3 курс / Фармакология / Фармакодинамика

11

Присоединение лиганда

Изменение конформации в ферментной части

Формируется часть, с которой связывается вторичный мессенджер

Он фосфорилируется протеинкиназой

Активирует другие молекулы в сигнальном пути

Ядерные рецепторы (регулирующие транскрипцию генов)

Чаще расположены в цитоплазме или ядре.

Узнают гидрофобные лиганды (стероиды).

12

Лиганды

Лиганд – вещество, связывающееся с рецептором.

NB!

Если препарат имеет высокий аффинитет, то он свяжется с рецептором, но также его может вытеснить препарат с меньшим аффинитетом, но с большей концентрацией.

1.Cтимулирующие рецептор – агонисты. Это вещества, обладающие сродством к рецептору и внутренней активностью (интенсивность ответа на препарат зависит от количества рецепторов). Может привести к активации или угнетению функции клетки (наркотический анальгетик – морфин).

Полные агонисты	Частичные	Обратные агонисты
Вызывают	Вызывают эффект	Внутренняя активность
максимальный	меньше	меньше 0,
эффект		стабилизируют не
		активированный
		рецептор/способствуют
		переходу из
		активированной формы

вне активированную

2.Агонисты-антагонисты – стимулируют одни подтипы рецепторов и блокируют другие (наркотический анальгетик – буторфанол).

13

3. Антагонисты - вещества, обладающие сродством к рецептору, но с нулевой внутренней активностью.

Конкурентные		Неконкурентные
Занимают тот же рецептор, что и агонисты		Связываются с аллостерическим центром
Обратимые	Необратимые	рецептора, что изменяет конформацию
		рецептора и	агонист его не узнает

50

50

14

Фармакокинетические

Антагонисты влияют на всасывание, распространение, метаболизм и экскрецию агонистов

Физиологические/функциональные

Действуют на совершенно другой рецептор

Вызывают физиологически или функционально противоположный ответ, в отличие от агониста (отменяют действия друг друга)

Пример - эпинефрин (адреномиметик) – расслабляет гладкие мышцы бронхов, а гистамин (гистаминовые рецепторы) повышает тонус бронхов

Химические

Химический комплекс из антагониста и агониста, тем самым образуется неактивный комплекс, который не вызывает нужного фармакологического эффекта

15

Доза

Терапевтический индекс – измеряет безопасность препарата.

NB!

TI= 50 или 5050 50

TD50 – доза, являющаяся токсичной для 50% испытуемых

LD50 – доза, которая является летальной для 50% испытуемых

Большое значение терапевтического индекса указывает на разрыв

между эффективными и токсичными дозами.

Он определяется во время клинических испытаний и клинического опыта. Для большинства препаратов требуется высокий индекс, но некоторые препараты с небольшим показателем применяются для лечения серьезных заболеваний. В таких случаях риск возникновения побочных эффектов не так велик, как риск оставить болезнь без лечения.

Варфарин (пероральный антикоагулянт) – низкий терапевтический индекс и пенициллин (антибиотик) с большим терапевтическим индексом.

То есть препараты с низким терапевтическим индексом (препараты, для которых доза критически важна) – это те препараты, биодоступность которых существенно влияет на терапевтический эффект.

16

Пенициллин (пример препарата с большим терапевтическим индексом): для таких препаратов, как пенициллин, безопасно давать дозы, превышающие ту, которая минимально необходима для достижения желаемого ответа без риска неблагоприятных побочных эффектов. В этом случае биодоступность не оказывает критического влияния на терапевтический или клинический эффект.

Широта терапевтического действия – это разница между минимальной токсической дозой и максимальной

терапевтическими дозами.

NB!

Чем больше широта, тем более безопасно применение данного препарата и меньше опасность возникновения токсических явления в процессе лечения.

17

Адаптация организма

Если препарат будет слишком продолжительно взаимодействовать с рецептором, способность давать ответ снизится  защитный механизм. Клетка избегает чрезмерной стимуляции.

1.Тахифилаксия (десенсибилизация) – происходит быстро, может возникнуть после первой дозы.

2.Толерантность – происходит более постепенно, после повторного применения препарата.

Механизм возникновения:

Хроническое воздействие агониста  снижение количества рецепторов

Подавление - снижение синтеза новых рецепторов;

Секвестрация (интернализация) - увеличение деградации уже существующих рецепторов путем эндоцитоза.

Подобное видно при применение опиодов, более высокая доза нужна для достижения столь же высокого эффекта.

Рецепторы не связаны с внутриклеточным сигнальным путем

Не могут активировать вторичных мессенджеров;

Очень быстро развивается десенсибилизация.

Истощение вторичных мессенджеров.

Увеличение метаболического распада лекарственного препарата (хроническое потребление алкоголя – организм увеличивает синтез ферментов, которые вызывают распад этанола на неактивные продукты).

Физиологическая адаптация организма. Пример: тиазидные диуретики в норме увеличивают диурез за счет снижения реабсорбции воды. Менее эффективны при низком артериальном давлении, так как РАСС активизируется, чтобы поддерживать кровяное давление на более высоком уровне.

18

Существует перекрестное привыкание. Его стоит учитывать при замене одного препарата на другой, при неэффективности первого.

При повторном применении препарата может нарастать эффект – способность к кумуляции.

Материальная кумуляция – накопление в организме фармакологического препарата.

Типично для длительно действующих препаратов – медленно выделяются и стойко связываются в организме (сердечные гликозиды из группы наперстянки).

Накопление при повторных назначениях может вызвать токсические эффекты.

Нужно дозировать с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами.

19

Лекарственная зависимость

К некоторым веществам (чаще к нейротропным) при их повторном введении развивается лекарственная зависимость.

Проявление: непреодолимое стремление к приему вещества для улучшения состояния, настроения, устранение неприятных переживаний и ощущений, которые так же могут возникнуть при отмене препарата.

Психическая зависимость		Физическая зависимость
Менее выражена		Более выражена
Прекращение препарата – эмоциональный		Отмена препарата – тяжелое состояние,
дискомфорт (кокаин)		проявляется и психическими изменениями, и
		серьезными соматическими нарушениями из-
		за расстройства функций многих систем
		организма
		Возможен смертельный исход
		Синдром абстиненции

20

Фармакологические эффекты лекарственного препарата

Это те изменения в работе органов и систем организма, которые вызваны действиями лекарственного препаратов.

Например: повышение артериального давления, учащенное сердцебиение, снижение моторики ЖКТ и т.д.

Препараты оказывают множественные эффекты, но в зависимости от цели применения, мы используем конкретные эффекты.

Основной эффект

Тот эффект, ради которого мы применяем препарат.

Парацетамол – жаропонижающие, морфин – обезболивающее, альмагель – антиацидное.

Аллергические

Сходны у всех лекарственных средств

Практически не зависят от дозы

Легкие	Средней тяжести
Крапивница	Отек Квинке

Тяжелые

Анафилактический шок

Побочный эффект

Нежелательные эффекты, возникающие одновременно с основным в терапевтической дозе. Ни один препарат не имеет 100% специфичности.

Неаллергические

Специфичны для каждого препарата

Усиливаются при ↑ дозы

Устраняются специфическими антагонистами

Первичные	Вторичные
Прямое следствие	Косвенное следствие
влияния данного
препарата на	Гиповитаминоз
определенный субстрат
Тошнота, рвота,
раздражение слизистых