3 курс / Патологическая физиология / ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Механические факторы (удары, укусы, ранения разнообразными предметами, сдавливание, растяжение, разрывы и другие воздействия, приводящие к нарушениям структуры и функции отдельных молекул (сотрясение мозга), субклеточных структур, клетки, органа, ткани.

Термическое воздействие. Температура выше 45-50 °С ведет к денатурации белков, изменению структуры нуклеиновых кислот. Понижение температуры среды ниже границ адаптации ведёт вначале процесса к снижению метаболизма, а затем к снижению обменных процессов или их полному прекращению. При температуре -2 °С начинается кристаллизация воды в клетке.

Действие ионизирующей и ультрафиолетовой радиации. Первичным является энергетиче-

ский дисбаланс и распад молекул (в первую очередь воды). Субклеточные структуры и сама клетка поглощают энергию. В результате действия радиации клетка не может переработать энергию в доступные для неё формы, и энергия идет по пути сбрасывания. Энергия тратится на разрушение химических связей, белков, жиров, углеводов, на соединение образовавшихся радикалов. Таким образом, при ультрафиолетовом, радиационном воздействии образуется комплекс вредных, высокотоксичных веществ, как результат излишнего поглощения клеткой энергии.

Повышение или снижение осмотического давления. Может привести либо к разрыву клет-

ки (внутриклеточная гиперосмия), либо к пикнозу (внеклеточная гиперосмия).

Внутриклеточная гиперосмия. Когда концентрация веществ в клетке повышается, то в клетку поступает жидкость для выравнивания концентрации. В результате клетка раздувается и может лопнуть.

Внеклеточная гиперосмия. Когда концентрация минеральных солей становится больше во внеклеточной жидкости, то из клетки выходит жидкость, происходит сморщивание клетки, её пикноз.

2.Химические (токсические) факторы.

 Органические и неорганические кислоты и щёлочи.  Соли тяжёлых металлов.

 Цитотоксические соединения и лекарственные средства.

Повреждение клетки может возникать как при избытке, так и при дефиците одного и того же агента. Например, избыточное содержание О2 в тканях активирует процесс свободнорадикального перекисного окисления липидов (СПОЛ), продукты которого повреждают ферменты и мембраны клеток; с другой стороны, снижение содержания О2 приводит к нарушениям окислительных процессов, понижению образования АТФ и как следствие – к расстройствам функций клетки.

Цитотоксические соединения. Классические примеры цитотоксических соединений – ингибиторы ферментов. Так, цианиды подавляют активность цитохромоксидазы; этанол и его метаболиты ингибируют многие ферменты клетки; вещества, содержащие соли мышьяка, угнетают пируватоксидазу.

Неправильное применение ЛС (чаще в виде передозировки) может привести к повреждению клеток.

Строфантин подавляет активность мембранной Na+,K+-ATФазы кардиомиоцитов, но его передозировка ведёт к дисбалансу внутриклеточного содержания ионов и воды.

Инсулин обеспечивает утилизацию клеткой глюкозы, но его передозировка может вызвать истощение запасов гликогена и ухудшить энергетическое обеспечение клетки.

3.Биологические факторы.

Инфекционные агенты (вирусы, риккетсии, микробы, гельминты, грибы, прионы) как сами по себе, так и в виде продуктов их жизнедеятельности или деградации вызывают расстройства функций клетки, нарушают течение в ней метаболических реакций, проницаемость или даже целостность мембран, подавляют активность клеточных ферментов.

Цитотоксические факторы системы ИБН: эндо- и экзотоксины, аутоагрессивные Т- лимфоциты, в ряде случаев – Aт (например, при явлениях молекулярной мимикрии).

11

Эндо- и экзотоксины, а также структурные компоненты бактерий, вирусов и паразитов могут изменять антигенный состав клетки. Это приводит к появлению Aт или иммунных Т- лимфоцитов, повреждающих клетки организма. В результате этого могут развиться иммунопатологические процессы.

Аутоагрессивные Aт и Т-лимфоциты действуют на неизменённые клетки организма. Они образуются вследствие мутаций в геноме лимфоцитов. Такой механизм повреждения клеток наблюдается, например, при болезнях иммунной аутоагрессии.

4. Чрезмерно высокая или низкая функциональная нагрузка.

Классификация причин повреждения клеток в зависимости от происхождения патогенных факторов:

1.Экзогенные факторы повреждения клетки

Физические воздействия (механические травмы, электрический ток, тепло, холод).

Химические агенты (кислоты, щёлочи, этанол, сильные окислители).

Биологические факторы (вирусы, риккетсии, бактерии, гельминты и др.).

2.Эндогенные факторы повреждения клетки

Агенты физической природы (например, избыток в клетке или во внеклеточной среде свободных радикалов, значительные колебания осмотического давления).

Химические факторы: накопление или дефицит ионов (Н+, К+, Са2+ и др.), кислорода, углекислого газа, перекисных соединений органических и неорганических веществ, метаболитов и др.

Факторы биологической природы: дефицит или избыток гормонов, ферментов, Пг и др.; агенты, высвобождающиеся из повреждённых или погибших клеток (ионы, лизосомальные ферменты, метаболиты, а также цитотоксические факторы системы ИБН).

3.Инфекционно-паразитарные факторы

Эндо- и экзотоксины микроорганизмов.

Многоклеточные и одноклеточные паразиты.

4.Факторы неинфекционного генеза: агенты физической, химической или биологической (но неинфекционной) природы.

Опосредованное действие патогенных факторов

В условиях целостного организма первичное действие повреждающего фактора на клеткимишени сопровождается изменениями и в других клетках. Эти изменения обусловлены нарушением функционирования клеток-мишеней.

Примеры:

Изменения нервных или эндокринных воздействий на клетки и как следствие – эффектов нейромедиаторов и гормонов (при стрессе, шоке).

Нарушения системного кровообращения (при СН).

Отклонения физико-химических параметров (при состояниях, сопровождающихся ацидозом, алкалозом, образованием свободных радикалов, продуктов СПОЛ, дисбалансом ионов и воды).

Развитие иммунных и аллергических реакций.

Образование избытка или недостаток БАВ (факторов системы комплемента, гистамина, кининов, Пг, циклических нуклеотидов). Многие из вышеперечисленных агентов или воздействий, участвующих в развитии различных форм патологии клетки, получили название посредников – медиаторов повреждения. Примерами могут служить медиаторы воспаления, аллергии, канцерогенеза, лихорадки.

Опосредованные повреждения реализуются через:

12

систему медиаторов,

нарушения циркуляции оксигенированной крови в малом и большом круге кровообращения,

нарушения нейрогуморальной регуляции,

изменения иммунного статуса,

изменения параметров жёстких констант гомеостаза.

Повреждение клетки может быть результатом действия не только патогенных факторов, но и следствием генетически запрограммированных процессов. Примером может служить гибель эпидермиса, эпителия кишечника, эритроцитов и других клеток в результате процесса их старения. К механизмам старения и смерти клетки относят постепенное необратимое изменение структуры мембран, ферментов, нуклеиновых кислот, истощение субстратов метаболических реакций, снижение устойчивости клеток к патогенным воздействиям.

В первую очередь при повреждении клетки страдают её специализированные функции: генерация потенциалов действия (в нервных клетках); сокращение (в мышечных клетках); выделение различных веществ (в секреторных клетках); образование дочерних клеток (в клетках красного костного мозга). При этом клетка перестает «работать на организм» сохраняя неспецифические функции, обеспечивающие её собственную жизнедеятельность и самовоспроизведение.

Признаки повреждения клетки

Структурные. Обнаруживаются с помощью гистологических и электронномикроскопических методов исследования и являются предметом изучения патологической анатомии.

Функциональные. К ним относят: нарушения электрофизиологических процессов (деполяризация плазматической мембраны, изменения свойств возбудимости и проводимости, развитие парабиоза); нарушения сократимости, экзо- и эндоцитоза; нарушения клеточного деления, межклеточных контактов и взаимодействий; изменения в восприятии клеткой нервных и гуморальных регуляторных влияний.

Физико-химические. Включают нарушения со стороны клеточных коллоидов (уменьшение степени дисперсности коллоидов цитоплазмы и ядра, повышение вязкости цитоплазмы, изменение сорбционных свойств по отношению к витальным красителям) и изменения водноэлектролитного обмена (увеличение концентрации в цитоплазме ионов натрия и кальция и уменьшение концентрации ионов калия, отёк клетки и отдельных её органелл, накопление ионов водорода – ацидоз повреждения).

Биохимические:

o уменьшение концентрации макроэргических соединений – креатинфосфата и АТФ – и увеличение концентрации продуктов их гидролитического расщепления – креатина, АДФ, АМФ, неорганического фосфата;

o угнетение тканевого дыхания;

o разобщение окисления и фосфорилирования; o активация гликолиза;

o активация процессов протеолиза;

o увеличение интенсивности процессов дезаминирования.

Термодинамические. Это декомпартментализация, т.е. нарушение относительной обособленности внутриклеточных отсеков; конформационные изменения макромолекул, происходящие в направлении наиболее выгодного термодинамического состояния (денатурация); распад крупных, более сложных молекул на мелкие, менее сложные; выравнивание концентрационных градиентов как между клеточными отсеками, так и между клеткой и внеклеточной средой.

Патогенетические варианты повреждения клеток

Выделяют два патогенетических варианта повреждения клеток – насильственное и цитопа-

тическое.

13

Насильственное повреждение развивается при действии на исходно здоровую клетку физических, химических и биологических факторов, интенсивность которых превышает обычные возмущающие воздействия, к которым клетка адаптирована.

Цитопатический вариант возникает в результате первичного нарушения защитнокомпенсаторных гомеостатических механизмов клетки. В этом случае факторами, запускающими патогенетические механизмы повреждения, являются естественные для данной клетки возмущающие стимулы, которые в этих условиях становятся повреждающими. К цитопатическому варианту относятся все виды повреждения клетки, вызываемые отсутствием каких-либо необходимых ей компонентов (при гипоксии, голодании, гипо- и авитаминозах, антиоксидантной недостаточности, генетических дефектах, нервно-трофическое и др.).

Основные механизмы повреждения клетки

Механизмы клеточных повреждений при действии различных этиологических факторов тесно взаимосвязаны. Любой причинный фактор обусловливает, как правило, несколько механизмов повреждения. Вот почему изолированное выделение отдельных патогенетических механизмов оправдано лишь с точки зрения удобства их рассмотрения и понимания.

Все варианты клеточных повреждений могут проявляться в острой форме как результат однократных мощных патогенных воздействий или хронических, связанных с многократными малоинтенсивными патогенными влияниями.

Расстройства энергетического обеспечения клетки

Снижение интенсивности и/или эффективности ресинтеза АТФ

Нарушение транспорта энергии АТФ

Нарушение использования энергии АТФ

Повреждение мембран и ферментов клетки

Чрезмерная интенсификация свободнорадикальных реакций и СПОЛ

Значительная активация гидролаз (лизосомальных, мембраносвязанных, свободных)

Внедрение амфифильных соединений в липидную фазу мембран и их детергентное действие

Торможение ресинтеза повреждённых компонентов мембран и/или синтеза их de novo

Нарушение конформации макромолекул белка, ЛП, фосфолипидов

Перерастяжение и разрыв мембран набухших клеток и/или их органелл

Дисбаланс ионов и воды в клетке

Изменение соотношения отдельных ионов в цитозоле

Нарушение трансмембранного соотношения ионов

Гипергидратация клеток

Гипогидратация клеток

Нарушения электрогенеза

Нарушения в геноме и/или механизмов экспрессии генов

Мутации

Дерепрессия патогенных генов

Репрессия жизненно важных генов

Трансфекция (внедрение в геном чужеродной ДНК)

Дефекты транскрипции, процессинга, трансляции, посттрансляционной модификации

Дефекты репликации и репарации

Нарушение митоза и мейоза

Расстройства регуляции функций клеток

Рецепции регулирующих факторов

Образования вторых посредников

Регуляции метаболических процессов в клетке

14

Расстройства энергетического обеспечения клетки

Снижение интенсивности и/или эффективности ресинтеза АТФ

Нарушение транспорта энергии АТФ

Нарушение использования энергии АТФ

Нарушения ресинтеза АТФ

Ресинтез АТФ нарушается в результате дефицита кислорода и/или субстратов метаболизма, снижения активности ферментов тканевого дыхания и гликолиза, повреждения и разрушения митохондрий, в которых осуществляются реакции цикла Кребса и перенос электронов к молекулярному кислороду, сопряжённый с фосфорилированием АДФ.

Расстройства транспорта энергии

Заключённая в макроэргических связях энергия АТФ в норме доставляется от мест ресинтеза (митохондрий и цитозоля) к эффекторным структурам (миофибриллам, мембранным ионным насосам и др.) с помощью АДФ-АТФ-транслоказы (адениннуклеотидилтрансферазы) и КФК.

Адениннуклеотидилтрансфераза обеспечивает транспорт энергии макроэргической фосфатной связи АТФ из матрикса митохондрий через их внутреннюю мембрану, а КФК переносит её далее на креатин с образованием креатинфосфата, который поступает в цитозоль. КФК эффекторных клеточных структур транспортирует фосфатную группу креатинфосфата на АДФ с образованием АТФ, который и используется в процессах жизнедеятельности клетки.

Системы транспорта энергии могут быть повреждены различными патогенными агентами, в связи с чем (даже на фоне высокого общего содержания АТФ в клетке) может развиваться дефицит АТФ в энергорасходующих структурах.

Нарушение использования энергии АТФ

Нарушения энергообеспечения клеток и расстройства их жизнедеятельности могут развиваться в результате повреждения механизмов утилизации энергии, главным образом за счёт уменьшения активности АТФаз:

АТФазы миозина,

Na+,К+-АТФазы плазмолеммы,

протонной и калиевой АТФазы,

Са2+-АТФазы [Са2+-насос] и др.

Следовательно, расстройство жизнедеятельности клеток может развиваться даже в условиях нормального или повышенного содержания в клетке АТФ.

Нарушение энергообеспечения, в свою очередь, может стать одним из факторов расстройств функции мембранного аппарата клеток, их ферментных систем, процессов транспорта ионов и воды, а также механизмов регуляции клетки.

Повреждение клеточных мембран и ферментов

Повреждение клеточных мембран и ферментов играет существенную роль в расстройстве жизнедеятельности клетки, а также – что особенно важно – в переходе обратимых изменений в ней в необратимые.

Согласно жидкостно-мозаичной модели, мембрана клетки – жидкая динамическая система с мозаичным расположением белков и липидов. Основу мембраны составляют молекулы фосфолипидов (липидная фаза), полярные (ионные) «головки» которых направлены к водной среде, т.е. к гидрофильным поверхностям мембраны (гидрофильная зона), а неполярные части («хвосты») внутрь мембраны (гидрофобная зона). В фосфолипидной среде «взвешены» белковые молекулы, часть из которых полностью погружена в мембрану и пронизывает их толщу (так называемые интегральные белки), а часть расположена поверхностно (периферические белки). Периферические белки не проникают в толщу мембраны и удерживаются на её поверхности главным образом электростатическими силами.

В плоскости мембраны белки обладают латеральной подвижностью. Интегральные белки перераспределяются в мембранах в результате взаимодействия с периферическими белками, элементами цитоскелета, молекулами в мембране соседней клетки и компонентами внеклеточного матрикса. В то же время подвижность интегральных белков в мембране ограничена вследствие их взаимодействия с периферическими белками и элементами цитоскелета, а также гидрофобного связывания с

15

липидами. Для белков-ферментов эти обстоятельства влияют на интенсивность и характер протекания катализируемых ими реакций. Кроме того, липиды мембран обеспечивают оптимальные условия для энзиматических процессов. Например, окислительное фосфорилирование требует безводной среды, что предотвращает спонтанный гидролиз АТФ.

Основные механизмы повреждения клеточных мембран приведены на рисунке. Все ука-

занные механизмы прямо или опосредованно ведут к повреждению, изменению конформации и/или кинетических свойств ферментов, многие из которых связаны с мембранами.

1. Кислород-зависимые механизмы повреждения клетки

1.1. Интенсификация свободнорадикального окисления

В процессе нормальной жизнедеятельности организма постоянно образуются активные (свободные) радикалы-окислители (СР). Радикалы имеют нечётное количество электронов (свободная валентность) и легко вступают в различные химические реакции. Отнимая электроны у различных органических молекул (белков, жиров, углеводов), они тем самым, изменяют их свойства. К наиболее широко известным соединениям этого вида относятся активные кислородсодержащие радикалы

(АКР).

АКР – это физиологические метаболиты (сильные окислители). Их образование является необходимым звеном таких жизненно важных процессов как транспорт электронов в цепи дыхатель-

ных ферментов, синтез простагландинов и лейкотриенов, метаболизм катехоламинов, пролифера-

ция и дифференцировка клеток, фагоцитоз и др. Инициируемое ими свободнорадикальное перекисное окисление жиров регулирует состав бислоя липидов плазмолеммы (изменяется её жидкостность), и, как следствие этого, изменяется активность мембраносвязанных белков-ферментов, её проницаемость к различным ионам и веществам и др. Метаболические процессы и вещества (витамины А, Д, липоевая кислота и др.) инициирующие появление СР, обеспечивают работу так называемой прооксидантной (от греч. Oxydation – окисление) системы клетки.

Одной из первых реакций на действие повреждающих факторов является активация кисло- род-зависимых механизмов – образование активных форм О2, которые вызывают пероксидацию молекул, в первую очередь, липидов с активацией мембранных фосфолипаз, детергентным действием лизофосфолипидов и свободных жирных кислот.

Наиболее известные активные формы кислорода

О˙2 – супероксидный анион (радикал);

Н2О2 – перекись водорода (пероксид водорода);

'О2 – синглентный кислород;

ОН˙ – гидроксильный радикал.

Вышеуказанное полезное назначение активных радикалов кислорода утрачивается при длительном и значительном увеличении их продукции с активацией перекисного окисления ли-

пидов (ПОЛ). АКР и продукты ПОЛ, образовавшиеся в большом количестве, оказывают токсическое действие на клетку, что может даже завершиться её гибелью. Данное состояние иногда обозначается как «стресс окислительный» или «оксидативный стресс»

Основные повреждающие воздействия АКР

1. Перекрестное окисление АКР (СР) сульфгидрильных групп белков и липидов: это часто происходит при реакции SН-групп с СР; формируются «сшивки» между белками и фосфолипидами, приводящие к изменению физико-химических свойств мембраны (рис. 2).

16

Рис. 2. Нарушение работы Na+/К+ насоса при окислении его белковых сульфгидрильных групп (SH) свободными радикалами (СР).

«Срезаются» или меняют свою локализацию концевые участки трансмембранных гликопротеидов (в том числе и клеточных рецепторов). Работа клеточных рецепторов нарушается, изменяется функция ионных насосов, повышается проницаемость плазмолеммы для катионов и анионов, других соединений. Из-за «поломки» Nа-К-насоса, Nа+ начинает накапливаться в клетке, К+ из неё выходит – сглаживается натрий-калиевый градиент, уменьшается потенциал покоя, т.е. нарушается градиентсоздающая система клетки. Изменяется и работа Са++-АТФ-фазы, что приводит к увеличению концентрации кальция в клетке. Необходимо отметить, что связывать сульфгидрильные (а так же карбоксильные, фосфатные и другие группы веществ мембраны), могут и другие агенты, например, ионы металлов (особенно тяжёлых). Так, ртуть нарушает транспорт Nа+ и К+ (связывает SН-группы), свинец, таллий блокируя фосфатные группы, изменяют транспорт К+, а уран, инактивируя фосфатные

икарбоксильные соединения, нарушает транспорт глюкозы и галактозы через клеточную мембрану;

2.Перекисное окисление липидов мембраны. Данный токсический эффект наиболее опасный для клетки, так при этом изменяется не только бислой липидов, но и тесно с ним связанные белковые

иуглеводные составляющие плазмолеммы. Наиболее патогенно ПОЛ для мембранных ненасыщен-

ных жирных кислот. ПОЛ – цепные реакции, сопровождающиеся расширенным воспроизводством свободных радикалов, которые инициируют дальнейшее распространение перекисного окисления.

Данную реакцию можно представить следующим образом. Начинает реакцию ПОЛ чаще всего гидроксильный радикал (ОН˙). Он отнимает водород от СН2-групп ненасыщенных жирных кислот (LН) – образуется липидный радикал (L˙). Это стадия инициации:

1) LН + ОН˙ = Н2О + L˙

Далее следует стадия развития цепи. К липидному радикалу присоединяется кислород, что приводит к образованию пероксилипида (липоперекиси) LОО˙:

2) L˙ + О2 = LОО˙

Липоперекись взаимодействует с соседней молекулой ненасыщенной жирной кислоты, вследствие чего возникает гидроперекись липида (LООН) и новый липидный радикал:

3) LОО˙ + LН = LООН + L˙

Вновь образовавшийся радикал липида (L˙) соединяется с кислородом и, все неоднократно повторяется. Следовательно, ПОЛ – это свободнорадикальные цепные реакции, где каждый вновь образовавшийся радикал способствует появлению других.

Находящееся в клетке двухвалентное железо может усилить данную реакцию путем превращения гидроперекиси липида в два свободных радикала: Fе2+ + LООН = ОН˙ + Fе3+ + LО˙.

Реакция разветвляется на два радикалобразующих пути. ПОЛ значительно усиливает повреждающий эффект АКР. В гидрофобной сердцевине бислоя жиров появляются гидрофильные зоны (за счёт увеличения концентрации гидроперекисей липидов). Туда поступает вода, происходит расслоение мембраны («отёк плазмолеммы»). Отмечаются разрывы наружного или внутреннего её краев, а при тяжёлых повреждениях – их обоих (рис. 3). Кроме того, наблюдается образование мицелл (от лат. mica, micelle – крошка, крупица). Это «компактная» упаковка амфифильных липидов имеющих один гидрофобный «хвост» («остаток» ненасыщенной жирной кислоты после взаимодействия с липоперекисями). Мицеллы обладают детергентным свойством (от лат. detergentis – очищающих, моющий). Эта способность объясняется их высокой поверхностной активностью. Они, образуясь в большом ко-

17

личестве, и наделенные таким свойством, соединяются со структурными компонентами мембраны клетки, например, белками и удаляют их из мембраны (рис. 4). Происходит своеобразное «очищение», «мылоподобный» эффект, вследствие чего в плазмолемме образуются дефекты вплоть до формирования «кластеров» (простейших каналов). Детергентное повреждение может быть спровоцировано и мембранной фосфолипазой А2, и рядом экзогенных веществ.

Рис. 3. Расслоение липидного слоя плазмолеммы и разрыв её наружного края вследствие гидрофильных свойств гидроперекисей (LООН).

Рис. 4. Схема формирования «кластеров» в мембране клетки. М – мицелла, Б – мембранный белок, КЛ – «кластер» (объяснение в тексте).

Данные изменения приводят к патологии клетки: нарушаются рецепция и пострецепторные процессы, трансмембранный перенос ионов и различных химических соединений, течение всех обменных процессов. Они могут приобретать частично необратимый характер, т.е. клетка войдет в стадию некробиоза (см. рис. 1) свободнорадикального вида и закончиться её гибелью (некрозом).

Так как в организме постоянно образуются свободные радикалы (эффект работы прооксидантной системы), поэтому существует и так называемая антиоксидантная система, регулирующая степень активности («агрессивности») СР. Её основное назначение – сведение до минимума негативных последствий СР и ПОЛ.

Кантиоксидантной системе относят:

ферменты;

витамины;

хелатирующие вещества.

Ферментная группа включает в себя энзимы, в активный центр которых входят микроэлементы (металлы):

супероксиддисмутаза (СОД), в зависимости от локализации в клетке (митохондрии, цитоплазма) содержит марганец (Мn), цинк (Zn) либо медь (Сu). Наиболее активна в печени,

18

надпочечниках и почках. Назначение: инактивация супероксидных радикалов (НO2˙) и превращение их в перекись водорода (менее агрессивное соединение;

каталаза, железосодержащий фермент, находится в основном в пероксисомах, инактивирует Н2О2;

фосфолипидглутатионпероксидаза, глутатионпероксидаза (ГП), глутатионредуктаза

(ГР), НАДФ-Н2, селенсодержащие энзимы. Назначение: инактивация и разрушение гидропероксидов липидов.

Успешная работа ферментной группы антиоксидантной системы возможна только при наличии необходимого количества антиоксидантных субстратов. Наиболее важными компонентами данных субстратов служат тиоловые соединения – глутатион, цистеин и Д-пеницилламин. Отмечена значительная роль глутамина в защите от окисления мембран эритроцитов при гемолизе, нейронов при инсульте, для кардиомиоцитов при миокардиодистрофиях и др.

К веществам тиолового происхождения относят и белки протоплазмы, богатые сульфгидрильными группами (тиоредоксин), белки плазмы крови. Последние вырабатываются макрофагами и гепатоцитами в ответ на любое повреждение (белки острофазового ответа). Например, белок из этой группы церулоплазмин (феррооксидаза) окисляет двухвалентное железо до трехвалентного без образования свободных радикалов.

В антиоксидантную систему защиты клеток наряду с ключевыми антиоксидантными ферментами существенный вклад вносят тиоредоксин- и глутаредоксин-зависимые системы, которые играют важную роль в обеспечении редокс-гомеостаза клетки посредством регуляции тиол-дисульфидного обмена.

Изоформы тиоредоксина Trx1 и Trx2 способны восстанавливать внутри- и межмолекулярные дисульфидные связи в белках, в частности, в окисленных пероксиредоксинах, разлагающих органические гидроперекиси, Н2О2, пероксинитрит. НАДФН-зависимая тиоредоксинредуктаза, восстанавливающая целый ряд субстратов, в том числе окисленную форму тиоредоксина, также может напрямую восстанавливать гидроперекиси липидов, Н2О2, дегид-

роаскорбиновую и липоевую кислоты. Глутаредоксин, основными изоформами которого у человека и млекопитающих являются Grx1, Grx2, Grx5, как и тиоредоксин, катализирует S-глутатионилирование белков, защищая SH-группы от окисления и деглутатионилирование, восстанавливая функционально активные тиолы.

Основой редокс-сигнализации является то, что окисляющие условия поддерживаются стабилизирующими дисульфидами на внешней поверхности клетки, в то время как внутренняя среда поддерживается в восстановленном состоянии с помощью свободных сульфгидрильных групп.

Группа витаминов:

витамин Е (α-токоферол), наиболее распространенный и сильнодействующий природный антиоксидант, особенно эффективен для мембран клеток. Он способен инактивировать свободные радикалы жирных кислот непосредственно в гидрофобном слое липидов, тем самым предотвращать дальнейшее развитие цепи перекисного окисления;

19

RO'2˙+ InH → ROOH + In',

где In – антиоксидант; In' – свободный радикал этого антиоксиданта, обладающий низкой реакционной способностью.

витамин С (аскорбиновая кислота), сильный восстановитель, взаимодействуя с супероксидным анионом, перекисью водорода и гидроксильным радикалом, значительно снижает их активность. Кроме того, он восстанавливает окисленную форму витамина Е. Антиоксидантным эффектом витамин С обладает при нормальных или повышенных концентра-

циях в организме. Однако, малые дозы аскорбиновой кислоты могут усиливать свобод-

норадикальное окисление за счёт восстановления железа;

витамин А и, в особенности, его предшественники – каротиноиды (β-каротин) способны замедлять ПОЛ, хотя и в меньшей степени, чем α-токоферол.

Группа хелатирующих агентов. Сюда входят вещества связывающие железо и ряд других металлов, катализирующих и разветвляющих цепные свободнорадикальные реакции.

Компоненты антиоксидантной системы действуют в комплексе – восстанавливают и усиливают эффект друг друга. Например, для восстановления глутатиона необходим витамин С и возможно витамины РР, Е, В2. Тесное взаимодействие между селеном и токоферолом усиливает разрушение липоперекисей. Немаловажное значение в сдерживании активности свободнорадикального окисления имеют и полифенолы (биофлавоноиды, витамин Р, α-липоевая кислота и др.).

Большое количество веществ антиоксидантной природы находятся в пищевых продуктах, поэтому рациональное питание (по антиоксидантным ингредиентам) – необходимое условие в борьбе с окислительными процессами, для поддержания антиокислительного набора клетки.

Таким образом, выше изложенное позволяет нам выделить два основных механизма агрессивности СР и ПОЛ, обуславливающих повреждение мембраны клетки:

Избыточное образование СР и ПОЛ. В данной ситуации, чрезмерное образование свободных ра-

дикалов и активность перекисного окисления липидов превышают возможности антиоксидантной системы клетки их инактивировать. Это наблюдается при:

воздействии на клетку ультрафиолетовых лучей и ионизирующей радиации;

длительных стрессовых воздействий (образование СР при метаболизме значительного количества катехоламинов);

гипервитаминозах D, K, А, чрезмерном метаболизме простагландинов;

гипероксии (образование СР при гипербарической оксигенации);

гипоксии. ПОЛ активируется в тканях, подвергшихся в начале ишемии, а затем быстрому восстановлению кровотока. Например, после ликвидации тромба в коронарных сосудах может расшириться зона инфаркта миокарда. Механизм – реперфузионная (кислородзависимая) интенсификация ПОЛ;

злокачественных новообразованиях.

Ослабление работы антиоксидантной системы клеток. При этом механизме, СР и ПОЛ (количе-

ство и активность) соответствуют норме, но ввиду различных дефектов в антиоксидантной системе их обезвреживание снижено.

Указанный механизм может иметь место при:

наследственных и приобретённых нарушениях синтеза и активности антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и др.). В старости, по мнению ряда исследователей, активность некоторых из них снижается;

дефиците в пище железа, марганца, селена и цинка (мы отмечали, данные ферменты – металлосодержащие). В Китае, например, в провинции Женьсу (эндемичной по селену) регистрируется заболевание Кишен – особая форма миокардиодистрофии;

гиповитаминозах Е, С, А, РР, В2;

20