3 курс / Патологическая физиология / ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

нарушениях в цикле Кребса (недостаточность образование НАДФН и НАДН). Они обеспечивают восстановление различных антиоксидантов;

воздействии на клетку (её мембраны) детергентов.

1.2. Активация мембраносвязанных фосфолипаз

Вторым, по значимости механизмом, обеспечивающим регуляцию состояния бислоя плазмолеммы в норме является фосфолипазы, и в частности, фосфолипаза А2. Она осуществляет гидролитическое отщепление ненасыщенных жирных кислот – одного из двух гидрофобных «хвостов» молекулы фосфолипидов бислоя мембраны. Освободившиеся при этом арахидоновая, пентановая и др.

кислоты идут на синтез эйкозаноидов – простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Оставшаяся часть молекулы фосфолипида (лизофосфолипид) является водорастворимым амфифилом. В физиологических условиях (низкие концентрации) они существуют как мономеры, способные встраиваться в гидрофобный слой липидного отдела плазмолеммы, тем самым, изменяя его физико-химические константы. Этим достигается мембраностабилизирующий эффект, снижается её проницаемость. Это нормальный механизм регуляции барьерной функции плазмолеммы.

При усилении активности фосфолипазы А2, концентрация свободных жирных кислот (лизофосфолипидов) значительно возрастает, они формируют мицеллы, обладающих сильным детергентным эффектом на мембраны клеток. Соответственно повышается и концентрация эйкозаноидов (это один из механизмов формирования воспаления в области повреждения клеток).

Главным фактором, повышающим активность фосфолипазы А2 является кальций. Его концентрация в клетке увеличивается из-за потери барьерной функции её мембраны вследствие свободнорадикальных процессов, а так же при нарушениях механизмов удаления Са++ из цитоплазмы.

Помимо повышенного освобождения свободных жирных кислот из бислоя липидов мембраны (увеличение их концентрации) в результате активации ПОЛ и фосфолипазы А2, имеются и другие источники увеличения их количества. Можно выделить несколько механизмов повышения содержания данных веществ в клетке:

усиленное поступление свободных жирных кислот в клетку при гиперлипидемии, что отмечается при активации липолиза в жировой ткани (стресс, сахарный диабет);

усиленное освобождение жирных кислот в лизосомах из триглицеридной части липопротеидов, поступающих в клетку на фоне гиперлипопротеинемии, например, при развитии атеросклероза;

накопление жирных кислот из-за нарушения их использования в качестве энергетического субстрата митохондриями – например при гипоксии, уменьшении активности ферментов β- окисления жиров, цикла Кребса и др.

Все они, независимо о происхождения, амфифильны, обладают способностью к мицеллообразованию и детергентными свойствами. Внедряясь в большом количестве в мембраны, формируют в них значительное количество кластеров. Кстати, к веществам с детергентными свойствами и способных образовывать мицеллы, помимо ненасыщенных жирных кислот, относят жёлчные кислоты,

билирубин и др.

Внедрение амфифильных соединений в липидную фазу мембран и их детергентное действие

В результате активации липопероксидных реакций и гидролаз (главным образом липаз и фосфолипаз) в клетке накапливаются гидроперекиси липидов, свободные жирные кислоты, фосфолипиды, в частности глицерофосфолипиды, фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилсерины. Эти соединения получили название амфифильных в связи с их способностью проникать и фиксироваться как в гидрофобной, так и в гидрофильной зоне мембран.

Накопление в клетке амфифилов в большом количестве сопровождается массированным внедрением их в мембраны, что ведёт к формированию обширных кластеров и микроразрывов в них.

Расстройства реакций обновления мембран

При воздействии повреждающих факторов репаративный ресинтез альтерированных или утраченных липидных, белковых, липопротеидных, гликопротеидных и других молекул мембран, а

21

также их синтез de novo существенно подавляются. Эффективность восстановления мембран становится недостаточной. Это потенцирует степень и масштаб повреждения мембранного аппарата клеток.

Нарушения конформации макромолекул

Модификации нормальной конформации (пространственной структуры, формы) макромолекул белка, ЛП, гликопротеинов и других соединений приводят к значительным изменениям физикохимического состояния клеточных мембран.

Причины:

нарушения энергообеспечения клеток;

отклонения физико-химических параметров клетки от нормы (например, развитие ацидоза, гиперили гипоосмии).

Врезультате наблюдаются изменения третичной и четвертичной структуры макромолекул, что приводит к искажениям или потере их функций, в том числе к подавлению каталитической активности ферментов.

2.Кальций-зависимые механизмы повреждения клетки

Внорме внутри клетки концентрация Са2+ (ионизированного) составляет 2 10-7моль/л, а вне её

– приблизительно в 5000 раз больше. Причём концентрация Са2+ в митохондриальном пуле клетки в

500раз выше, чем в цитоплазме, что свидетельствует о существовании механизмов внутриклеточной регуляции его содержания.

Избыточная концентрация кальция в клетке может быть обусловлена двумя факторами: уве-

личением поступления и/или нарушением работы кальциевых насосов, выталкивающих его нару-

жу. Увеличенный приток кальция в клетку может происходить как через поврежденную, так и через неповрежденную мембрану. Причём при обширном повреждении мембраны концентрация Са2+ внутри клетки быстро нарастает, что является характерным признаком погибающей клетки.

Вслучае относительно небольших мембранных повреждений возможно формирование особых каналов, ионофоров, через которые ионы кальция могут поступать внутрь клетки, способствуя её гибели.

Если целостность мембраны не нарушена, то кальций попадает в клетку через три вида кана-

лов:

oхемочувствительные кальциевые каналы, которые могут быть открыты специальными фармакологическими препаратами;

oбыстрые потенциал-зависимые кальциевые каналы, которые открываются лишь на короткий срок перезарядки мембраны;

oмедленные потенциал-зависимые Са2+-каналы, которые открыты постоянно за счёт подпороговой деполяризации клеточной мембраны. В условиях гиперкальциемии, а также при нарушении внутриклеточных процессов при воспалении, гипоксии поступление избыточного количества кальция в клетку связано именно с этим видом каналов.

Причины нарушения удаления кальция из клетки

Воснове этих нарушений лежит повреждение энергозависимых мембранных насосов:

Повреждение Са2+-насосов, связанное с отсутствием фермента Са2+-зависимой АТФ-азы и/или недостатком АТФ. Причём, если речь идёт об отсутствии фермента, то чаще всего это наблюдается при наследственной патологии.

Дефицит же АТФ в клетке может возникать при различных ситуациях: гипоксии; голодании; нарушении активности ферментов цикла Кребса и дыхательной цепи; разобщении процессов окислительного фосфорилирования; нарушении транспорта АТФ из митохондрий креатинфосфатной транспортной системой и др.

Нарушения в работе Na-Ca-обменного механизма. Дело в том, что для нормальной функции кальциевых насосов клетки необходим определенный градиент концентраций ионов Na + по обе стороны мембраны. Работа же Na-K-насоса, обеспечивающая этот градиент концентраций, требует большого количества энергии (молекул АТФ). Уменьшение количества АТФ в клетке, помимо

22

изложенных выше причин, может быть связано с действием целого ряда веществ, например, таких, как тетродотоксин, сердечные гликозиды и др.

Нарушение Са-аккумулирующей функции митохондрий. Это сопровождается ограничением транспорта Са2+-цитоплазмы в митохондриальный пул, что приводит к нарастанию количества ионов Са2+ в клетке. Чаще всего к этому приводят следующие причинные факторы:

гиперфункция клетки, сопровождающаяся повышенным расходом АТФ;

тканевая гипоксия;

уменьшение внутриклеточного осмотического давления, действие солей тяжёлых металлов. Всё это дает картину неспецифического набухания митохондрий.

Нарушения структуры и функции клетки вследствие избытка кальция:

Нарушаются специализированные функции клетки, так как осуществление рабочих циклов (например, генерация потенциалов действия, сокращение) требует своевременного выведения Са из клетки. В противном случае клетка не способна ответить на очередной стимул; она будет находиться в рефракторном состоянии.

Происходит активирование мембранных фосфолипаз, в частности фосфолипазы A2. Она отщепляет от фосфолипидов мембран повышенное количество ненасыщенных жирных кислот. Оставшиеся фосфолипиды, обладающие детергентными свойствами, формируют отрицатель- но-заряженную мицеллу, нарушающую целостность мембран.

Может наблюдаться разобщение процессов окислительного фосфорилирования.

Могут изменяться свойства важнейших белковых комплексов клетки, в состав которых входят ионы Са2+ (кальмодуллин, тропонин-С, кальцийсвязывающий белок энтероцитов, парвальбумин и др.).

Накопление во внутриклеточном пространстве ионов Са2+ приводит к запиранию хлорных каналов, что существенно нарушает мембранный электрогенез.

3.Электролитно-осмотические механизмы повреждения клетки

Дисбаланс ионов и воды в клетке, как правило, развивается вслед за или одновременно с расстройствами энергетического обеспечения и повреждением мембран и ферментов. В результате существенно изменяется трансмембранный перенос многих ионов. В наибольшей мере это относится к Na+, К+, Мg2+, Са2+, Сl-, т.е. ионам, которые принимают участие в таких жизненно важных процессах, как возбуждение, проведение потенциалов действия, электромеханическое сопряжение.

Ионный дисбаланс характеризуется изменением соотношения отдельных ионов в цитозоле и нарушением трансмембранного соотношения ионов как по обе стороны плазмолеммы, так и внутри клеточных мембран.

Проявления ионного дисбаланса многообразны. Наиболее существенны для функционирования и самого существования клеток изменения ионного состава, определяемые разными мембранными АТФ-азами и дефектами мембран.

Вследствие нарушения работы Na+,К+-АТФ-азы плазмолеммы происходит накопление в цитозоле клетки избытка Na+, потеря клеткой К+. Вследствие нарушения работы Na+-Са2+-ионообменного механизма плазмолеммы (обмен двух ионов Na+, входящих в клетку, на один ион Са2+, выходящий из нее), а также Са2+-АТФ-аз происходит увеличение содержания Са2+ в цитозоле.

Нарушения трансмембранного распределения катионов сопровождаются изменением содержания в клетке и анионов Сl-, ОН-, НСО3-.

Электролитно-осмотические механизмы повреждения клетки обусловлены сдвигами в содержании главных клеточных катионов: Na+ и К+. Выравнивание концентрации этих ионов по обе стороны плазматической мембраны приводит к увеличению внутриклеточной концентрации ионов Na+ и уменьшению концентрации ионов К+ в клетке. В основе этих сдвигов могут лежать два механизма:

усиленная диффузия ионов через плазматическую мембрану;

нарушение механизмов активного транспорта Na+ и К+, обеспечивающих поддержание концентрационных градиентов указанных ионов.

23

Усиление диффузии ионов Na+ в клетку и выход ионов К+ из клетки могут происходить как через неповрежденную плазматическую мембрану в условиях общих нарушений водно-электролит- ного обмена в организме, так и при нарушении барьерной функции плазматической мембраны. Перемещение ионов Na+ и К+ в этих случаях осуществляется через имеющиеся и вновь образовавшиеся каналы ионной проводимости за счёт существующих концентрационного и электрического градиентов.

Основу нарушений активного транспорта ионов Na+ и К+ через плазматическую мембрану составляет недостаточность Na-K-насоса. Главной причиной нарушений работы этих механизмов является дефицит АТФ, за счёт энергии которой достигается перемещение ионов Na+ и К+ против электрохимического градиента. Поскольку основным источником АТФ для Na-K-насоса является гликолиз, то нарушение этого процесса при недостаточном поступлении глюкозы в клетку или снижения активности соответствующих ферментов будет приводить к рассматриваемым здесь электролитным сдвигам. Причиной нарушения функции Na-K-насосов может быть также изменение свойств липидного бислоя наружной клеточной мембраны, в частности, увеличение содержания в нём холестерина, что наблюдается при атеросклерозе. Угнетение работы Na-К-насосов вызывается и целой группой специфических ингибиторов Na-K-АТФ-азы.

Сдвиги электролитного состава клетки в процессе её повреждения проявляются развитием ряда изменений, среди которых наиболее важными являются:

потеря клеткой электрического мембранного потенциала (потенциала покоя);

отёк клетки;

осмотическое растяжение мембран, приводящее к нарушению их барьерной функции.

Важными последствиями ионного дисбаланса являются изменения объёма клеток и клеточных органоидов (гипо-. и гипергидратация), а также нарушения электрогенеза в возбудимых клеточных элементах, Основная причина гипергидратации – повышение содержания Na+ и Са2+ в поврежденных клетках. Это сопровождается увеличением в них осмотического давления и накоплением воды. Клетки при этом набухают, объём их увеличивается, что сочетается с растяжением и нередко микроразрывами цитолеммы и мембран органелл.

Гипогидратация клеток наблюдается, например, при лихорадке, гипертермии, полиурии, инфекционных болезнях (холере, брюшном тифе, дизентерии), Указанные состояния ведут к потере организмом воды, сопровождающейся выходом из клеток жидкости и растворенных в ней белков (в том числе ферментов), а также других органических и неорганических водорастворимых соединений. Внутриклеточная гипогидратация нередко сочетается со сморщиванием ядра, распадом митохондрий и других органелл.

Нарушения злектрогенеза в виде изменений характеристик мембранного потенциала и потенциала действия имеют существенное значение, поскольку они нередко являются одним из важных признаков наличия и характера повреждения клеток.

4. Ацидотические механизмы повреждения клетки

Среди многих причин повреждения клетки закисление клеточной среды – одна из самых распространенных. Наиболее часто имеет место при ишемии тканей, когда клетки не получают необходимого количества питательных веществ и кислорода, в случае избыточного поступления в клетку ионов водорода при декомпенсированном газовом и негазовом ацидозе. Образование АТФ при недостатке кислорода осуществляется за счёт гликолиза, эффективность которого низка; накапливаются недоокисленные продукты; начинают страдать митохондрии клетки. Возникает порочный круг.

Развившийся энергодефицит снижает активность мембранных АТФ-аз, нарушаются ионообменные процессы на мембранах, что приводит к нарастанию внутриклеточного ацидоза. Ингибируется активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), переводящей лактат в пировиноградную кислоту. При снижении рН до 5,0-4,5 резко активируются кислые лизосомальные гидролазы, которые начинают расщеплять жиры, белки, углеводы, нуклеиновые кислоты.

Такая последовательность событий характерна для острой гипоксии клетки. Чаще же ишемия тканей, гипоксия клеток и сопутствующий им ацидоз развиваются постепенно, в течение длительного времени. В подобной ситуации включается ряд приспособительных механизмов: снижается сродство гемоглобина к кислороду, увеличивается масса митохондрии на единицу массы клетки, активируется гликолиз и др.

24

Эти механизмы могут позволить клетке сохранять определенную функциональную активность и в условиях дефицита кислорода.

Крайним вариантом развития ацидотического повреждения клетки является так называемая шоковая клетка. Для данной ситуации характерно полное прекращение поступления питательных веществ и кислорода к клетке. Нарушение кровотока прекращает действие Na+Н+-обменного механизма на цитоплазматической мембране, что приводит к нарушению концентрации ионов Н+ в клетке. При этом уже через 20-30 мин повреждаются (набухают) митохондрии, эндоплазматический ретикулум, затем ядро, рибосомы и, наконец, лизосомы с выходом лизосомальных гидролаз. Столь быстрое течение событий объясняется не столько аноксией, к ней клетка достаточно устойчива, сколько отсутствием кровотока в тканях, в результате чего не удаляются из ткани продукты жизнедеятельности клеток, действующие на них губительно.

5. Протеиновые механизмы повреждения клетки

Заключаются в первичных нарушениях структуры нуклеиновых кислот. С другой стороны, изменение внутриклеточного синтеза белка может быть связано и с повреждением рибосом, эндоплазматической сети, комплекса Гольджи. Например, при действии дифтерийного токсина, токсина бледной поганки на эти органоиды существенно нарушаются процессы трансляции.

Конформационные изменения белков наблюдаются при снижении рН в клетке, что ведёт к денатурации белков за счёт изменения вторичной и третичной структуры.

Вследствие нарушенного синтеза белка в клетке могут образоваться качественно измененные вещества – амилоид, липофусцин.

С другой стороны, торможение процессов распада белка может приводить к так называемой белковой дистрофии клеток.

6. Нуклеиновые механизмы повреждения клетки

Основу повреждения клетки могут составлять так называемые нуклеиновые механизмы, обусловленные нарушениями процессов:

1)репликации ДНК (денатурация ДНК, повреждение ДНК-репликазной ферментной системы, дефицит трифосфонуклеотидов – АТФ, ГТФ, ТТФ и ЦТФ);

2)транскрипции (мутационные дефекты генной матрицы, ингибирование ДНК-зависимой РНК-полимеразы антибиотиками и токсинами, нарушения посттранскрипционной модификации информационной РНК: неприсоединение «кэпа» (5'-кэп, или кэп-структура) (от англ. cap – шапочка) – один или несколько модифицированных нуклеотидов на 5'-конце транскриптов, синтезированных РНК-полимеразой II) к головному концу молекулы, нарушение образования поли-А-хвоста, расстройства сплайсинга – (от англ. splice – соединять, сращивать), удаление из молекулы РНК интронов (участков РНК, которые практически не несут генетической информации) и соединение оставшихся участков, несущих генетическую информацию (экзонов), в одну молекулу);

3)трансляции (дефицит или качественные изменения информационной, рибосомальной или транспортной РНК, а также рибосомальных ферментов и неферментных белков; дефицит свободных аминокислот и АТФ; ингибирование процесса антибиотиками и микробными токсинами).

Расстройства регуляции функций клеток

Нарушения жизнедеятельности клетки могут быть результатом расстройств одного или нескольких уровней реализации регуляторных механизмов.

Межклеточные информационные сигналы

Все виды информационных межклеточных взаимодействий описаны в рамках концепции «сигнал—ответ», основы которой заложил Пауль Эрлих. Межклеточные информационные взаимодействия укладываются в следующую схему: Сигнал → рецептор → (второй посредник) → ответ.

Сигналы. Передачу сигналов от клетки к клетке осуществляют сигнальные молекулы (первый посредник), вырабатываемые в одних клетках и специфически воздействующие на другие – клетки-мишени.

Специфичность воздействия сигнальных молекул определяют рецепторы клетки-мишени, связывающие только собственные лиганды.

25

Все сигнальные молекулы (лиганды) – в зависимости от их физико-химической природы – подразделяют на полярные (точнее – гидрофильные) и аполярные (жирорастворимые).

Гидрофильные молекулы (например, нейромедиаторы, цитокины, пептидные гормоны, Аг) не проникают через плазматическую мембрану и связываются с рецепторами плазмолеммы (мембранные рецепторы). Жирорастворимые молекулы (например, стероидные и тиреоидные гормоны) проникают через плазмолемму и связываются с рецепторами внутри клетки (ядерные рецепторы).

Рецепторы. Описаны три класса клеточных рецепторов: мембранные, ядерные и сиротские.

Мембранные рецепторы – гликопротеины.

Контролируют проницаемость плазмолеммы путём изменения конформации белков ионных каналов (например, н-холинорецептор).

Регулируют поступление молекул в клетку (например, холестерина при помощи рецепторов ЛНП).

Связывают молекулы внеклеточного матрикса с элементами цитоскелета (например, интегрины).

Регистрируют присутствие информационных сигналов (например, нейромедиаторов, квантов света, обонятельных молекул, Аг, цитокинов, гормонов пептидной природы).

Мембранные рецепторы регистрируют поступающий к клетке сигнал и передают его внутриклеточным химическим соединениям, опосредующим конечный эффект (вторые посредники). Функционально мембранные рецепторы подразделяют на:

каталитические,

связанные с ионными каналами,

оперирующие через G-белок.

Ядерные рецепторы – белки-рецепторы стероидных гормонов (минерало- и глюкокортикоиды, эстрогены, прогестерон, тестостерон), ретиноидов, тиреоидных гормонов, жёлчных кислот, витамина D3.

Каждый рецептор имеет область связывания лиганда и участок, взаимодействующий со специфическими последовательностями ДНК. Другими словами, ядерные рецепторы – активируемые лигандом факторы транскрипции.

Сиротские рецепторы. В геноме человека имеется более 30 ядерных рецепторов, лиганды которых находятся на стадии идентификации.

Вторые посредники

Внутриклеточные сигнальные молекулы (вторые посредники) передают информацию с мембранных рецепторов на эффекторы (исполнительные молекулы), опосредующие ответ клетки на сигнал.

Стимулы, такие, как свет, молекулы различных веществ, гормоны и другие химические сигналы (лиганды), инициируют ответ клетки-мишени, изменяя в ней уровень внутриклеточных (вторых) посредников. Вторые посредники представлены многочисленным классом соединений. К ним относятся циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ), инозитолтрифосфат, диацилглицерол, Са2+.

Ответы клеток-мишеней

Функции клеток являются следствием реализации генетической информации (например, транскрипция, посттрансляционная модификация) и крайне разнообразны (например, изменения характера функционирования, стимуляция или подавление активности, перепрограммирование синтезов и т.д.).

Расстройства взаимодействия БАВ с рецепторами

Межклеточные сигналы в виде БАВ информационного характера (гормоны, нейромедиаторы, цитокины, хемокины и др.) реализуют регуляторные эффекты после взаимодействия БАВ с клеточными рецепторами.

Причины искажения регуляторного сигнала многообразны. Наибольшее значение имеют:

изменение чувствительности рецепторов;

отклонения количества рецепторов;

нарушения конформации рецепторных макромолекул;

изменения липидного окружения мембранных рецепторов.

26

Указанные отклонения могут существенно модифицировать характер клеточного ответа на регулирующий стимул. Так, накопление токсичных продуктов СПОЛ при ишемии миокарда изменяет физико-химические свойства мембран. Это сопровождается нарушением реакций сердца на норадреналин и ацетилхолин, воспринимающихся соответствующими рецепторами плазматической мембраны кардиомиоцитов.

Расстройства на уровне вторых посредников

На уровне внутриклеточных вторых посредников (мессенджеров) – циклических нуклеотидов (аденозинмонофосфата (цАМФ) и гуанозинмонофосфата (цГМФ) и др.), образующихся в ответ на действие первых посредников (гормонов и нейромедиаторов), возможны многочисленные расстройства. Примером может служить нарушение формирования МП в кардиомиоцитах при накоплении в них избытка цАМФ. Это является одной из возможных причин развития сердечных аритмий.

Расстройства на уровне ответа на сигнал

На уровне метаболических процессов, регулируемых вторыми посредниками или другими внутриклеточными факторами, также возможны многочисленные расстройства. Так, нарушение активации клеточных ферментов, например, в связи с дефицитом цАМФ или цГМФ, может существенно изменить интенсивность метаболических реакций и как следствие – привести к расстройству жизнедеятельности клетки.

Нарушения субклеточных структур

Нарушения ядра

Основные функции ядра следующие:

хранение генетической информации в ДНК;

воспроизведение генетического материала ДНК (репликация ДНК) и передача его дочерним клеткам в процессе деления;

регуляция пластических и обменных внутриклеточных процессов.

Можно выделить два основных вида повреждения ядерного аппарата клетки, проявля-

ющиеся различными последствиями:

Повреждение мембраны ядра, характеризуется:

o нарушениями пространственной ориентации и фиксации молекул ДНК в ядре; o нарушениями передачи сигнала генетическому аппарату клетки;

o выходом из ядра в цитоплазму разных видов РНК, информосом и др.;

o поступлением в ядро ионов, гормонов, медиаторов, индукторов и репрессоров, гистонов и др.

Повреждение ядра. Вся деятельность клетки, в том числе и её реактивность определяется набором различных программ. Они генетически детерминированы и передаются из поколения в поколение. Действие различных патогенных факторов на место их хранения в клетке (ядро, ДНК), что получило название мутации.

Мутации половых клеток приводят к развитию наследственной патологии (см. раздел «Наследственная патология»). Соматические мутации нарушают генетическую информацию в неполовых клетках и, при митозе, передают её своим дочерним клеткам.

Основными следствиями соматических мутаций могут быть:

активация механизмов канцерогенеза;

прекращение синтеза или синтез измененного клеточного белка;

стимуляция процессов клеточного старения;

изменения антигенной структуры клетки;

активация механизмов апоптоза клетки.

Степень повреждающего действия патогенного фактора на геном и белковый синтез в клетке зависит от фаз клеточного цикла. В фазу покоя обычно значительно преобладают нарушения синтеза белка и ферментов, необходимых для жизнедеятельности и роста клетки, межклеточных взаимодей-

27

ствий. В клетках, находящихся в митотическом цикле (особенно в фазах G1, G2) доминирующую роль играет степень изменения структуры и функции хромосом. Черешнев В.А., Юшков Б.Г. (2001), в связи с этим, различают поражение «генетического» ядра (преобладание генетических нарушений) и «соматического» ядра (преобладание нарушений управления синтезом белков и ферментов). Последнее может осуществляться:

путём воздействие на ДНК, например, цитостатики из группы аналогов пуриновых и пиримидиновых оснований изменяют структуру оснований ДНК;

путём воздействия на ферменты, участвующих в транскрипции. Например, альфа-аманитин (токсический продукт из гриба Amanita phaloides), рифамицин – связывается с ДНКзависимой РНК-полимеразой, угнетает синтез РНК, тем самым препятствуют транскрипции.

Нарушения митохондрий

Митохондрии – это индикаторы функционального состояния клеток, «энергетические стан-

ции», производимая ими энергия накапливается внутри молекул АТФ в виде богатых энергией фосфатных соединений.

Виды повреждений митохондрий (рис. 6):

Рис. 6. Виды повреждений митохондрий.

A – нормальная митохондрия; Б – дегрануляция митохондриального матрикса; В – сжатие и уплотнение митохондриального матрикса; Г – увеличение объема, фрагментация крист и разрыв наружной мембраны; Д – конденсация разрушенного материала; Е – образование трубочек; Ж и З – накопление пластинчатых крист, контактирующих с внутренней мембраной; И – кальцификация митохондрий; К – начало деления митохондрий: разделение перегородкой на две части; Л – полное деление митохондрий; М – паракристаллические включения; Н – мегамитохондрия (двойной стрелкой показаны обратимые изменения).

Увеличение числа и размеров митохондрий в результате гипертрофии, воспаления, опухоли.

Мегамитохондрии – характеризуется большими размерами.

Изменение формы митохондрий – в результате их набухания при голодании, гипоксии, интоксикациях, лихорадке, мышечных заболеваниях, назначении тироксина и т.д.

Изменения структуры крист митохондрий:

деформация крист, уменьшение их числа (при пониженной активности митохондрий);

увеличение числа крист митохондрий (при увеличении функциональных потребностей клетки).

Любые нарушения в митохондриях будут сопровождаться изменениями её энергосинтезирующей функции и структурно-функциональной недостаточностью клетки.

Патология митохондрий, может быть приобретённой и врождённой.

Приобретённые повреждения митохондрий. При многих патологических процессах,

заболеваниях отмечается нарушения энергообмена клеток, причём это связано не только со снижением ресинтеза АТФ, но и с затруднениями транспорта энергии к местам её использования в клетке – эффекторным структурам (ионным насосам, миофибриллам и др.).

28

Нарушения окислительного фосфорилирования (ресинтеза АТФ). Осуществляется по нескольким направлениям:

Торможение окисления в цикле трикарбоновых кислот (цикле Кребса) приводит к резкому снижению образования ē и Н+. Примером может служить развитие тканевой гипоксии при экзогенном и эндогенном отравлении аммиаком.

Разобщение процессов окисления (дыхания) и фосфорилирования. Выделяют ряд механизмов:

2,4-динитрофенол, дикумарин (дикумарол) – антикоагулянт, билирубин, тироксин не вызывают нарушений в работе тканевых дыхательных ферментов, но создают утечку протонов, тем самым снижают протоновый градиент. Это приводит не только к дефициту АТФ, но и к развитию эндогенной гипертермии;

избирательная блокада некоторых звеньев переноса электронов под действием ряда токсических веществ. Например, цианиды: цианистый натрий, цианистый калий и др. блокируют

атом железа в цитохроме А3 (комплекс IV). Антибиотик антимицин А нарушает перенос электронов между цитохромами В и С1 (комплекс III). Ингибирование тканевого дыхания отмечается и при отравлениях мочевиной, сероводородом, барбитуратами и др.;

нарушения в цепи биологического окисления могут быть вызваны и дефицитом ряда веществ, входящих в митохондриальные окислительно-восстановительные комплексы. Это в

первую очередь касается авитаминозов по витаминам В2, РР, а так же недостатка микроэле-

ментов – железа, меди и др.;

ингибирование ферментных систем, обеспечивающих превращение АДФ в АТФ. Например, антибиотик олигомицин снижает активность АТФ-синтазы;

глубокая гипоксия, вазопрессин, тироксин, инсулин, жирные кислоты вызывают набухание

митохондрий, что приводит к удалению друг от друга ферментов окисления и фосфорилиро-

вания. По мнению ряда авторов это служит одним из механизмов уменьшения сопряжения этих процессов;

воспалительный процесс, аллергия, гипоксия нередко сопровождаются значительным увели-

чением проницаемости митохондриальных мембран и выходом её ферментов в цитоплазму клетки. В этом случае процессы окисления и фосфорилирования идут в значительной степени независимо друг от друга.

Нарушение транспорта энергии

В норме АТФ доставляется от места ресинтеза – митохондрий и цитозоля к эффекторным структурам клетки с помощью АДФ-АТФ-транслоказы и КФК (креатинфосфокиназы). Данная транспортная система может быть нарушена различными патогенными агентами. Например, атрактилозид (токсический гликозид), длинноцепочечные жирные кислоты блокируют деятельность АДФ-АТФ- транслоказы. Поэтому, даже при высоком содержании АТФ в клетке, может наблюдаться нарушение работы её энергозависимых структур.

При некоторых видах патологии – инфаркте миокарда (поздний период), системных заболеваниях соединительной ткани у больных выявляются антимитохондриальные аутоантитела. Полагают, что данные аутоантитела при инфаркте являются одним из звеньев патогенеза в развитии постинфарктного диффузного кардиосклероза и аутоиммунного постинфарктного синдрома Дрессле-

ра.

Наследственная патология митохондрий. В организме человека происходит постоянное обновление митохондрий, например, в печени, их средняя продолжительность жизни составляет около 10 дней. Значительно возрастает количество митохондрий при увеличении функциональной нагрузки клетки, а также при гипоксии. Процесс размножения данных внутриклеточных образований контролируется не только ядерными, но и «личными», митохондриальными генами (кольцевая двуспиральная ДНК). Они кодируют собственные транспортные и рибосомальные РНК, примерно 13, из более чем 60, полипептидов митохондриальных ферментов. Оставшаяся часть полипептидов подконтрольна ядерным генам.

Мутации ядерных и «личных» генов, ответственных за синтез белков митохондрий в принципе не смертельны для клеток, они переходят на анаэробный метаболизм. Однако при этом, ткани с вы-

29

сокой потребностью кислорода (нервная, мышечная), характеризуются явными структурнофункциональными нарушениями, что проявляется выраженными клиническими проявлениями. Эта группа заболеваний человека относится к «митохондриальным болезням». Кроме того, в симптоматику заболеваний вносит свой вклад и метаболический ацидоз (следствие компенсаторной активации гликолиза).

При митохондриальных болезнях, скопления митохондрий приобретают красный цвет (специальной гистологической окраске), поэтому мышечные волокна описываются, как «красные изорванные волокна». Количество данных органоидов увеличено, они гипертрофированы, содержат кристаллические включения.

Митохондриопатии проявляются в любом возрасте (от младенчества и до старости) и выражаются в поражении головного мозга и мышц.

Заболевания имеют множественную симптоматику включая слабость, сниженную толерантность к физическим нагрузкам, миопатию, энцефалопатию, кардиомиопатию. Например, недостаточность IV комплекса (цитохрома С) характеризуется развитием синдрома Лея – атаксия, судороги, гипотония, рвота, задержка умственного развития. Дефект II комплекса (убихиноноксидоредуктазы) сопровождается развитием энцефалопатии, миопатии.

Тяжёлые формы наследственных митохондриопатий обычно заканчиваются летально. Больные с лёгкой формой заболевания поддаются лечению (снижение уровня метаболического ацидоза), но и они могут приводить к прогрессирующей дегенерации нервной системы.

Нарушения лизосом

Лизосомы содержат, по данным различных авторов, от 40 до 60 и более различных ферментов, которые гидролизуют белки, жиры, углеводы, комплексные соединения. Они способны разрушить любую внутриклеточную структуру.

Патология лизосом в основном связана с нарушением проницаемости их мембран и недо-

статочности гидролитических ферментов.

Нарушение проницаемости мембран лизосом

Грубые (значительные) повреждения лизосомальных мембран. Они характеризу-

ются массированным выходом ферментов в цитоплазму клетки и её аутолизом, что неизбежно наблюдается при некрозе.

Появление лизосомальных ферментов во внеклеточной среде вызывает альтерацию окружающих структур и является важным патогенетическим звеном в динамике развития воспаления, травм различного происхождения, дегенеративных процессов и др. Кристиан де Дюв назвал лизосомы «стартовой площадкой воспаления». Аутолиз может быть и проявлением нормальной функции лизосом. Он является одним из звеньев запрограммированной гибели клеток (апоптоза) и направлен на уничтожение старых и(или) мутированных клеток. Выше названный автор, подчеркивая значение лизосом в аутолизе, назвал их «мешком самоубийства».

Значительное повреждение мембран лизосом вызывают:

глубокая гипоксия,

выраженный ацидоз,

радиация,

значительный недостаток или избыток витаминов А, Е, Д,

ряд бактериальных токсинов (эндотоксин бактерий тифо-паратифозной группы),

соединения кремния и многие другие факторы.

Касаясь механизмов патогенеза повреждения лизосомальных мембран, следует отметить зна-

чительную роль в их деструкции «эндогенного детергентного эффекта». Имеется ряд лизосомот-

ропных соединений, которые являются лизосомомембранотоксинами, эффект их действия проявляется аутолизом и некрозом клеток. Например, желтый аспергилл (плесневой грибок) выделяет так называемые афлотоксины. Они резко дестабилизируют мембрану лизосом печени, вызывают аутолизис гепатоцитов, следствием этого является массивный некроз и острая недостаточность данного органа. Другой грибок – Fusariun sporotrichiella – выделяет лизосомальный токсин – спорофузарин. Он обуславливает некроз миндалин (септическая ангина) и развитие некротических процессов в костном мозге; в периферической крови резко снижается количество клеток крови (панцитопения апластического вида). В клинической медицине спорофузариновая интоксикация известна под термином «алиментарная токсическая алейкия». Данная патология, а так же афлотоксикоз обычно связаны с упо-

30