другой пары и встречаются редко (1:100 000 новорождённых).
Частичные моносомии характеризуются делецией части какой-либо хромосомы и встречаются редко (примерно 1:50 000—1:100 000 родившихся детей).
Геномные мутации - изменение числа хромосом или хромосомных наборов.
численные нарушения: состоят в изменении плоидности хромосомного набора и в отклонении числа хромосом от диплоидного по каждой их паре в сторону уменьшения
(такое нарушение называется моносомия) или в сторону увеличения (трисомия и другие формы полисомий). Хорошо изучены триплоидные и тетраплоидные организмы; частота их возникновений низкая. В основном это самоабортировавшие эмбрионы (выкидыши) и мёртворождённые. Если всё-таки и появляются новорождённые с такими нарушениями, то живут они, как правило, не больше 10
дней. Причиной же таких последствий является утрата целой группы сцепления генов в кариотипе. В целом же, механизм возникновения геномных мутаций связан с патологией нарушения нормального расхождения хромосом в мейозе, в результате чего образуются аномальные гаметы, что и ведет к мутации. Изменения в организме связаны с присутствием генетически разнородных клеток. Такой процесс называется
16
мозаицизм.
Хромосомные и геномные мутации индуцируют развитие хромосомных болезней.
Выделяют несколько групп пороков в зависимости от стадии онтогенеза, когда патогенный фактор действовал на развитие организма, врожденные пороки и аномалии развития могут быть следствием: гаметопатий, бластопатий, эмбриопатий и фетопатий.
1. Гаметопатии - патологические изменения в половых клетках, произошедшие до оплодотворения и приводящие к спонтанному прерыванию беременности,
врожденным порокам развития, наследственным заболеваниям. Это наследственно обусловленные врожденные пороки, в основе которых лежат спорадические мутации в половых клетках родителей или унаследованные мутации у более отдаленных предков.
2. Бластопатии - это повреждения зиготы в первые 2 недели после оплодотворения
(до момента завершения дифференциации зародышевых листков и начала маточно-
плацентарного кровообращения), вызывающие гибель зародыша, внематочную беременность, пороки развития с нарушением формирования оси зародыша
(симметричные, асимметричные и неполностью разделившиеся близнецы, циклопия,
аплазия почек и др.).
3. Эмбриопатии - поражения зародыша от момента прикрепления его к стенке матки
(15-й день после оплодотворения) до сформирования плаценты (75-й день внутриутробной жизни), проявляющиеся пороками развития отдельных органов и систем, прерыванием беременности. Поскольку в эмбриональный период происходит формирование основных морфологических структур органов, то естественно, что большинство врожденных пороков образуется именно в этот период.
4. Фетопатии - общее название болезней плода, возникающих под воздействием неблагоприятных факторов с 11-й недели внутриутробной жизни до начала родов.
Важнейшая роль в формировании фетопатии принадлежит состоянию плацентарного
17
комплекса. Признаками фетопатии становятся: задержка внутриутробного развития;
врожденные пороки в результате обратного развития зародышевых структур
(кишечный свищ, открытые артериальный проток или овальное окно) или эмбриональных щелей (расщелины губы, неба, позвоночника, уретры); сохранение первоначального расположения органов (крипторхизм); гипоплазии и дисплазии отдельных органов и тканей (дисплазия почек, микроцефалия, гидроцефалия и др.);
избыточное разрастание соединительной и других тканей при инфекциях (катаракта и др.); врожденные болезни (гемолитическая болезнь новорожденных, гепатиты,
циррозы, пневмонии, миокардиты, энцефалиты и др.). Фетопатии нередко приводят к преждевременным родам, асфиксии при рождении, метаболическим и другим нарушениям адаптации новорожденных к внеутробной жизни и являются наиболее частыми причинами неонатальных болезней и смертности. Различают ранние фетопатии (в первые 10-28 недель), поздние фетопатии (с 28й недели до родов).
Принято выделять 4 типа ВПР по морфологическому развитию:
1.Мальформация - морфологический дефект органа, части органа, или большого участка тела в результате внутреннего нарушения процесса развития (генетические факторы).
2.Дизрупция - морфологический дефект органа, части органа или большого участка тела в результате внешнего препятствия или какого-либо воздействия на изначально нормальный процесс развития (тератогенные факторы и нарушение имплантации).
3.Деформация - нарушение формы, вида или положения части тела, обусловленные механическими воздействиями.
4.Дисплазия - нарушенная организация клеток в ткани и ее морфологический результат (процесс и следствие дисгистогенеза).
Механизмы развития заболеваний - формирование пороков происходит преимущественно в период эмбрионального морфогенеза (3-10-я неделя беременности) в результате нарушения процессов размножения, миграции,
дифференциации и гибели клеток. Эти процессы происходят на внутриклеточном,
экстраклеточном, тканевом, межтканевом, органном и межорганном уровнях.
18
Патогенез П. р. (тератогенез) изучен недостаточно.
Установлено, что формирование П. р. происходит в результате нарушения процессов размножения, миграции и дифференцировки клеток, гибели отдельных клеточных масс, замедления их рассасывания, нарушения адгезии тканей.
Остановка или замедление размножения клеток приводит к аплазии или гипоплазии органа, а также к нарушению слияния формирующих его отдельных эмбриональных структур, например при многих дизрафиях.
В результате нарушения миграции клеток могут развиться гетеротопии,
агенезии и ряд сложных пороков. Например, тяжелые симметричные расщелины лица образуются в результате нарушения миграции клеток нейроэктодермального гребня в максиллярные отростки.
Нарушение дифференциации клеток, возможное в любом периоде эмбриогенеза, обусловливает агенезии органов, их морфологическую и функциональную незрелость, а также персистирование эмбриональных структур.
Избыточная гибель клеток, отмирающих в процессе нормального эмбриогенеза
(например, происходящая при рассасывании межпальцевых перепонок), лежит в основе эктродактилии — аплазии средних пальцев кистей или стоп
(клешнеобразные кисть и стопа).
Задержка физиологического распада клеток (например, при реканализации кишечной трубки и открытии естественных отверстий) может приводить к атрезии, стенозу.
В основе формирования некоторых П. р. лежат циркуляторные расстройства,
обусловленные тромбозом, сдавлением, кровоизлиянием.
Тератогенный эффект инфекций чаще связан с цитолитическим действием.
Нарушением размножения клеток объясняют гипоплазию и аплазию органов.
Нарушение их миграции лежит в основе гетеротопий.
Задержка дифференциации клеток обусловливает незрелость или персистирование эмбриональных структур, а ее полная остановка - аплазию
19
органа или его части. Нарушение физиологической гибели клеток, как и нарушение механизмов адгезии ("склеивание" и срастание эмбриональных структур), лежат в основе многих дизрафий (например, спинномозговых грыж).
Г. И. Лазюк (1982 г.) выделяет следующие причины врожденных пороков:
1.эндогенные (внутренние)
факторы:
-изменения наследственных структур (мутации);
-"перезревание" половых клеток;
-эндокринные заболевания;
-влияние возраста родителей;
2.экзогенные (внешние) факторы:
-физические - радиационные,
механические воздействия;
- химические - лекарственные препараты, химические вещества,
применяемые в промышленности и в быту, гипоксия,
неполноценное питание,
нарушения метаболизма;
- биологические - вирусные заболевания, протозойные инвазии, изоиммунизация.
20