3 курс / Патологическая физиология / ТИПОВЫЕ_НАРУШЕНИЯ_ОБМЕНА_ВЕЩЕСТВ

	двигательного аппарата
	Нарушения в системе гемо-	Гиперфибриногенемия, увеличение концентрации ингибитора плаз-
	стаза	миногена в плазме крови
	Новообразования	Увеличение риска новообразований (гормонозависимые и гормоно-
		независимые опухоли)
	Сексуальные расстройства	Снижение либидо, фертильности, нарушения менструального цикла

При увеличении ИМТ более 30 кг/м2 достоверно увеличиваются общая смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, которая в 1,5-2 раза превышает таковые у лиц с ИМТ от 20 до 25 кг/м2. Гипертоническая болезнь встречается в 4,5 раз чаще у больных ожирением. Считают, что реализации риска артериальной гипертонии при ожирении способствуют повышенная задержка натрия, увеличение активности симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, инсулинорезистентность.

Избыточная масса тела и ожирение повышают риск ишемической болезни сердца в 2-З раза. Частота коронарных осложнений возрастает на 10% при увеличении ИМТ на единицу. Важное значение в развитии атеросклероза придают высокому стоянию диафрагмы, жировым отложениям в средостении, частому повышению артериального давления, нарушению липидного обмена. Увеличение ИМТ с 20 до 30 кг/м2 сопровождается повышением уровня ХС ЛПНП на 10-20 мг/дл и, соответственно, увеличением риска ИБС в течение 5-10 лет на 10%. При ожирении повышен уровень триглицеридов и снижен ХС ЛПВП в сыворотке крови. Наряду с этим у лиц с избыточной массой тела выявлено увеличенное содержание ИАП-1 (который вырабатывают адипоциты), что способствует снижению фибринолитической активности и повышению тромбообразования.

Риск сахарного диабета типа 2 увеличивается на 25% на каждую единицу ИМТ. При этом большое значение имеет образование в жировой ткани резистина, ФНО-α, адипонектина и др., оказывающих влияние на чувствительность периферических тканей к инсулину и клеточные механизмы утилизации глюкозы.

Ожирение является частью так называемого метаболического синдрома X, который получил также название «смертельного квартета» (верхний тип ожирения, нарушение толерантности к углеводам, гиперлипидемия, артериальная гипертония).

Частота желчнокаменной болезни у больных ожирением повышена в 2-2,5 раз, что связано с расстройством холестеринового обмена, изменением физико-химических свойств желчи, затруднением желчевыделения.

У больных ожирением с тяжелой степени нередко развивается пиквикский синдром – апноэ во сне вследствие гиповентиляции, нарушение чувствительности дыхательного центра к гипоксии, гиперкапния, легочная гипертензия. Гипоксемия и гиперкапния способствуют активации симпатоадреналовой системы, что может быть причиной гипертонии и аритмии. Гипоксемия сопровождается также повышением уровня эндотелина, обладающего сосудосуживающей активностью.

Экспериментальные модели ожирения

Первичное ожирение. Получены чистые линии мышей и крыс с генетически обусловленным ожирением, которое является признаком, передающимся от потомства к потомству.

Вторичное церебральное ожирение может быть получено:

141

разрушением вентромедиальных ядер гипоталамуса, образующих центр насыщения;

электростимуляцией латеральных ядер гипоталамуса, составляющих «центр голода».

Вторичное гормональное ожирение можно воспроизвести:

выключением функции некоторых эндокринных желез (удаление щитовидной железы, кастрация);

введением в организм большого количества некоторых гормонов (инсулина, глюкокортикоидов).

Местное ожирение может быть достигнуто пересечением симпатических нервов. При этом в ткани с нарушенной иннервацией увеличивается масса жировой ткани, поскольку прекращается липолитическое действие катехоламинов.

Лечение

На сегодняшний день современная медицина предлагает несколько методов, позволяющих снизить лишний вес, а также предотвратить его повторное появление. Лечение данного заболевания разделяется на три основные категории:

Диетотерапия ожирения – соблюдение диеты, которая содержит повышенное количество клетчатки, витаминов, а также многих других биологически активных веществ. Кроме того, на фоне диеты пациенту показаны физические упражнения.

Медикаментозное лечение ожирения – на сегодняшний день существует множество различных препаратов, успешно использующихся для снижения лишнего веса. Преимущество данных препаратов состоит в том, что они позволяют максимально легко и в короткие сроки избавиться от жировых отложений. Однако подобные препараты не отличаются пролонгированным эффектом и в случае кардинального изменения образа жизни после прекращения лечения заболевания, излишний вес может вернуться достаточно быстро. Для получения максимального эффекта от лекарственных препаратов, также необходимо соблюдать диету и вести подвижный образ жизни, в особенности после окончания курса лечения.

Хирургическое вмешательство – необходимо в особенно серьезных случаях, когда диета и медикаментозное лечение не дали положительных результатов. Для лечения ожирения хирургическим методом необходимо наличие соответствующих показаний, среди которых индекс массы тела более сорока килограмм, наличие сопутствующих заболеваний, серьезные проблемы социальнобытового, а также психологического характера и др.

Профилактика

Для того чтобы предотвратить возникновения излишнего веса, необходимо проводить профилактику ожирения. К мероприятиям профилактики относится регулярное занятие спортом или же наличие каких-либо физических упражнений. Кроме того, необходимо соблюдение принципов правильного питания – необходимо потреблять продукты с высоким содержанием полезных веществ и клетчатки.

По возможности следует исключить из рациона чрезмерно жирную и жареную пищу, которая вызывает появление излишнего веса. Профилактика ожирения – это отличная возможность избежать появления данного заболевания, а также предот-

вратить необходимость его лечения.

ЖИРОВАЯ ИНФИЛЬТРАЦИЯ И ЖИРОВАЯ ДИСТРОФИЯ

Основные этапы образования и секреции печенью триглицеридов представлены на рис. 1.

Рис. 1. Основные этапы образования и секреции печенью триглицеридов (ЖК – жирные кислоты; ТГ – триглицериды)

142

Если поступающий в клетки жир не расщепляется, не окисляется и не выводится из нее, это свидетельствует о жировой инфильтрации. Если жировая инфильтрация сочетается с нарушением протоплазматической структуры и ее белкового компонента, то говорят о жировой дистрофии.

К накоплению триглицеридов в печени и ее жировой дистрофии могут приводить нарушения на любом из этих этапов:

повышенное поступление жирных кислот из пищи или жировой ткани (последнее может быть обусловлено приемом ряда препаратов, например глюкокортикоидов, употреблением алкоголя или диабетическим кетоацидозом);

усиление синтеза жирных кислот в печени;

подавление их окисления;

повышение содержания в печени глицерол-3-фосфата, с которым этерифицируются жирные кислоты (например, при злоупотреблении алкоголем);

снижение синтеза апопротеинов, необходимых для образования липопротеидов; возможно, с этим связано развитие жировой дистрофии печени при квашиоркоре и подавлении синтеза белка под действием токсинов (четыреххлористого углерода, фосфора, этионина) или больших доз антибиотиков (например, тетрациклина);

образование липопротеидов;

нарушение секреции липопротеидов печенью.

Общей причиной жировой инфильтрации и жировой дистрофии считают подавление активности окислительных и гидролитических ферментов жирового обмена (действие хлороформа, алкоголя, четыреххлористого углерода, фосфора, мышьяка, вирусные и токсикоинфекции, авитаминозы). Жировая инфильтрация чаще всего наблюдается в печени, поскольку эндотелий капилляров печени не имеет ограничительной мембраны и захватывает циркулирующие в крови хиломикроны.

Жировая инфильтрация печени развивается при:

алиментарной и транспортной гиперлипемии;

нарушении образования фосфолипидов вследствие недостаточного поступления с пищей холина, метионина и содержащих его белков (например, казеина), других липотропных факторов, а также недостаточной секреции поджелудочной железой эндогенного липотропного фактора – липокаина, который активизирует образование фосфолипидов в печени и окисление в ней жирных кислот. При недостатке фосфолипидов страдает тонкое диспергирование жира, нарушается окисление жирных кислот, снижается гидрофильность молекул липопротеинов низкой плотности;

избытке холестерина, способствующего образованию более гидрофобных фракций липопротеинов низкой плотности, подавляющего синтез фосфолипидов и окисление жирных кислот. Холестерин способствует образованию эмульсии «вода в жире», что затрудняет метаболизм триглицеридов.

гипоксии, например при злокачественной анемии, некоторых авитаминозах;

дефиците липокаина – эндогенного липотропного фактора, образующегося в эпителии мелких протоков поджелудочной железы и активирующего образование фосфолипидов в печени, окисление в ней жирных кислот. Этот дефицит играет важную роль в патогенезе ожирения печени при диабете;

усиленном поступлении жирных кислот в печень при снижении синтеза гликогена и усилении его распада (голодание, стресс, токсикоинфекционные факторы).

Следствием жировой инфильтрации печени является повышенное образование кетоновых тел

(кетоз).

143

Тема: НАРУШЕНИЯ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ПУРИНОВЫХ И ПИРИМИДИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ.

Актуальность темы. Нарушения обмена веществ могут возникать на всех уровнях биологической организации – от молекулярного и клеточного до уровня организма в целом. Эти изменения могут быть следствием нарушения нервно-гормональных механизмов, изменений генетической информации, действия патогенных факторов. Первичное нарушение обмена веществ лежит в основе многих заболеваний. Например, таких серьезных, как сахарный диабет, подагра и многих других. Вторичные нарушения сопровождают большинство патологических процессов. Изучение причин, механизмов развития, проявлений нарушения обмена веществ на разных уровнях, их диагностика, лечение и предупреждение имеют большое значение для подготовки будущего специалиста-медика.

Общая цель занятия – изучить основные этапы нарушений белкового обмена.

Для этого необходимо уметь (конкретные цели):

1.Определять критерии и виды нарушений белкового обмена.

2.Характеризовать причины типовых нарушений белкового обмена.

3.Анализировать причинно-следственные взаимосвязи в патогенезе типовых нарушений белкового обмена, при этом характеризовать изменения патологические и компенсаторноприспособительные.

4.Охарактеризовать наследственные нарушения обмена аминокислот.

5.Раскрыть нарушения белкового состава крови.

6.Объяснить механизмы развития подагры, общие патофизиологические принципы ее лечения.

Необходимые для реализации целей обучения базисные знания-навыки.

1.Значение белков для организма (каф. биохимии).

2.Отрицательный и положительный азотистый баланс (каф. биохимии).

3.Регуляция обмена белков (каф. нормальной физиологии).

4.Белковый состав крови (каф. биохимии).

ВОПРОСЫ ПО ТЕМЕ

1.Представление о положительном и отрицательном азотистом балансе.

2.Нарушение основных этапов белкового обмена.

3.Азотемия, продукционная и ретенционная.

4.Наследственные нарушения обмена аминокислот.

5.Нарушения белкового состава крови: гипер-, гипо-, диспротеинемия.

6.Нарушения транспортной функции белков плазмы крови. Конформационные изменения белковых молекул, нарушения деградации белков в лизосомах и протеосомах, их роль в патологии.

7.Подагра: этиология, патогенез. Гипер- и гипоурикемия.

8.Наследственная оротатацидурия.

Список учебно-методической литературы

ОСНОВНАЯ

1.Патофізіологія: Підручник / Ю.В. Биць, Г.М. Бутенко, А.І. Гоженко та ін.; за ред. М.Н. Зайка, Ю.В. Биця, М.В. Кришталя. – 4-е вид., перероб. і допов. – К.: ВСВ «Медицина», 2014. – 752 с. + 4 с. кольор. вкл.

2.О.В. Атаман. Патологічна фізіологія в запитаннях і відповідях. Вінниця: Нова книга, 2007. – 512 с.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ

1.Губський Ю.І. Біологічна хімія: Підручник. – Київ-Тернопіль: Укрмедкнига, 2000. –508 с.

2.Гжегоцкий М.Р., Филимонов В.И., Петрушин Ю.С. Физиология человека: Учебник – М.: Книга плюс, 2005. – 495 с.

3.Белоусов Ю.Б. Подагра и другие артропатии: Учебное пособие. – М., 1998. – 64 с.

144

ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ ДЛЯ ПОДГОТОВКИ К ЗАНЯТИЮ

НАРУШЕНИЯ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА

Значение белкового обмена для организма определяется, прежде всего, тем, что основу всех его тканевых элементов составляют именно белки, непрерывно подвергающиеся обновлению за счет процессов ассимиляции и диссимиляции своих основных частей – аминокислот и их комплексов. Интенсивность обмена белков в организме чрезвычайно велика. Если взять организм в целом, то полное обновление его белкового состава происходит примерно в течение 150 дней. Итак, первой особенно-

стью белков живого организма является их непрерывный и очень интенсивный обмен.

Вторая особенность, характеризующая процессы белкового метаболизма, заключается в зависимости белков от их поступления в организм извне. В основе этой закономерности лежат следующие особенности: во-первых, белки содержат азот, а во-вторых, живые организмы способны усваивать азот лишь в форме определенной химической структуры – аминокислот.

В клетках постоянно осуществляется генетически запрограммированный синтез белковых соединений, в котором выделяют четыре типа:

Синтез роста, связанный с развитием организма в целом. Он заканчивается приблизительно к двадцати пяти годам, то есть к моменту прекращения физиологического роста.

Стабилизирующий синтез, то есть определяющий репарацию белков, утраченных в процессе диссимиляции, и лежащий таким образом в основе их самообновления на протяжении всей жизни.

Регенерационный синтез, проявляющийся в период восстановления после белкового истощения, кровопотерь и т.д.

«Функциональный» синтез – образование белков, несущих специфические функции: ферментов, гемоглобина и др.

Обеспечение организма белками из нескольких источников определяет разнообразную этиологию нарушений белкового обмена. Последние могут носить первичный или вторичный характер.

Одной из наиболее частых причин общих нарушений белкового обмена является количественная или качественная белковая недостаточность первичного (экзогенного) происхождения. Дефекты, связанные с этим, обусловлены ограничением поступления экзогенных белков при полном или частичном голодании, низкой биологической ценностью пищевых белков, дефицитом незаменимых аминокислот (валина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, треонина, триптофана, фенилаланина, гистидина, аргинина).

При некоторых заболеваниях нарушения белкового обмена могут развиваться в результате расстройства переваривания и всасывания белковых продуктов (при гастроэнтеритах, язвенном колите), повышенного распада белка в тканях (при стрессе, инфекционных болезнях), усиленной потери эндогенных белков (при кровопотерях, нефрозе, травмах), нарушения синтеза белка (при гепатитах). Следствием указанных нарушений часто является вторичная (эндогенная) белковая недостаточность с характерным отрицательным азотистым балансом.

При длительной белковой недостаточности резко нарушается биосинтез белков в различных органах, что ведет к патологическим изменениям обмена веществ в целом.

Белковая недостаточность может развиться и при достаточном поступлении белков с пищей, но при нарушении белкового обмена. Она может быть обусловлена:

нарушением поступления, переваривания и всасывания белков в ЖКТ;

замедлением поступления аминокислот в органы и ткани;

нарушением биосинтеза белка; нарушением межуточного обмена белков (т.е. обмена аминокислот);

изменением скорости распада белка;

патологией образования конечных продуктов белкового обмена.

Азотистый баланс

Аминокислоты (свободные и в составе белков) содержат почти 95% всего азота, поэтому именно они поддерживают азотистый баланс организма. Азотистый баланс (АБ) – разница между

145

количеством азота, поступающего с пищей, и количеством выделяемого азота (преимущественно в виде мочевины и аммонийных солей). Если количество поступающего азота равно количеству выделяемого, то наступает азотистое равновесие. Такое состояние бывает у здорового человека при нормальном питании.

Баланс азота в организме (разность между количеством потребляемого и выделяемого азота) – один из широко используемых индикаторов белкового обмена. У здорового человека скорости анаболизма и катаболизма находятся в равновесии, поэтому АБ равен нулю. Общий азот включает все продукты обмена белков, выводимые с мочой. Количество общего азота сопоставимо с азотом усвоенного белка и составляет примерно 85% азота, поступившего с белками пищи. Белки содержат в среднем 16% азота, следовательно, 1 г выделенного азота соответствует 6,25 г белка. Определение суточного выделения азота мочевины с мочой позволяет удовлетворительно оценивать величину АБ при максимально возможном учёте поступления белка.

АБ = [поступивший белок (г)/6,25] – [суточные потери азота мочевины (г) + 4],

где число 4 отражает приблизительные потери азота с калом и др.

Для поддержания азотистого равновесия достаточно употреблять 30-50 г белков в сутки. Однако такое количество не обеспечивает сохранения работоспособности и здоровья человека. Принятые нормы белкового питания для взрослых и детей учитывают климатические условия, профессию, условия труда и другие факторы. Взрослый человек при средней физической нагрузке должен получать 100-120 г белков в сутки. При тяжёлой физической работе эта норма увеличивается до 130-150 г. Детям до 12 лет достаточно 50-70 г белков в сутки. При этом подразумевается, что в пищу входят разнообразные белки животного и растительного происхождения.

Виды АБ:

Нулевой (количество поступающего и выводящегося азота совпадает).

Положительный (количество азота, поступающего в организм, выше, чем выводящегося).

Отрицательный (количество азота, поступающего в организм меньше, чем выводящегося).

Положительный АБ свидетельствует о преобладании анаболических процессов над катаболическими. Наблюдается:

в растущем организме;

при беременности;

при употреблении или избыточной выработке анаболических гормонов (соматотропин, половые гормоны, инсулин);

при откармливании после истощающих заболеваний.

Отрицательный АБ свидетельствует о преобладании катаболических процессов над анаболическими. Наблюдается при:

голодании;

протеинурии;

тиреотоксикозе, действии глюкокортикоидов, тироксина – катаболических гормонов;

инфекционной лихорадке;

ожогах – потеря белка с экссудатом;

поносах;

травмах, хирургических операциях т.к. стресс усиливает выделение глюкокортикоидов.

Нарушение поступления, переваривания и всасывания белков пищи

Может наблюдаться при недостаточном количестве белков и аминокислот в пище, что наблюдается при полном и неполном голодании, несбалансированной по аминокислотному составу пище.

Главным условием для нормального расщепления белков и всасывания аминокислот является структурная и функциональная сохранность различных отделов пищеварительного тракта и

146

экзокринных желез, что обеспечивает не только полноту гидролиза пищевых белков, но и естественную последовательность поступления аминокислот во внутренние среды организма. Патологические изменения различных отделов пищеварительного тракта по-разному отражаются на процессах переваривания белков. Полнота гидролиза белков может заметно не изменяться при выпадении функции желудка, однако она существенно нарушается при поражении секреторной функции поджелудочной железы. Гидролиз белков нарушается также при патологических процессах в тонком кишечнике, приводящих к нарушениям пристеночного пищеварения. Это объясняется тем, что в желудке процесс полостного переваривания белков осуществляется под влиянием единственной протеиназы – пепсина, функциональная недостаточность которого в дальнейшем может быть компенсирована действием других протеолитических ферментов. С другой стороны, поражения поджелудочной железы, где вырабатываются трипсин, химотрипсин. карбоксипептидазы А, Б и другие протеиназы, и слизистой кишечника, в которой сочетаются весьма активные механизмы адсорбционного катализа с процессами всасывания, не могут не отразиться на усвоении пищевых белков.

Нарушения переваривания белков приводят к тому, что продукты неполного гидролиза – пептиды и невсосавшиеся аминокислоты поступают в толстый кишечник, где ассимилируются микрофлорой. В ходе этих процессов образуются различные амины и ароматические соединения, обладающие токсическим действием.

Не менее серьезные нарушения белкового обмена в организме могут наблюдаться и при нарушении последовательности поступления аминокислот во внутренние среды из-за выпадения функций отдельных пептидгидролаз. Это объясняется высокой специфичностью действия протеолитических ферментов, что предопределяет очередность использования аминокислот для биосинтеза белков в органах и прежде всего в печени. В этих случаях синтез функциональных белков будет лимитироваться несвоевременным и недостаточным поступлением любой из незаменимых аминокислот.

Недостаточность или выпадение функции отдельных ферментов и нарушение переваривания компонентов поступающей пищи является довольно частой причиной развития глубоких нарушений метаболизма организма в целом.

В заключение следует отметить, что патологические процессы в пищеварительном тракте любого генеза, приводящие к гипоили гиперсекреции желез, нарушению моторики .ускоренному пли замедленному пассажу содержимого в кишечнике влияют на процессы переваривания и всасывания белков.

Нарушение усвоения белков

Всосавшиеся из кишечника аминокислоты поступают непосредственно в кровь и частично в лимфатическую систему, представляя собой запас разнообразных азотистых веществ, которые затем участвуют во всех видах обмена. В норме аминокислоты, всосавшиеся в кровь из кишечника, циркулируют в крови 5-10 мин и очень быстро поглощаются печенью и частично другими органами (почками, сердцем, мышцами). Увеличение времени этой циркуляции указывает на нарушение способности тканей и органов (в первую очередь печени) поглощать аминокислоты.

Поскольку ряд аминокислот является исходным материалом при образовании биогенных аминов, задержка их в крови создает условия для накопления в тканях и крови соответствующих протеиногенных аминов и проявления их патогенного действия на различные органы и системы. Повышенное содержание в крови тирозина способствует накоплению тирамина, который участвует в патогенезе злокачественной гипертонии. Длительное повышение содержания гистидина ведет к увеличению концентрации гистамина, что способствует нарушению кровообращения и проницаемости капилляров. Кроме того, повышение содержания аминокислот в крови проявляется увеличением их выведения с мочой и формированием особой формы нарушений обмена –

аминоацидурии (см. ниже).

Синтез белковых структур в организме является центральным звеном метаболизма белка. Даже небольшие нарушения специфичности биосинтеза белка могут вести к глубоким патологическим изменениям в организме.

Среди причин, вызывающих нарушения синтеза белка, важное место занимают различные виды алиментарной недостаточности (полное, неполное голодание, отсутствие в пище незаменимых аминокислот, нарушение количественных соотношений между незаменимыми аминокислотами, поступающими в организм). Если, например, в тканевом белке триптофан, лизин, валин содержатся в

147

равных соотношениях (1:1:1), а с пищевым белком эти аминокислоты поступают в соотношении (1:1:0,5), то синтез тканевого белка будет обеспечиваться при этом только наполовину. При отсутствии в клетках хотя бы одной из 20 незаменимых аминокислот прекращается синтез белка в целом.

Нарушение скорости синтеза белков может быть обусловлено расстройством функции соответствующих генетических структур, на которых происходит этот синтез (транскрипция ДНК, трансляция, репликация). Повреждение генетического аппарата может быть как наследственным, так

иприобретенным, возникшим под влиянием различных мутагенных факторов (ионизирующего излучения, ультрафиолетового облучения и др.). Нарушение синтеза белка могут вызывать некоторые антибиотики. Так, ошибки в считывании генетического кода могут возникнуть под влиянием стрептомицина, неомицина и некоторых других антибиотиков. Тетрациклины тормозят присоединение новых аминокислот к растущей полипептидной цепи. Митомицин угнетает синтез белка за счет алкилирования ДНК (образование прочных ковалентных связей между ее цепями), препятствуя расщеплению нитей ДНК.

Одной из важных причин, вызывающих нарушение синтеза белков, может явиться нарушение регуляции этого процесса. Интенсивность и направленность белкового обмена регулируют нервная и эндокринная системы, действие которых заключается, вероятно, в их влиянии на различные ферментные системы. Клинический и экспериментальный опыт показывают, что отключение органов

итканей от ЦНС приводит к местному нарушению процессов обмена в денервированных тканях, а повреждение ЦНС вызывает расстройства белкового обмена. Удаление коры головного мозга у животных ведет к снижению синтеза белка.

Соматотропный гормон гипофиза, половые гормоны и инсулин оказывают стимулирующее воздействие на синтез белка. Наконец, причиной патологии синтеза белка может стать изменение активности ферментных систем клеток, участвующих в биосинтезе белка. В крайне выраженных случаях речь идет о блокировке метаболизма, представляющей собой вид молекулярных расстройств, составляющих основу некоторых наследственных заболеваний.

Результатом действия всех перечисленных факторов является обрыв или снижение скорости синтеза как отдельных белков, так и белка в целом.

Выделяют качественные и количественные нарушения биосинтеза белков. О том. какое значение могут иметь качественные изменения биосинтеза белков в патогенезе различных заболеваний, можно судить на примере некоторых видов анемий при появлении патологических гемоглобинов. Замена только одного аминокислотного остатка (глутамина) в молекуле гемоглобина на валин приводит к тяжелому заболеванию – серповидноклеточной анемии.

Особый интерес представляют количественные изменения в биосинтезе белков органов и крови, приводящие к сдвигу соотношений отдельных фракций белков в сыворотке крови – диспротеинемии (гипер- и гипопротеинемии).

ПАТОЛОГИЯ МЕЖУТОЧНОГО БЕЛКОВОГО ОБМЕНА (НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ)

Основные пути межуточного обмена белка составляют реакции пере- и дезаминирования, амидирования, декарбоксилирования, переметилирования (трансметилирования), пересульфирования.

Для белкового обмена пере- и дезаминирование имеют универсальное значение. Переаминирование дает:

1.образование новых молекул аминокислот;

2.устанавливает связь белкового и углеводного обменов;

3.осуществляется введение азота в пиримидиновые и пуриновые основания;

4.образование аминосахаров, порфиринов и креатина;

5.дезаминирование аминокислот происходит при участии реакции переаминирования.

Переаминирование происходит между амино- и кетокислотами под влиянием трансаминаз, активной группой которых является витамин В6 (фосфопиридоксаль). Направление реакции переаминирования зависит от соотношения субстратов, участвующих в переаминировании. Реакции переаминирования зависят от активности трансаминаз (при белковом голодании синтез трансаминаз нарушается, в ряде случаев нарушается гормональная регуляция активности ферментов). Гормоны могут изменять активность трансаминаз в различных органах по-разному.

148

Для некоторых аминокислот реакция переаминирования является первой в цепи последовательных превращений и нарушение ее меняет весь ход обмена данной аминокислоты (например, нарушение переаминирования тирозина сопровождается декарбоксилированием его). Показано, что глюкокортикоиды стимулируют переаминирование тирозина, а гормоны щитовидной железы тормозят. Локальное нарушение процессов переаминирования в отдельных органах и тканях возникают при развитии в них некрозов с поступлением в кровь тканевых трансаминаз (инфаркт, гепатиты и др.).

Дезаминирование определяет образование конечных продуктов белкового обмена и вступление аминокислот в энергетический обмен. При голодании, особенно углеводном, процессы дезаминирования усиливаются и энергетические потребности организма покрываются за счет белка. Ослабление дезаминирования может возникнуть вследствие нарушения окислительных процессов в тканях (гипоксия), гиповитаминозах (С, РР, В2), понижении активности аминооксидаз вследствие ослабления их синтеза (поражение печени или белковое голодание). Следствием нарушения дезаминирования аминокислот будет ослабление мочевинообразования, увеличение концентрации аминокислот в крови, увеличение выведения их с мочой – аминоацидурия, то есть нарушение конечного этапа белкового обмена. Аминоацидурия наблюдается при травме, распаде тканевых белков, кахексии, поражении печени (нарушается дезаминирование и мочевинообразование), при нарушении реабсорбции аминокислот в почках.

Межуточный обмен ряда аминокислот (гистидин, глютаминовая кислота, тирозин) совершается не только в форме переаминирования и окислительного дезаминирования, но и путем их декарбоксилирования (потеря СО2 из карбоксильной группы) в комплексе с коферментом фосфопиридоксалем с образованием соответствующих аминов, получивших название «биогенные амины» (гистамин, тирамин, серотонин, окситриптамин, γ-аминомасляная кислота). Однако, в норме декарбоксилирование этих аминокислот не является основным путем их превращения, а образующиеся в малых количествах амины связываются белками с помощью соответствующих оксидаз и подвергаются окислению с образованием альдегидов и свободного аммиака. При усилении активности декарбоксилаз или при нарушении связывания аминов белками, или вследствие торможения оксидаз, в тканях и крови накапливаются амины, которые могут реализовать свой токсический эффект. Установлено, что гипоксия и деструкция тканей способствует накоплению этих аминов с патогенным действием на органы и системы. Нарушение других индивидуальных путей межуточного обмена отдельных аминокислот: тирозина, фенилаланина, триптофана, цистеина и метионина имеет иные своеобразные проявления. Так, развивается фенилпировиноградная олигофрения из-за отсутствия или недостатка фермента фенилаланингидроксилазы и т.п.

Таким образом, в основе нарушения межуточного обмена аминокислот лежит патология ферментативных систем, определяющих ход тех или иных обменных реакций. Патология ферментативных систем может возникать вследствие врожденной аномалии их синтеза, нарушения синтеза белковых структур ферментов при общей белковой недостаточности или дистрофических процессах в тех или иных органах. Другими причинами нарушения ферментативной активности являются недостаточность тех или иных витаминов, участвующих в катализе обменных реакций, а также изменений оптимальных условий действия ферментов (гипоксия, сдвиги рН и т.д.). Патофизиологическое значение нарушений межуточного звена в обмене белков:

могут возникать продукты токсического характера;

нарушение скорости превращения и выделения отдельных аминокислот будет нарушать количественное соотношение между ними.

Ито и другое, в конечном итоге, приводит к нарушению синтеза белка в организме, нарушению образования и экскреции конечных продуктов белкового обмена.

Наследственные нарушения обмена аминокислот

Обусловлены отсутствием или снижением активности соответствующих ферментов и выражаются в накоплении соответствующих аминокислот (из-за того, что они не включаются в метаболизм), повышении их содержания в крови, появлении в моче, поте, кале, спинномозговой жидкости. С другой стороны, возникает дефицит веществ, которые должны были образоваться из таких аминокислот.

Все наследственные нарушения обмена аминокислот наследуются рецессивно.

1. Нарушение обмена фенилаланина.

149

Фенилаланин – незаменимая аминокислота, которая не синтезируется в организме, а поступает с пищей. С помощью фермента фенилаланингидроксилазы, экспрессирующегося в печени, фенилаланин превращается в тирозин.

Гиперфенилаланинемии – это группа генетически гетерогенных аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных нарушением метаболизма фенилаланина. В основе патогенеза гиперфенилаланинемии лежит накопление в крови фенилаланина и продуктов его утилизации: фенилпировиноградной, фенилмолочной и фенилуксусной кислот, оказывающих токсический эффект на различные органы и ткани, в первую очередь, ЦНС.

Фенилкетонурия, наиболее частая и злокачественная форма гиперфенилаланинемии. Заболевание, впервые описанное Феллингом в 1934 году, обусловлено наследственной недостаточностью фенилаланингидроксилазы. Частота фенилкетонурии составляет 1 на 8-10 тысяч новорожденных, частота гетерозиготного носительства – 1:50-100 человек. В настоящее время описано еще семь более редких наследственных гиперфенилаланинемий, обусловленных мутациями

вгенах, кодирующих другие ферменты метаболизма фенилаланина.

Воснове патогенеза фенилкетонурии лежит накопление фенилаланина и его побочных продуктов, оказывающих токсичное действие на мозг и другие органы больного. Ферментативный блок превращения фенилаланина сопровождается уменьшением синтеза медиаторов ЦНС – дофамина и диоксифенилаланина, а также дефицитом конечного продукта реакции – меланина. Ведущим симптомом болезни является слабоумие, достигающее у большей части больных степени имбецильности или идиотии. При рождении ребенок внешне нормален, но уже с первых недель жизни у него наблюдаются повышенная возбудимость, усиление сухожильных рефлексов, мышечная ригидность и судорожный синдром. Первым неспецифическим проявлением заболевания может быть повторяющаяся рвота. В 80-90% наблюдений у детей выражен дефект пигментации, обусловленный дефицитом меланина. Большинство из них блондины с голубыми глазами и светлой кожей. Нередки мокнущие экземы и дерматиты.

Больные фенилкетонурией являются гомозиготными носителями мутаций в гене PAH, ответственном за синтез фенилаланингидроксилазы. При нарушении активности указанного фермента концентрация фенилаланина в крови и во многих органах больного резко повышена. В частности, накопление этой аминокислоты в головном мозге вызывает интоксикацию и гибель нервных клеток с соответствующими для этого заболевания клиническими проявлениями. Ген PAH идентифицирован, и он находится на 12 хромосоме (12q22-24). Определены спектры наиболее частых мутаций в гене PAH, которые оказались разными для разных этнических групп. В странах Восточной Европы, где фенилкетонурия встречается с высокой частотой, мажорными являются мутации R408W (ее частота у больных достигает 60%), R158Q и др. Наличие мажорных мутаций значительно облегчает молекулярную диагностику заболевания и выявление гетерозиготных носителей мутантных аллелей. Это крайне важно для медико-генетического консультирования членов семьи больного и прогнозирования фенилкетонурии у их потомства.

Диагноз может устанавливаться на основании следующей пробы: к свежей моче добавляют несколько капель 5% трихлоруксусного железа. Появляется оливково-зеленая окраска. Лечение состоит в постоянном ограничении поступления фенилаланина с пищей. При отсутствии лечения больные погибают в детстве.

2. Нарушение обмена тирозина

Тирозин – α-амино-β-(n-оксифенил)-пропионовая кислота, является заменимой ароматической одноосновной аминокислотой. Тирозин входит в состав молекул белков, в том числе ферментов, служит биосинтетическим предшественником катехоламинов (диоксифенилаланина, дофамина, адреналина, норадреналина, меланинов, тирамина), а также многих белково-пептидных

150