Лекция №27 Тема: Патофизиология основного обмена

Нарушения обмена энергии лежат в основе большинства функциональных и органических нарушений органов и тканей. Они могут возникать на всех этапах энергетических превращений вследствие отсутствия или недостатка субстрата, изменения количества или активности ферментов, в связи с генетическими дефектами, действием ингибиторов ферментов эндо- и экзогенного происхождения, недостаточным поступлением в организм незаменимых аминокислот, жирных кислот, витаминов, микроэлементов и других веществ, необходимых для осуществления метаболических процессов или в результате повреждения регуляторных систем.

Нормальное течение обменных процессов на молекулярном уровне обусловлено динамическим взаимодействием процессов катаболизма и анаболизма.

Катаболизм может совершаться внеклеточно с помощью пищеварительных ферментов и внутриклеточно при участии лизосомальных гидролаз. Внутриклеточному распаду подвергаются собственные макромолекулы, имеющие конформационные нарушения, приобретенные в результате случайных ошибок синтеза либо других повреждений, в частности перекисного окисления. Продукты их распада используются клеткой для синтеза других компонентов. Генетическая недостаточность лизосомальных ферментов приводит к возникновению болезней накопления (мукополисахаридозы, сфинголипидозы, гликогенозы).

Частным примером внеклеточного распада макромолекул является протеолиз, который обеспечивает повышение функциональной активности ферментов, гормонов, нуклеиновых кислот, первоначально синтезирующихся в форме предшественников с большей молекулярной массой, чем у основной функционально активной молекулы (например, проинсулин — инсулин). Ферментативный процесс такого типа называется ограниченным протеолизом. Характерным примером его является функционирование каскадных систем: системы комплемента, свертывания крови, фибринолиза, кининовой системы.

Наиболее эффективным в энергетическом отношении является окисление продуктов обмена в цикле Кребса, менее эффективным — β-окисление, гликолиз.

При нарушении катаболических процессов прежде всего страдает регенерация АТФ, а также поступление необходимых для биосинтетических процессов (анаболизма) субстратов. В свою очередь повреждение анаболических процессов приводит к нарушению воспроизведения функционально важных соединений — ферментов, гормонов, необходимых для осуществления катаболизма. Наиболее выраженные нарушения катаболизма наблюдаются при повреждении системы биологического окисления или механизмов сопряжения дыхания и окислительного фосфорилирования. Примерно на две трети сокращается выработка энергии при блокировании цикла трикарбоновых кислот (ингибирование фермента цитратсинтазы, дефицит пантотеновой кислоты, гипоксия). Ослабление гликолитических процессов, например, при сахарном диабете нарушает использование углеводов, ведет к гипергликемии, переключению энергетики на липиды и белки, угнетению цикла трикарбоновых кислот (дефицит щавелевоуксусной кислоты), усилению распада белков, кетогенезу и т. д. Нарушение гликолитических процессов отрицательно сказывается на возможности организма адаптироваться к гипоксии.

Степень сопряженности дыхания и фосфорилирования в клетках является регулируемым процессом, связанным с состоянием митохондрий. В составе митохондриальных мембран имеются контрактильные белки, аналогичные актомиозиновому комплексу, которые обусловливают возможность активного "сокращения" или "набухания" митохондрий (С. А. Нейфах).

В патологических условиях при нарушении сократительных свойств, как это бывает в раковых клетках, митохондрии могут длительное время находиться в набухшем состоянии. Это также способствует выходу факторов, стимулирующих гликолиз, усиливающих гликолитический путь обмена в тканях.

В некоторых условиях, особенно связанных с необходимостью поддержания постоянной температуры тела, например при действии холода, организм нуждается в срочной мобилизации тепла, которая происходит путем разобщения окислительного фосфорилирования и повышения удельного веса свободного окисления. К разобщающим факторам относятся: паратирин, прогестерон, гормон роста, вазопрессин, некоторые компоненты дыхательной цепи, динитрофенол, урамицидин и др.

Особый интерес представляют данные о разобщающем эффекте бактериальной интоксикации — дифтерийного токсина, золотистого стафилококка.

Калоригенный эффект тироксина тоже объяснялся разобщением окисления и фосфорилирования. Однако это не подтвердилось, хотя тироксин и вызывает существенные изменения в митохондриях, в том числе и набухание. Предполагается, что повышение теплопродукции при гипертиреозе связано с увеличением массы митохондрий и повышением активности окислительных ферментов. По-видимому, определенный вклад в этот процесс вносит одновременная стимуляция ана- и катаболических процессов, в связи с чем энергия, направляемая на процессы синтеза, бесполезно рассеивается и ресинтез АТФ затрудняется.

Окислительное фосфорилирование существенно нарушается при авитаминозах, особенно группы В, поскольку многие из витаминов этой группы входят в состав коферментов цикла трикарбоновых кислот и переноса электронов в дыхательной цепи.

При болезни бери-бери, вызванной отсутствием или недостаточностью тиамина, нарушается цикл Кребса и тем самым уменьшается количество субстратного материала для дыхательной цепи. Судороги и психозы, наблюдаемые при этом, являются клиническими симптомами нарушения биологического окисления в мозге. Нарушения в дыхательной цепи, связанные с отсутствием никотинамидных и флавиновых дегидрогеназ, наблюдаются при пеллагре и арибофлавинозе.

Биоэнергетические процессы нарушаются при многих вирусных заболеваниях, в частности при вирусном гепатите, когда вирус использует для нужд своего роста ряд жизненно Необходимых веществ (АТФ, АМФ, рибонуклеиновые кислоты, ацетил-СоА и др.). Дефицит рибонуклеиновых кислот приводит к нарушению синтеза белков клетки, в частности клеточных ферментов, а расходование свободных нуклеотидов — к недостаточному образованию НАД и НАДФН.

Глубокие нарушения энергетического обмена возникают при диабете. При этом значительно уменьшается выработка макроэргических соединений в связи с нарушением дыхательной цепи, обусловленным ограничением мощности цикла Кребса.

Для того чтобы получить представление о патологических отклонениях в обмене веществ, обычно исходят из величины основного обмена.

На величину основного обмена, даже в физиологических условиях, могут оказывать влияние различные факторы. Доказана роль рефлекторных и условно-рефлекторных, а также гормональных влияний на основной обмен. Особенно ярко это проявляется в условиях патологии — при нарушении нейрогормональной регуляции обмена. Так, у психически больных в стадии прогрессивного паралича и старческого слабоумия находили умеренное снижение основного обмена. Более резкие нарушения его наблюдались при поражении вегетативных диэнцефальных центров (диэнцефалический синдром Пэйджа, опухоли, кровоизлияние в мозг).

Особую роль в регуляции основного обмена играет гормон щитовидной железы — тироксин, который является одним из основных регуляторов проницаемости митохондрий, оказывающий влияние на процесс окисления и фосфорилирования и, следовательно, на интенсивность энергетических процессов. Повышение основного обмена на 20% и более является важным диагностическим признаком тиреотоксикоза, а снижение его свидетельствует о гипофункции щитовидной железы.

Определенное влияние на основной обмен оказывают гормоны гипофиза. Соматотропин, например, стимулирует свободное окисление и тем самым повышает теплообразование, чем объясняется усиление энергетических процессов при опухолях гипофиза (например, при эозинофильной аденоме). В то же время гипофункция гипофиза, сопровождаясь уменьшением продукции тиротропина и кортикотропина, приводит к снижению теплопродукции и основного обмена.

Выраженным стимулирующим действием на основной обмен обладает адреналин, причем этот эффект особенно проявляется в условиях холода. Инсулин обладает противоположным влиянием, он ослабляет мышечную дрожь и теплопродукцию, увеличивая сопряжение окисления и фосфорилирования.

У людей, страдающих аддисоновой болезнью (двустороннее повреждение надпочечных желез, обычно туберкулезного происхождения), энергетические процессы угнетаются. Половые гормоны — тестостерон и прогестерон активизируют свободное окисление и способствуют освобождению энергии. При гипофункции половых желез (кастрация, недоразвитие, климакс) интенсивность энергетических процессов снижается, что сопровождается снижением основного обмена и нередко ожирением.

Повышение основного обмена может наблюдаться при усилении сердечной деятельности и дыхания. В начальной стадии развития недостаточности сердца повышение основного обмена составляет 30 — 50%. В патогенезе этого явления участвует гипоксия, которая вызывает компенсаторное усиление работы органов дыхания и кровообращения. Образующаяся при этом молочная кислота частично окисляется с дополнительными затратами кислорода. Гиперкапния тоже возбуждает дыхание и усиливает сердечную деятельность с увеличением основного обмена. Повышение основного обмена при лихорадке объясняется разобщением окисления и фосфорилирования.

При голодании основной обмен снижается в связи с переходом организма на экономное расходование энергии.

Лекция №28

Тема: Патофизиология печени

Желтуха — синдромы различного происхождения, характеризующиеся желтушным окрашиванием кожи и слизистых оболочек. Желтуха (истинная) — симптомокомплекс, характеризующийся желтушным окрашиванием кожи и слизистых оболочек, обусловленный накоплением в тканях и крови билирубина. Ложная желтуха — желтушное окрашивание кожи (но не слизистых оболочек!) вследствие накопления в ней каротинов при длительном и обильном употреблении в пищу моркови, апельсинов, тыквы, а также возникающая при приеме внутрь акрихина, пикриновой кислоты и некоторых других препаратов. Истинная желтуха появляется в результате несоответствия между образованием билирубина и его выделением. Причиной нарушения желчевыделительной функции печени могут быть: поражение печеночных клеток (паренхиматозная желтуха), нарушение оттока желчи по желчным протокам (механическая желтуха - см. Хирургические болезни), усиленный распад эритроцитов (гемолиз) с освобождением большого количества билирубина, который печень не в состоянии переработать (гемолитическая желтуха — см. Болезни системы крови). Паренхиматозная (печеночная) желтуха возникает при различных поражениях паренхимы печени. Наблюдается при тяжелых формах вирусного гепатита, иктерогеморрагическом лептоспирозе, отравлениях ге-патотоксическими ядами, сепсисе, хроническом агрессивном гепатите и т. д. Вследствие поражения гепатоци-тов снижается их функция по улавливанию свободного (непрямого) билирубина из крови, связыванию его с глюкуроновой кислотой с образованием нетоксичного водорастворимого билирубина-глюкуронида (прямого) и выделению последнего в желчные капилляры. В результате в сыворотке крови повышается содержание билирубина (до 50-200 мкмоль/л, реже больше). Однако в крови повышается не только содержание свободного, но и связанного билирубина (билирубина-глюкуронида) — за счет его обратной диффузии из желчных капилляров в кровеносные при дистрофии и некробиозе печеночных клеток. Возникает желтушное окрашивание кожи, слизистых оболочек. Для паренхиматозной желтухи характерен цвет кожи — шафраново-желтый, красноватый («красная желтуха»). Вначале желтушная окраска проявляется на склерах и мягком небе, затем окрашивается кожа. Паренхиматозная желтуха сопровождается зудом кожи, однако менее выраженным, чем механическая, так как пораженная печень меньше продуцирует желчных кислот (накопление которых в крови и тканях и вызывает этот симптом). При длительном течении паренхиматозной желтухи кожа может приобретать, как и при механической, зеленоватый оттенок (за счет превращения отлагающегося в коже билирубина в биливердин, имеющего зеленый цвет). Обычно повышается содержание альдолазы, аминотрансфераз, особенно аланинаминотрансферазы, изменены другие печеночные пробы. Моча приобретает темную окраску (цвета пива) за счет появления в ней связанного билирубина и уробилина. Кал обесцвечивается за счет уменьшения содержания в нем стеркобилина. Соотношение количества выделяемого стеркобилина с калом и уробилиновых тел с мочой (являющееся важным лабораторным признаком дифференциации желтух), составляющее в норме 10 : 1-20 : 1, при печеночнокле-точных желтухах значительно снижается, достигая при тяжелых поражениях до 1:1. Течение зависит от характера поражения печени и длительности действия повреждающего начала; в тяжелых случаях может возникнуть печеночная недостаточность. Дифференциальный диагноз проводится с гемолитической, механической и ложной желтухой; он основывается на анамнезе, клинических особенностях паренхиматозной желтухи и данных лабораторных исследований.

Гемолитическая (надпеченочная) желтуха

Гемолитическая (надпеченочная) желтуха обусловлена повышенным распадом эритроцитов или их незрелых предшественников и повышенным образованием билирубина, экскретировать который полностью печень не способна.

Этиология и патогенез. Надпеченочная желтуха является, врожденным или приобретенным самостоятельным заболеванием (микросфероцитарная наследственная анемия, гемоглобинопатия, первичная шунтовая гипербилирубинемия, эритробластоз новорожденных, острая посттрансфузионная анемия и др.) или симптомом ряда заболеваний (крупозная пневмония, под-острый септический эндокардит, болезнь Аддисона - Бирмера, малярия, инфаркт легкого, злокачественные опухоли, некоторые поражения печени), а также следствием токсических и лекарственных повреждений (мышьяк, сероводород, фосфор, тринитротолуол, сульфаниламиды). Патогенез большой группы гемолитических анемий связан с биохимическим ферментным дефектом эритроцитов или аутоиммунными нарушениями. Различают идиопатическую и симптоматическую формы аутоиммунных гемолитических желтух, последние наблюдаются при хроническом лимфолейкозе, лимфосаркоме, системных заболеваниях соединительной ткани, некоторых вирусных инфекциях.

Клиническая картина характеризуется умеренной желтушностью и бледностью склер и кожи, увеличение печени незначительное или отсутствует, чаще всего при увеличенной селезенке. Длительность желтухи зависит от степени и скорости гемолиза, а также от функционального состояния печени. Гипербилирубинемия связана в основном с накоплением свободного (непрямого) пигмента в крови.

Содержание билирубина сыворотки вне кризов не превосходит 0,02 г/л, или 2 мг%, а в периоды кризов резко возрастает. Желчные пигменты в моче не обнаруживаются, но при кризах появляется уробилиноген. Содержание стеркобилина в кале резко повышено. В анализах крови отмечается анемия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, ретикулоцитоз, снижение резистентности эритроцитов.

Диагностика и дифференциальная диагностика (с печеночными желтухами с преобладанием непрямой фракции билирубина - синдром Жильбера, постгепатитная гипербилирубинемия) проводится на основании обнаружения укорочения продолжительности жизни эритроцитов.

Для аутоиммунных гемолитических желтух характерны наряду с анемией, лейкоцитозом резко ускоренное СОЭ, присутствие антител к эритроцитам, выявляемое с помощью прямой и непрямой реакции Кумбса.

Лечение различное в зависимости от формы анемии: при корпускулярных формах, обусловленных биохимическим дефектом в эритроцитах, показана спленэктомия. При аутоиммунных формах наиболее благоприятный эффект оказывают глюкокортикоидные гормоны.

Прогноз зависит от формы гемолитической анемии: весьма серьезный, особенно при остром течении идиопатической аутоиммунной анемии, гемоглобинопатиях, благоприятный - при первичной шунтовой гипербилирубинемии.

Причиной внепеченочных или механических желтух по данным Ю.М. Дедерера с соавт. (1990) чаще всего является желчнокаменная болезнь, холедохолитиаз (36,9%). Помимо нее, в настоящее время, наметилась тенденция к увеличению больных, страдающих механической желтухой некалькулезного происхождения, причиной ее чаще всего бывает стеноз большого дуроденального сосочка – 16-29%, панкреатит – 5,4-27,4%, рубцовая стриктура внепеченочных желчных путей – 5,3-15%, паразитарные заболевания печени – 1,6-4%, а также злокачественные новообразования (рак головки поджелудочной железы, рак БДС, желчных протоков). Все эти заболевания при определенных условиях приводят к желчной гипертензии и механической желтухе.

Патогенез механических желтух.

Внутрипротоковая гипертензия вследствие нарушения оттока желчи приводит к распространению желчи за пределы желчных капилляров в пространства Диссе, лимфатическую систему, а затем и в кровеносную. При давлении свыше 300 мм вод ст. желчь может попадать в синусоиды. При гипертензии может произойти разрыв желчных канальцев и желчь диффундирует в гепатоциты, вызывая их некроз; снижается потребление кислорода гепатоцитами и разобщается процесс окислительного фосфорелирования [ Starling E . et al ., 1984].

На основании морфологических исследований выделяют четыре стадии заболевания [Витлин В.И., 1965]:

Первая стадия внепеченочного холестаза характеризуется очаговыми некрозами паренхимы и удовлетворительной функцией печени;

Вторая стадия – имеются выраженные угнетения функций печени и диффузные дистрофические изменения ее паренхимы;

Третья стадия (относительной адаптации печеночной паренхимы к холестазу) определяется улучшением морфологического и функционального состояния печени;

Четвертая стадия характеризуется рецидивом очаговых некрозов паренхимы печени.

По данным З.Ф. Гете (1968), окислительно-восстановительные процессы в печени нарушаются пропорционально продолжительности холестаза. При длительном подпеченочном холестазе в связи с высоким давлением внутри желчевыводящей системы появляются структурные изменения во внутрипеченочных желчных ходах (их расширение, уплощение эпителия), нарушается экскреция желчи из гепатоцитов, появляются признаки изменения полярности гепатоцитов, то есть включаются патогенетические механизмы, свойственные внутрипеченочному холестазу [Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н., 1984]. Начиная с третьей недели наступает пролиферация желчных протоков [ Blumgart F ., 1978], которые проникают через пограничную пластику и распространяются по направлению к соседним портальным трактам с развитием фиброзных изменений в них, со сдавлением сосудистых элементов, сопровождающихся сужением портальных и расширением артериальных сосудов, пространств Диссе и лимфатических коллекторов, что характерно для портальной гипертензии [Курдюкова Е.В., 1992].

Уже через 10 дней после внепеченочной обструкции развивается выраженный холестатический гепатит [Логинов А.С., Блок Ю.Е., 1987], а через 70 дней макроскопически и микроскопически – цирроз печени [Лапкин К.В., Пауткин Ю.Ф., 1990].

Холестаз, обусловленный механическим препятствием, быстро приводит к холестатической интоксикации, холангиту, прогрессирующей печеночной недостаточности, выражающейся сложными симптомокомплексами нарушений, ведущей причиной которых является угнетение детоксикационной и синтетической функций печени [Земсков В.С. и соавт., 1992; Chazouilleres O . et al ., 1996].

Степень и скорость изменений в печени зависят от темпа нарастания желчной гипертензии, нарушения микроциркуляции, гипоксии тканей, наличия воспаления в протоках и продолжительности патологического воздействия [Доценко Г.Д., Губский К.А. и др., 1988].

Итак, в основе патогенеза внепеченочного холестаза лежат нарушения выделения билирубина в желчные пути с развитием желчной гипертензии, что оказывает токсическое действие на гепатоциты с нарушением их функции и ведет к изменению свойств и структуры клеточных мембран, обусловленных изменением состава мембранных липидов, холестерина и жирных кислот, нарушением активности мембраносвязанных ферментов, принимающих участие в процессах транспорта через мембрану. Чем длительнее желтуха тем более выражены не только сброс желчи в лимфатическую и кровеносную системы, но и развитие порто-лимфатической гипертензии, морфоструктурных изменений в печени. В крови накапливаются все элементы желчи – билирубин, холестерин, желчные кислоты. При окклюзии желчных протоков возникает компенсаторная связь между желчной и лимфатической системами печени. Главной функцией лимфатической системы печени является дренирование интерстициального пространства и возвращение нереабсорбированных белков в кровеносное русло [ Dumont , Mulholland , 1960]. Белки плазмы, проникающие через печеночные капилляры в пространства Диссе вызывают перепад коллоидно-осмотического равновесия и обусловливают в норме переход плазмы из синусоидов в эти пространства с последующим ее отведением по лимфатическому руслу [Русньяк И. и соавт., 1957, 1969; Эппингер Г. и соавт., 1938]. Почти вся циркулирующая плазма проходит за стуки через лимфатическую систему печени [ Bolman I ., 1948; Русньяк И. и соавт., 1957].

В норме существует равновесие между образованием лимфы и ее оттоком из печени. Нарушение лимфооттока зависит от формы и степени поражения печеночного кровообращения. Нарушение оттока крови из печени сопровождается увеличением лимфооттока и повышением давления в лимфатической системе печени и дебита лимфы из грудного лимфатического протока [ Mallet - Guy et al ., 1967; Жангалов Б.Б., 1995].

При обтурации желчных протоков и холестазе увеличивается продукция лимфы печенью, расширяются пресинусоидальные пространства Диссе, через которые осуществляется «сброс» желчи и продуктов метаболизма в расширенные лимфатические сосуды перипортальных полей. Благодаря этому «сбросу» лимфатическая система печени выполняет функцию «декомпенсированного дренажа», что приводит к уменьшению отека органа, улучшению гемодинамики и обменных процессов в ней. В связи с ограниченными транспортными возможностями лимфатической системы нарушается равновесие между образованием лимфы и ее оттоком, развивается лимфатическая гипертензия [Вахидов А.В. и соавт., 1995; Ковальская К.С., 1978].

У больных с механической желтухой печеночный кровоток уменьшается более чем на 50% [Краковский А.И., 1982]. Причем снижение общего печеночного кровотока находится в прямой зависимости от длительности блокады желчных путей. При механической желтухе нередко развивается портальная гипертензия [Напалков П.Н., 1979; Алексеев А.А., 1977; Островерхов П.Е. и соавт., 1973], что приводит к портолимфатической гипертензии, перегрузке и перерастяжению ГП и увеличению его диаметра [Панченков Р.Т. и соавт., 1976, 1977; Буянов В.М. 1990; Пациора М.Д., 1974, 1977].

Классификация механических желтух:

- по этиологии: доброкачественные (холедохолитиаз, рубцовые стриктуры и пр.) и злокачественные (рак головки поджелудочной железы, рак БДС, желчных протоков);

•  по клиническому течению: острая и хроническая;

•  по степени оттока желчи: полная и неполная, в том числе перемежающаяся (при винтельном характере желтухи).

Клиника – желтушные окрашивания кожи и слизистых, кожный зуд и расчесы. Стул неокрашен.

В крови – билирубинемия, гипокоагуляция.

Тяжесть состояния в значительной степени обусловлена полнотой окклюзии, длительностью ее, глубиной морфо-функциональных нарушений в печени.

Острый холестаз при механических препятствиях приводит к глубоким нарушениям гепатоцитов, а длительная механическая желтуха определяет развитие резких нарушений всех функций печени, что проявляется печеночной недостаточностью, которая может стать причиной летальных исходов [Гальперин Э.И., 1995; Краковский А.И. и соавт., 1982; Астапенко В.Г. и соавт., 1984].

По мнению Виноградова В.В. (1983) механическая желтуха повышает риск любых вмешательств на желчных путях в пять раз.

Лекция №29

Тема: Патофизиология печени (2)

Экспериментальные методы исследование функций печени

1. Прямая фистула Экка- анастомозом может воротная и нижняя полая вена с последующим перевязкой выше анастомозом воротной вены, в результате кровь не проходит через печень, кровь поступает через органов брюшной полости сразу в нижнюю полою вену. Через 2-3 дня при мясном пищи у собаки развивается интоксикация , судороги и смерть .Интоксикация обусловлено продуктов распада белков- аммиак, а так же токсических продуктов из кишечника, т.е. развивается картина печеночной комы.

2. Обратная фистула ЭККА-Павлова анастомозом может воротная и нижняя полая вена, и перевязка выше анастомозом нижняя полая вена. В результате кровь ниже полой вены поступает воротную вену и проходит через печень, развивается коллатерали, отводящие кровь, минуя печень в верхнюю полою вену. Эксперимент позволяет исследования функции печени в разных условиях пищевой нагрузки:

1й- этап эксперимент используется в клинике для снижения портального давления. Полное удаление печени;

- наложение обратной фистулы.

- через 4-6нед после раскрытия коллатерали - наложение прямой фистулы.

- удаление через 6-8 часов развивается гипогликемия, (кома) и смерть, если вводит глюкозу, то погибает вследствие интоксикации – нарушение кровообращение, дыхания.

В крови повышается аммиак, АК, мочевая кислота.