3 курс / Патологическая физиология / ТИПОВЫЕ_НАРУШЕНИЯ_ОБМЕНА_ВЕЩЕСТВ

гормонов, в частности гормонов щитовидной железы (тироксина и трийодтиронина), являясь йодированным компонентом специфического белка щитовидной железы тиреоглобулина.

Недостаточность тирозина в организме ведет к нарушению синтеза белков, катехоламинов и др. Нарушение обмена тирозина обнаруживают при заболеваниях печени и почек, алкоголизме, меланоме, а также при наследственной патологии (тирозиноз, алкаптонурия, альбинизм).

Альбинизм – врожденная аномалия обмена тирозина. При этом нарушается выработка фермента тирозиназы, вследствие чего происходит блок превращения диоксифенилаланина (ДОФА) в меланин. У альбиносов образование и обмен адреналина не нарушаются, поэтому трудно предположить, что обмен тирозина тормозится на более ранних стадиях

превращения (до стадии образования ДОФА).

Алкаптонурия – заболевание, обусловленное аутосомно-рецессивным дефектом синтеза гомогентизиновой кислоты. При нормальных условиях фермент n-оксифенилпируватоксигеназа (вместе с витамином С) превращает n-оксифенилпируват, образованный из тирозина, в гомогентизиновую кислоту. В почках гомогентизиновая кислота превращается в 4- метилацетоуксусную кислоту. Если по каким-то причинам этот процесс тормозится, то накопление гомогентизиновой кислоты приводит к образованию хиноновых полифенолов (охронозных ферментов), которые выводятся почками и обусловливают темную окраску мочи. Гомогентизиновая кислота ингибирует фермент лизилгидроксилазу, из-за чего происходит нарушение синтеза коллагена, а охронозный фермент алкаптон не полностью выводится с мочой и откладывается в хрящевой и других видах соединительной ткани, вызывая их хрупкость. Такие изменения часто приводят к кальцификации и дегенеративному артриту позвоночника, суставов конечностей, пигментации склер и хрящей ушных раковин и др. Заболевание можно выявить в раннем

детском возрасте (моча быстро темнеет на воздухе). Тирозинемия типа 1 (тирозиноз). Причиной

заболевания является, вероятно, дефект фермента фумарилацетоацетатгидролазы, катали-зирующего расщепление фумарилацето-ацетата на фумарат и ацетоацетат. Накапливающиеся метаболиты снижают активность некоторых ферментов и транспортных систем аминокислот. Патофизиология этого нарушения достаточно сложна. Острая форма тирозиноза характерна для новорождённых. Клинические проявления – диарея, рвота, задержка в развитии. Без лечения дети погибают в возрасте 6-8 мес из-за развивающейся недостаточности печени. Хроническая форма характеризуется сходными, но менее выраженными симптомами. Гибель наступает в возрасте 10 лет. Содержание тирозина в крови у больных в несколько раз превышает норму. Для лечения

151

используют диету с пониженным содержанием тирозина и фенилаланина.

Тирозинемия типа II (синдром Рихнера-Ханхарта). Причина – дефект фермента тирозинаминотрансферазы. Концентрация тирозина в крови больных повышена. Для заболевания характерны поражения глаз и кожи, умеренная умственная отсталость, нарушение координации движений.

Тирозинемия новорождённых (кратковременная). Заболевание возникает в результате снижения активности фермента n-гидроксифенилпируватдиокси-геназы, превращающего n- гидроксифенил-пируват в гомогентизиновую кислоту. В результате в крови больных повышается концентрация n-гидроксифенилацетата, тирозина и фенил-аланина. При лечении назначают бедную белком диету и витамин С.

3. Нарушение обмена триптофана

Триптофан – незаменимая аминокислота, имеет 2 пути метаболических превращений – серотониновый (до образования серотонина) и кинурениновый, который приводит к синтезу НАД (никотинамиддинуклеотида), что уменьшает потребность организма в потреблении витамина РР, из которого образуется НАД.

Основной путь метаболизма триптофана приводит к синтезу амида никотиновой кислоты, который играет очень важную роль в жизнедеятельности организма, являясь простетической группой ряда окислительных ферментов –

никотинамид-адениндинуклеотида (НАД) и его восстановленной формы никотинамидаденин-

динуклеотидфосфата (НАДФ). Поэтому при недостаточности никотиновой кислоты и ее амида нарушаются многие обменные реакции, а при значительном дефиците этих веществ развивается пеллагра.

Нарушение обмена триптофана может проявиться также в изменении количества образующегося из него серотонина.

Болезнь Хартнупа – названа по фамилии первого больного Хартнупа (Е. Hartnup), у

которого она была выявлена. При данном заболевании наблюдается генетическое изменение транспортной функции клеток слизистой оболочки кишечника и проксимальных отделов почечных канальцев. Болезнь имеет наследственный характер и передается по аутосомно-рецессивному типу.

Нарушение в мембранном транспорте нейтральных аминокислот в почечных канальцах является одним из механизмов развития патологии. Дефект механизма реабсорбции, полученный по наследству, приводит к увеличению в 8-10 раз клиренса триптофана, а также таких аминокислот, как глутамин, цитруллин, аспарагин, валин, аланин, фенилаланин тирозин, треонин, изолейцин, лейцин, гистидин, серин при их содержании в плазме крови на нормальном уровне. Другой вариант механизма патогенеза предполагает нарушение в кишечнике абсорбции триптофана. Он подвергается бактериальному расщеплению, постепенно накапливаясь в тонкой кишке, до продуктов, способных к всасыванию. К таким продуктам расщепления триптофана относятся производные индола (индолуксусная кислота, индолилакрилоглицин, индоксила сульфат). После поступления в кровь они оказывают токсическое воздействие на кожу и центральную нервную систему. Развитие болезни Хартнупа может определяться как обоими патогенетическими механизмами, так и одним.

Чаще признаки болезни Хартнупа обнаруживаются в детском возрасте. Клиническая картина может быть представлена шелушением кожи, пеллагроподобной сыпью, фотодерматозом, обратимой мозжечковой атаксией, головными болями, нарушениями психики, которые могут варьировать от эмоциональной лабильности до типичных галлюцинаций или бреда, а также устойчивой

152

аминоацидурией. Болезнь может проявляться разными сочетаниями признаков в их различной степени выраженности.

Диагностируется болезнь на основании клинической картины и данных хроматографии аминокислот мочи.

Индиканурия. В основе заболевания лежит нарушение всасывания триптофана в кишечнике с образованием избыточного количества индола, который всасывается, окисляется, сульфатируется и выделяется в виде индикана. Последний окисляется под влиянием воздуха до индиго синего цвета, окрашивающего пеленки в синий цвет (симптом «голубых пеленок»). При индиканурии наблюдается гиперкальциемия, нефрокальциноз, периодическая гипертермия.

Синдром Тада. Аутосомно-рецессивный тип наследования. При синдроме Тада наблюдается недостаток фермента триптофанпирролазы, катализирующего превращение триптофана в кинуренин. Нарушения связаны с эндогенным дефицитом никотиновой кислоты и избытком индольных соединений. При синдроме Тада отмечается глубокая умственная отсталость, нанизм, мозжечковая атаксия.

Синдром Прайса. Генетический дефект кинуренингидроксилазы. Наблюдается избыточное выделение с мочой кинуренина за счет блока фермента. Основное проявление синдрома Прайса – склеродермия.

4. Нарушение обмена метионина

Метионин (α-амино-γ-метилтиомасляная кислота) – незаменимая для человека кислота, входящая в состав многих белков. Метионин необходим для осуществления реакций трансметилирования, участвующих в биосинтезе креатина, холина, адреналина и других биологически активных веществ, а также в обезвреживании различных токсических метаболитов. Метионин всасывается в тонкой кишке и поступает в печень, где подвергается основным превращениям. Основной путь обмена метионина проходит через образование цистеина. Недостаток метионина сопровождается серьезными нарушениями обмена веществ, в первую очередь обмена липидов, и является причиной тяжелых поражений печени, в частности ее жировой инфильтрации. Нарушения обмена метионина в организме человека связаны в основном с наследственными энзимопатиями, которые характеризуются полным отсутствием или недостаточностью ферментов, участвующих в его превращениях.

Гомоцистинурия – наследственное заболевание, обусловленное нарушением обмена метионина и связанное с отсутствием L-серин-дегидратазы в печени. У этих больных в тканях накапливается избыток метионина и гомоцистеина, уменьшается концентрация цистатионина и цистина в крови и моче. Повышенное содержание в крови и тканях метаболитов метионина оказывает токсическое влияние на нервную систему. Клиническая картина заболевания характеризуется задержкой психомоторного развития; дети поздно начинают сидеть, ходить, говорить. Больные легковозбудимы, раздражительны. Интеллек-туальное развитие, как правило, снижено. Возможны судороги, гиперкинезы. Изменения скелета у многих сходны с изменениями при синдроме Марфана (высокий рост, арахнодактилия, кифосколиоз, деформации грудной клетки). Сходство дополняется общим для этих двух заболеваний поражением глаз. Частым проявлением гомоцистинурии является эмболия сосудов легких, почечных артерий, тромбоз артерий или вен. Значительны изменения двигательной сферы: мышечная гипотония, разболтанность суставов. Изредка отмечаются пирамидные расстройства (спастические явления, повышение сухожильных рефлексов с расширением рефлексогенной зоны). Часты разнообразные вегетативно-трофические симптомы: гипергидроз, сухость кожи, акроцианоз и др.

При недостаточности фермента, активирующего метионин, клинические проявления сходны с тирозинемией. У больных наблюдается увеличение печени и селезенки с развитием мелкоузлового цирроза.

5. Нарушение обмена цистеина

Цистеин (α-амино-β-тиопропионовая кислота; 2-амино-3-меркаптопропановая кислота) – алифатическая серосодержащая аминокислота, существует в виде L- и D-изомеров. Цистеин входит в состав α-кератинов, основного белка ногтей, кожи и волос. Он способствует формированию коллагена и улучшает эластичность и текстуру кожи. Цистеин входит в состав и других белков организма, в том числе некоторых пищеварительных ферментов.

Цистиноз (Абдергальдена болезнь, либо Абдергальдена-Фанкони синдром,

цистиновый диабет) – наследственная болезнь, связанная с нарушением обмена цистина

153

(некодируемая аминокислота, представляющая собой продукт окислительной димеризации цистеина), характеризующаяся его накоплением в клетках различных органов и тканей и проявляющаяся стойкими нарушениями функций почек, задержкой физического развития, рахитоподобными изменениями скелета.

Впервые описан Э. Абдергальденом. Частота заболевания в популяции около 1:600000. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Сущность ферментного дефекта при цистинозе пока не установлена, однако доказано, что кристаллы свободного цистина располагаются в лизосомном аппарате клеток. Это дает основание предполагать, что главной причиной болезни являются наследственные нарушения мембранного транспорта цистина в лизосомах.

Клиническая картина цистиноза характеризуется задержкой роста и физического развития, проявляющейся во втором полугодия жизни. Ранними признаками являются полиурия и полидипсия, которые у грудных детей могут остаться незамеченными. В связи с поражением почек наблюдается периодически развивающееся обезвоживание организма, которое сопровождается повышением температуры тела. У ребенка ухудшается аппетит, возникает рвота, наблюдаются постоянные запоры. Поражение глаз проявляется конъюнктивитом, сходящимся косоглазием, к концу первого года жизни

уребенка отмечается низкий рост. Рахитоподобные изменения костей (О- или Х-образные искривления ног), нередко – общая гипотрофия, увеличение печени и селезений, развивается выраженная светобоязнь, снижается острота зрения, прогрессирует почечная недостаточность. Наряду с тяжелыми (полными) формами болезни описаны бессимптомные доброкачественные варианты цистиноза, когда кристаллы цистина в роговице пли лейкоцитах обнаруживаются случайно

уклинически здоровых детей. Существуют также неполные формы, проявляющиеся в более старшем возрасте и отличающиеся умеренно выраженной симптоматикой.

Прогноз при тяжелых формах неблагоприятный. Летальный исход наступает обычно в раннем возрасте от почечной недостаточности.

Цистинурия (цистин-лизинурия) – наследственное заболевание, обусловленное

нарушением транспорта определенных аминокислот (цистина, лизина, аргинина, орнитина) в эпителиальных клетках почечных канальцев и желудочно-кишечного тракта; тип наследования аутосомно-рецессивный. 70% больных цистинурией составляют мужчины.

Наличие в моче избытка цистина и двухосновных аминокислот связано с наследственным дефектом общей системы транспорта этих соединений. Однако механизм гиперэкскреции цистина сложнее, чем простое нарушение общей транспортной системы, поскольку клиренс цистина более чем вдвое может превышать скорость гломерулярной фильтрации этой аминокислоты. Последнее свидетельствует о секреции цистина почками. Вторым механизмом патогенеза является нарушение абсорбции цистина и двухосновных аминокислот в желудочно-кишечном тракте.

Цистинурия может проявиться начиная с 1-го года жизни. Наиболее часто она манифестирует в возрасте от 20 до 40 лет симптомами мочекаменной болезни. Образование камней определяет развитие таких клинических проявлений, как почечная колика, нарушение уродинамики вследствие обструкции мочевыводящих путей, пиелонефрит, артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность.

6. Болезнь мочи с запахом кленового сиропа (Maple Syrup Urine Disease, лейциноз, разветвлённоцепочечная кетонурия, болезнь кленового сиропа)

Заболевание известно с 1954 г. Характерен врожденный дефект метаболизма аминокислот, приводящий к появлению в моче большого количества валина, лейцина, изолейцина и аллоизолейцина, вследствие чего она приобретает запах кленового сиропа.

Первичный биохимический дефект заключается в отсутствии или резком снижении активности ферментной системы, обеспечивающей окислительное декарбоксилирование трёх аминокислот – лейцина, изолейцина и валина. В результате в организме накапливаются эти аминокислоты и их предшественники, вызывая расстройства функций ряда органов и систем и прежде всего центральной нервной системы.

Важнейшие проявления болезни – рвота, расстройства дыхания, цианоз, характерный запах мочи (кленового сиропа), напоминающий запах «отвара» корнеплодов, обнаруживаются на 3-5-й день жизни. В дальнейшем отмечаются задержка психического и физического развития, стойкие неврологические нарушения. Диагностика основывается на особенностях клинической картины, характерном запахе мочи и резко положительной пробе мочи с 2-4-динитрофенилгидразином.

154

НАРУШЕНИЯ КОНЕЧНЫХ ЭТАПОВ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА

Основными конечными продуктами белкового обмена являются аммиак и мочевина. Патология конечного этапа белкового обмена может проявляться нарушением образования конечных продуктов либо нарушением их выведения.

Связывание аммиака в тканях организма имеет большое физиологическое значение, так как аммиак обладает токсическим эффектом, прежде всего, в отношении центральной нервной системы, вызывая ее резкое возбуждение. В крови здорового человека его концентрация не превышает 517 мкмоль/л. Связывание и обезвреживание аммиака осуществляется при помощи двух механизмов: в печени – путем образования мочевины, а в других тканях – путем присоединения аммиака к глутаминовой кислоте (посредством аминирования) с образованием глутамина.

Основным механизмом связывания аммиака является процесс образования мочевины в цитруллин-аргинин-орнитиновом цикле.

Нарушения образования мочевины могут наступить в результате снижения активности ферментных систем, участвующих в этом процессе (при гепатитах, циррозе печени), обшей белковой недостаточности. При нарушении мочевинообразования в крови и тканях накапливается аммиак и увеличивается концентрация свободных аминокислот, что сопровождается развитием гиперазотемии (продукционная). При тяжелых формах гепатитов и цирроза печени, когда резко нарушена ее мочевинообразовательная функция, развивается выраженная аммиачная интоксикация (нарушение функции центральной нервной системы с развитием комы).

В основе нарушения образования мочевины могут лежать наследственные дефекты активности ферментов. Так, увеличение концентрации аммиака (аммониемия) в крови может быть связано с блокированием карбамилфосфатсинтетазы и орнитинкарбомоилтрансферазы. катализирующих связывание аммиака и образование орнитина. При наследственном дефекте аргининсукцинатсинтетазы в крови резко увеличивается концентрация цитруллина, в результате с мочой экскретируется цитруллин (до 15 г в сутки), т.е. развивается цитруллинурия.

Орнитиновый цикл синтеза мочевины в печени

В других органах и тканях (мышцы, нервная ткань) аммиак связывается в реакции амидирования с присоединением к карбоксильной группе свободных дикарбоновых аминокислот. Главным субстратом служит глутаминовая кислота. Нарушение процесса амидирования может происходить при снижении активности ферментных систем, обеспечивающих реакцию (глутаминаза), или в результате интенсивного образования аммиака в количествах, превосходящих возможности его связывания.

Другим конечным продуктом белкового обмена, образующимся при окислении креатина (азотистое вещество мышц), является креатинин. Нормальное суточное содержание креатинина в моче составляет около 1-2 г.

155

Креатинурия – повышение уровня креатинина в моче – наблюдается у беременных женщин и у детей в период интенсивного роста. При голодании, авитаминозе Е, лихорадочных инфекционных заболеваниях, тиреотоксикозе и других заболеваниях, при которых наблюдаются нарушения обмена в мышцах, креатинурия свидетельствует о нарушении креатинового обмена.

Другая общая форма нарушения конечного этапа белкового обмена возникает при нарушении выведения конечных продуктов белкового обмена при патологии почек. При нефритах происходит задержка мочевины и других азотистых продуктов в крови, остаточный азот увеличивается и развивается гиперазотемия (ретенционная). Крайней степенью нарушения экскреции азотистых метаболитов является уремия.

При одновременном поражении печени и почек возникает нарушение образования и выделения конечных продуктов белкового обмена.

Наряду с общими нарушениями белкового обмена при белковой недостаточности могут возникать и специфические нарушения в обмене отдельных аминокислот. Например, при белковой недостаточности резко ослабляется функция ферментов, участвующих в окислении гистидина, а функция гистидиндекарбоксилазы, в результате действия которой из гистидина образуется гистамин, не только не страдает, но, наоборот, усиливается. Это влечет за собой значительное увеличение образования и накопления в организме гистамина. Состояние характеризуется поражением кожи, нарушением сердечной деятельности и функции желудочно-кишечного тракта.

Особое значение для медицинской практики имеют наследственные аминоацидопатии, число которых на сегодня составляет около 60 различных нозологических форм. По типу наследования почти все они относятся к аутосомно-рецессивным. Патогенез обусловлен недостаточностью того или иного фермента, осуществляющего катаболизм и анаболизм аминокислот. Общим биохимическим признаком аминоацидопатий служит ацидоз тканей и аминоацидурия. Наиболее частыми наследственными дефектами обмена являются четыре вида энзимопатии, которые связаны между собой общим путем метаболизма аминокислот: фенилкетонурия, тирозинемия, альбинизм, алкаптонурия.

Конечный продукт обмена нуклеиновых кислот – мочевая кислота. Избыточное образование и снижение выведения мочевой кислоты возможны при лейкозах, поражениях почек. Давно описано заболевание, вызываемое увеличением содержания мочевой кислоты в крови, – подагра (см. ниже).

НАРУШЕНИЯ БЕЛКОВОГО СОСТАВА КРОВИ

Уровень протеинемии является результатом соотношения процессов протеосинтеза и протеолиза в различных тканях и органах. В норме содержание белков в плазме крови составляет 7% её массы (альбумины около 56%, а глобулины – примерно 44%). В состав каждой фракции входят белки, выполняющие различные функции (транспортную, ферментативную, иммунную и др.).

Количественные и качественные изменения в белковом составе плазмы (диспротеинемии) могут проявляться в виде:

Гипопротеинемии

Гиперпротеинемии

Парапротеинемии

Однако эти показатели не всегда отражают имеющиеся изменения в белковом составе. В случаях разнонаправленных изменений белковых фракций, а также при дефектах синтеза отдельных белков, концентрация которых в плазме невелика, несмотря на выраженные клинические проявления, суммарное содержание белков остается неизменным. В связи с этим получил широкое распространение термин диспротеинемия. Этот термин используется не только для оценки суммарного количества белков в крови, но и при изменении соотношения в содержании отдельных белковых фракций и характеризуется нарушением А/Г коэффициента.

Гипопротеинемия – уменьшение содержания белков в плазме крови. Возникает, главным образом, за счет снижения количества альбуминов и может быть приобретенной и наследственной. Причины гипопротеинемии:

голодание;

гиповитаминозы;

патология пищеварительной системы (нарушение переваривания и всасывания белков);

заболевания печени;

156

ускоренный распад белков при лихорадке, злокачественных новообразованиях;

выход белков из кровеносного русла (крово- и плазмопотеря, экссудация, транссудация);

потеря белков с мочой (протеинурия).

Гипопротеинемия приводит к уменьшению онкотического давления плазмы крови, в результате чего жидкость выходит из кровеносных сосудов в интерстициальную ткань – развиваются отеки.

Гиперпротеинемия – увеличение содержания белков в плазме крови. Бывает относительной (сгущение крови без усиления протеосинтеза) и абсолютной (гиперпродукция белка). Абсолютная гиперпротеинемия, чаще всего, обусловлена увеличением синтеза белков плазмы крови и, главным образом, γ-глобулинов.

Клинические проявления гиперпротеинемии связаны с увеличением вязкости крови, изменением ее реологических свойств и, как следствие, нарушениями микроциркуляции.

Диспротеинемия. Может быть приобретенной и наследственной. Диспротеинемии делятся на дисглобулинемии, дисгаммаглобулинемии и дисиммуноглобулинемии. Можно выделить также и дисфибриногенемии.

Причины дисглобулинемий:

острое воспаление;

диффузные заболевания соединительной ткани;

аутоиммунные процессы;

нарушение функций печени.

Причины дисгаммаглобулинемий:

миеломная болезнь;

макроглобулинемия Вальденстрема;

диффузные заболевания соединительной ткани (появление криоглобулинов).

Причины увеличения количества фибриногена в крови:

хроническое и острое воспаление;

нефроз;

некоторые опухоли;

неспецифический адаптационный синдром.

Проявление в крови белков с измененной структурой, не свойственной здоровому организму, обозначается как парапротеинемия.

Парапротеины – это иммуноглобулины, являющиеся продуктами единичных клонов лимфоцитов. Их появление обусловлено пролиферацией отдельных антителосинтезирующих клеток, что бывает при патологических процессах опухолевой природы (миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема).

Кпарапротеинам также относится С-реактивный белок, который дает реакцию преципитации

сполисахаридом пневмококков. Этот белок появляется в крови в острой стадии ревматизма, при инфаркте миокарда, острых панкреатитах и является реакцией клеток системы фагоцитирующих макрофагов на продукты распада тканей.

Криоглобулин – это разновидность парапротеинов, выпадающий в осадок при температуре ниже 40о С. Появляется в крови при миеломе, нефрозе, циррозе печени, аутоиммунных заболеваниях и злокачественных новообразованиях. Появление в крови этого белка и выпадение его в осадок способствует тромбообразованию и представляет опасность для жизнедеятельности организма.

Конформационные изменения белковых молекул, их протеосомального и лизосомального путей деградации, роль в патологии

Разрушение белков имеет очень важное значение для клеток организма, наряду с их синтезом. Выделяют два основных пути деградации белков: лизосомальный и протеосомальный. Первый обеспечивается гидролитическими ферментами лизосом (протеиназами) и имеет значение в расщеплении белков с длительным периодом жизни и белков, которые попали в клетку путем фагоцитоза. Второй путь деградации белков осуществляется с участием мультикаталитического макромолекулярного

157

комплекса под названием протеосома и обеспечивает элиминацию белков с коротким периодом жизни.

Нарушения лизосомального протеолиза возникают в связи с наследственными дефектами гидролитических ферментов или от влияния факторов, необходимых для их направления в лизосомы, и в результате действия разных химических веществ. Следствием угнетения лизосомального протеолиза является накопление в клетках белковых агрегатов и нарушение специфических функций. Чрезмерная активация лизосомального протеолиза тоже может наблюдаться при некоторых патологических процессах. Резкое угнетение активности протеосом в результате окислительного стресса, дефицита АТФ вызывает запуск апоптоза за счет накопления белков с проапоптическими свойствами (например, р53). Большое значение имеет нарушение протеосомального протеолиза в патогенезе нейродегенеративных болезней. Установлено, что при болезни Альцгеймера, амилоидозе, хорее Гентингтона в клетках скапливаются убиквитинизированные протеины, которые гидролизуются протеосомой.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ПУРИНОВЫХ И ПИРИМИДИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ

Гетероциклические азотистые основания – пурины и пиримидины – являются исходными структурными элементами молекул нуклеозидов и нуклеотидов (пуриновыми основаниями являются аденин и гуанин, пиримидиновыми

– цитозин, тимин и урацил). Нуклеотиды принимают участие во множестве биохимических процессов. Наиболее известна роль пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов в качестве мо-

номеров-предшественников при биосинтезе РНК и ДНК. Рибонуклеотиды выполняют в организме целый ряд важных функций: являются уни-

версальными источниками энергии (например, АТФ), регуляторными сигналами, входят в состав коферментов (ФАД, НАД, НАДФ), служат переносчиками метильных групп (S-аденозилметионин), являются макроэргическими посредниками в углеводном обмене и в синтезе липидов. Поддержание баланса концентраций пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеозидов, нуклеотидов и их производных для каждого типа клеток или отдельных органов во многом определяет успешное развитие и функционирование как всего организма, так и определенных тканей и органов.

Конечным продуктом пуринового обмена у человека является мочевая кислота, которая образуется преимущественно в печени. В отличие от пуринов, кольцевая структура пиримидинов разрушается с образованием обычных конечных продуктов катаболизма – β-аминокислот, аммиака и

CO2.

Катаболизм пуриновых нуклеотидов. Образование мочевой кислоты.

Мочевая кислота является фракцией остаточного азота и конечным продуктом обмена пуриновых оснований (аденина и гуанина), входящих в состав нуклеопротеидов. Образующийся в процессе дезаминирования аденозина гипоксантин превращается в ксантин, который далее окисляется с участием фермента ксантиноксидазы в мочевую кислоту.

Концентрация мочевой кислоты в плазме зависит от быстроты разложения пуриновых нуклеотидов (поступающих с пищей и синтезированных в организме) и выделения ее через почки. При отсутствии пуринов в пище образование и экскреция мочевой кислоты у человека идут примерно с равными скоростями. Мочевая кислота во внеклеточной жидкости, в том числе и в плазме, присутствует в виде солей натрия (уратов) в концентрации близкой к насыщению, поэтому если концентрация мочевой кислоты превысит максимум нормальных значений, то урат натрия будет кристаллизоваться.

Мочевая кислота, выводимая с мочой, отражает поступление пуринов с пищей и распад эндогенных пуриновых нуклеотидов. Приблизительно 70% общего количества мочевой кислоты организма выводится с мочой, а небольшая их часть (около 20%) – через кишечник. Часть мочевой кислоты реабсорбируется в канальцах почек.

Концентрация мочевой кислоты в крови обусловлена равновесием процессов синтеза мочевой кислоты и ее выведения почками.

У мужчин уровень мочевой кислоты выше, чем у женщин детородного возраста; у детей ниже, чем у взрослых. У мужчин и женщин после 60 лет нет различий в уровне показателя.

Референсные значения содержания мочевой кислоты в сыворотке крови

Возраст, пол	Мочевая кислота, мкмоль/л
Дети:
до 1 мес	80–311
2–12 мес	90–372
1–14 лет	120–362
Взрослые:
Женщины (> 14 лет)	154,7–357,0
Мужчины (> 14 лет)	208,3–428,4

Согласно рекомендациям EULAR (Европейской антиревматической лиги) гиперурикемией считается повышение мочевой кислоты сыворотки крови выше 360 мкмоль/л. Бессимптомное увеличение уровня мочевой кислоты имеют 5-8% популяции, из них только у 5-20% развивается подагра.

В происхождении гиперурикемии участвуют три фактора.

Во-первых, недостаточность выделения мочевой кислоты почками, часто в сочетании со снижением клубочковой фильтрации, что зависит от угнетения секреции мочевой кислоты в канальцах. Особую опасность в этих случаях представляет потребление алкоголя, резко ослабляющего секрецию мочевой кислоты в канальцах почек, особенно при диете с высоким содержанием пуринов. В этих случаях быстро развивается острая форма гиперурикемии с повышением осмотического давления плазмы крови, нарушением регуляции водно-солевого обмена и накоплением пуринов и мочевой кислоты в плазме крови.

Вторым фактором, способствующим развитию гиперурикемии, является угнетение активности фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы в клетках, что затрудняет превращение гуанина и гипоксантина в нуклеотиды и снижает синтез нуклеиновых кислот. Усиление катаболизма аминокислот, особенно пуриногенных, значительно повышает синтез мочевой кислоты и способствует развитию гиперурикемии.

159

Третьим фактором, индуцирующим гиперурикемию, является усиление распада клеток при гематологических и других заболеваниях. Это сопровождается расщеплением большого количества ядерных субстанций и выделением избыточной массы пуриновых оснований – исходных продуктов для образования мочевой кислоты.

Внастоящее время гиперурикемию ассоциируют с артериальной гипертензией, повышенной реабсорбцией натрия в проксимальных почечных канальцах, микроальбуминурией, протеинурией, поражением почек, ожирением, гипертриглицеридемией, низким содержанием холестерина липопротеидов высокой плотности, гиперинсулинемией, гиперлептинемией, гипоадипонектинемией, поражением периферических, сонных и коронарных артерий, эндотелиальной дисфункцией, окислительным стрессом, увеличением концентрации ренина, эндотелина и С-реактивного белка.

Интерес к мочевой кислоте во многом связан с пониманием роли (рис. 1) бессимптомной гиперурикемии как фактора риска сердечнососудистых заболеваний. Бессимптомная гиперурикемия встречается у 25% больных артериальной гипертензией, у 75% – тяжелой артериальной гипертензией и у половины больных, принимающих тиазидные и тиазидоподобные диуретики, и является, как правило, следствием нарушенного клиренса уратов почками.

Повышение уровня мочевой кислоты приводит к развитию артериальной гипертензии за счет прямого влияния на гладкие мышцы и эндотелий сосудов (рис. 4). Она стимулирует активацию ренин-ангиотензиновой системы и усугубляет дисфункцию эндотелия. Кроме того, в условиях ишемии происходит превращение фермента ксантиноксиредуктазы в ксантиноксидазу, что приводит к изменению метаболизма ксантинов, превращению МК из антиоксиданта в прооксидант и стимулированию оксидативного стресса. Таким образом, мочевая кислота является активным компонентом в развитии артериальной гипертензии.

ПОДАГРА

Подагра (от греч. pus (podos) – стопа, agra – капкан, ловушка, «капкан на ноге») – хроническое метаболическое заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена, характеризующееся повышением содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемия), отложением уратов в суставах и/или околосуставных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением.

Королевская болезнь, панская хворь, болезнь аристократов – именно так называли некогда подагру. Это заболевание суставов известно медицине очень давно, ещё Гиппократ описал клинические симптомы подагрического артрита. В конце ХVII века английский врач Томас Сиденгам классифицировал её как отдельную болезнь и дал очень точное описание острого приступа. В 1848 г.

160