3 курс / Фармакология / Фармакология крутая
.pdfАцетилсалициловая к-та (аспирин) – антиагрегант – ср-во, угнетающее активность тромбоксановой системы – В МАЛЕНЬКОЙ ДОЗИРОВКЕ 75-100 мг
Мех. Д-я – блокирует синтез тромбоксана А2, ингибируя ЦОГ1
В НОРМЕ: ТхА2 стимулирует тромбоксановые рецепторы на мембране тромбоцита – через Gq белки активируется фосфолипаза С- увеличивается образование инозитол 3 фосфата – повышается концентрация внутриклеточного кальция – изменение конформациии гликопротеина 2b3a фактор фон Виллебранда) – повышается аффинитет гликопротеинов к фибриногену – агрегация тромбоцитов
Эффекты: угнетение агрегации тромбоцитов, вазодилатация (угнетение синтеза тромбоксана А2/простациклин), угнетение адгезии тромбоцитов к субэндотелиальному слою стенки сосудов (препятствие их взаимодействию с коллагеном)
Показание к применению: в качестве антиагреганта: для нестабильной стенокардии, для профилактики ИМ, ишемического инсульта и тромбозов периферических сосудов, для предупрждения образования тромбов при аортокоронарном шунтировании и коронарной ангиопластке.
Побочка: кровотечение, ульцерогенный эффект (нарушается образование простагландинов Е2 и I2
Клопидогрел – антиагрегант, средство, угнетающее связывание фибриногена с тромбоцитарными гликопротеиновыми рецепторами
Мех. Д-я. Является пролекарством, превращается в печени. Блокирует пуриновые рецепторы тромбоцитов и препятствует стимулирующему д-ю на них АДФ.
В НОРМЕ: АДФ стимулирует рецепторы на мембране тромбоцитов – через Gi белки – понижается конц аденилатциклазы – понижается синтез ц АМФ – повышается концентрация кальция – изменяется конформация гликопротеина.
Эффекты: угнетение агрегации тромбоцитов, вазодилатация, снижение АД
Показание к применению: в качестве антиагреганта: для нестабильной стенокардии, для профилактики ИМ, ишемического инсульта и тромбозов периферических сосудов, для предупрждения образования тромбов при аортокоронарном шунтировании и коронарной ангиопластке.
Побочка: кровотечения, тробоцитопения, нейтропения, тромбоцитопеничсекая пурпура.
63. Средства, угнетающие свертывание крови (классификация, механизмы действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты). Антагонисты антикоагулянтов.
Классификация
Механизм коагуляции
ВМК – высокомолекулярный киненоген
ПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ – д-ют в крови и блокируют активный фактор
Показания к применению прямых антикоагулянтов, зависимых от антитромбина
3: венозный тромбоз, ТЭЛА, нестабильная стенокардия, ИМ, ангиопластика,
послеоперационная профилактика тромбозов. Можно при беременности, тк не проникает через плаценту.
Побочка прямых антикоагулянтов, зависимых от антитромбина 3:
•Кровотечения (антидот – протаминосульфат)
•Тромбоцитопения (гепарин активирует тромбоциты – тромбоцит выделяет 4 тромбоцитарный фактор – гепарин связывается с ним и образуется к-с – на данный к-с начинают вырабатываться антитела (IgG, М) – образуется иммунный к-с, который оседает на поверхности тромбоцита – разрушение тромбоцитов и тромбоцитопения).
•Остеопороз (нарушается баланс между остеобластами и остеокластами, тк гепарин снижает экспрессию генов остеопротегерина – белок, необходимый для норм баланса)
•Повышается уровень АЛТ, АСТ
•Гиперкалиемия (из-за снижения уровня альдостерона)
•Аллергические реакции
Механизм д-я прямых антикоагулянтов, зависимых от антитромбина 3 на примере гепарина:
!Гепарин – антикоагулянт прямого д-я, зависимый от антитромбина 3.
Гепарины д-ют через белок антитромбин 3, усиливая его д-е, оказывая антикоагулянтный эффект
Мех. Д-я: Гепарин, попадая в организм образует комплекс с антитромбином 3, усиливая его д-е (изменяет конформацию белка) – антитромбин 3 связывает 9 активный фактор, 10 активный фактор и 2 активный фактор (тромбин).
Фарм. Эффекты:
•Антикоагулянтное д-е
•Атеросклеротическое д-е (повышает высвобождение липопротеинлипазы, гидролизующей триглицериды в составе ЛПОНП, и подавляет пролиферацию ГМК)
•Ингибирует гиалуронидазу и снижает проицаемость сосудов, оказывая противовоспалительное д-е
•Угнетает синтез альдостерона и вызывает гиперкалиемию, повышает активность паратгормона, что может провоцировать резорбцию кости
•Может снижать агрегацию тромбоцитов и в связи с этим удлинять время кровотечения
•Оказывает стимулирующее влияние на фибринолиз, вызывая высвобождение из эндотелия тканевого активатора плазминогена
Показания к применению: профилактика и лечение тромбозов тромбоэмболий вен и артерий, ОКС, ИМ, лечение коагулопатий.
Побочные эффекты: кровотечения (связывается с фактором вон Виллебранда), тромбоцитопения, гепатотоксичность, раздражение, боль и гематома в месте инъекций
!Ривароксабан – прямой антикоагулянт, независимый от антитромбина 3.
Мех. Д-я: блокирует 10 активный фактор свертывания крови, не связывается с антитромбином 3. Дальше по схеме.
Фарм. Эффекты: антикоагулянтное д-е.
Показание к применению: мерцательная аритмия предсердий с целью профилактики инсульта и системных тромбоэмболий, профилактика венозных тромбоэмболий при эндопротезировании тазобедренного и коленного суставов.
Побочка: кровотечения, повышение АЛТ, АСТ (печеночный метаболизм), лихорадка, нарушения со стороны ЖКТ, гипотензия, тахикардия, тромбоцитопения.
Лепирудин – антикоагулянт прямого д-я, независимый от антитромбина 3. Рекомбинантное соединение, напоминающее гирудин пиявок.
Мех. Д-я: Ингибирует непосредственно тромбин (2 активный фактор свертывания крови).
Фарм. Эффекты: антикоагулянтное д-е, задержка роста тромба (ингибирует тромбин, связанный с тромбом)
Показания к применению: профилактика возможных возможных тромбоэмболических осложнений при тромбоцитопении, вызванной гепарином, предупреждение образования тромбов.
Побочка: кровотечения, анемия, нарушение со стороны ЖКТ, повышение АЛС, АСТ.
НЕПРЯМЫЕ АНТИКОГАУЛЯНТЫ – д-ют на печень и нарушают синтез неактивных факторов свертывания крови
Механизм д-я непрямых антикоагулянтов, на примере Варфарина:
!Варфарин – антикоагулянт непрямого д-я.
Мех. Д-я:
Варфарин – производное кумарина. Нарушает синтез синтез витамин К-зависимых (биологически неактивных) факторов в печени: 7 неактивного фактора , 9 неактивного фактора, 10 неактивного, 2 неактивного фактора , протеина С в печени и протеина S. Варфарин блокирует фермент витамин К эпоксид редуктазу, который катализирует реакцию восстановления оксиленного витамина К – истощается запас витамин К гидрохинона (восст. Вит К) – не происходит карбоксилирование предшественников фаторов свертывания – не происходит биологически активных форм фактора свертывания крови.
Требуется контроль МНО крови (международного нормализованного отношения), протромбиновое время.
Фарм. эффекты: снижение концентрации факторов свертывания в крови, атеросклеротическое д-е (повышает высвобождение липопротеинлипазы, гидролизующей триглицериды в составе ЛПОНП, и подавляет пролиферацию ГМК).
Показания к применению: профилактика и лечение тромбозов и тромбоэмболий, ТЭЛА, тромбоэмболические осложнения при мерцательной аритмии предсердий, ИМ, для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде.
Побочка: кровотечения (МНО выходит за пределы 4), тератогенное д-е, некроз кожи (тромбозы на фоне приема), аллергические реакции. Антидот – витамин К, либо переливание плазмы.
Антагонистами антикоагулянтов являются препараты витамина К и препараты факторов свертывания крови.
Препараты вит К.
Мех. Д-я: Вит К необходим для синтеза в печени протромбина (фактора 2) и факторов свертывания 7,9, 10, а также протеина С и S. Вит. К-гидрохинон выполняет функцию кофермента в реакции карбоксилирования остатков глутаминовых к-т. При недостатке вит К появляются неактивные прдшественники факторов свертывания крови, не способные связывать кальций – нарушение гемокоагуляции. При введении вит К – нормальзуются процессы гемокоагуляции.
Показания к применению: предупреждение и остановка кровотечений в организме, вызванных недостаточностью витамина К, например, при геморргическом синдроме новорожденных, кровотечения, вызванные натикоагулянтами непрямого д-я.
Побочные эффекты: аллергические реакции, развитие гемолитической анемии и гипербилирубинемии у новорожденных.
Препараты факторов свертывания крови необходимы при недостаточности 1 или нескольких факторов свертывания.
64. Фибринолитические и антифибринолитические средства (классификация, фармакологические эффекты и механизмы их возникновения, показания к применению, побочные эффекты).
В качестве фибринолитических средств применяют препараты, активирующие плазминоген: препараты стрептокиназы, препарат тканевого активатора плазминогена, препараты урокиназы.
Мех. Д-я
Показания к применению: растворение образовавшихся тромбов при коронарном тромбозе (остром инфаркте миокарда), тромбозе глубоких вен, остром тромбозе периферических артерий, тромбоэмболии легочной артерии.
Препараты стрептокиназы – стрептокиназа, анистреплаза
Мех. Д-я и эффекты: Стрептокиназа взаимодействует с профибринолизином; образующийся комплекс приобретает протеолитическую активность и стимулирует переход профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин) как в тромбе, так и в плазме крови (см. схему 19.1). Фибринолизин, будучи протеолитическим ферментом, растворяет фибрин – фибринолитическое д-е
Показания к применению: (наиболее эффективна первые 3–6 ч), тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, тромбозы сосудов сетчатки.
Побочка: кровотечения, которые могут быть связаны как с активацией плазминогена, циркулирующего в крови (образующийся плазмин разрушает фибриноген, в результате чего снижается агрегация тромбоцитов), так и с растворением физиологических тромбов. Возможны тошнота, рвота, артериальная гипотензия. Вследствие наличия антигенных свойств стрептокиназа может вызвать аллергические реакции, включая анафилактический шок.
Препараты тканевого активатора плазминогена – Алтеплаза, Тенектеплаза
Тканевой активатор плазминогена и урокиназа — основные физиологические активаторы плазминогена.Тканевой активатор плазминогена продуцируется эндотелиальными клетками.
Атеплаза
Мех. Д-я и эффеты: Он вызывает частичный протеолиз плазминогена, в результате чего тот превращается в плазмин. Отличительная особенность тканевого активатора
— высокое сродство к фибрину, который в сотни раз ускоряет его действие на плазминоген. В результате тканевой активатор с большей скоростью активирует те молекулы плазминогена, которые адсорбированы на нитях фибрина. Таким образом, действие тканевого активатора плазминогена ограничивается фибрином тромба. Попадая в кровоток, тканевой активатор связывается со специфическим ингибитором, поэтому мало действует на циркулирующий в крови плазминоген и в меньшей степени снижает уровень фибриногена.
Показания к применению: внутривенно при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных сосудов (эффективны в первые 6–12 ч), при тромбоэмболии легочной артерии
Побочка: геморрагические осложнения.
Препараты Урокиназы – Саруплаза
Саруплаза - рекомбинантный препарат одноцепочечной урокиназы (проурокиназы), проявляющаий большую, чем урокиназа, специфичность по отношению к фибрину тромба.
Мех. Д-я и эффекты: которая под действием плазмина превращается в активную форму — двухцепочечную урокиназу. Двухцепочечная урокиназа оказывает прямое активирующее действие на плазминоген (образования комплекса с плазминогеном не требуется) – в р-те образующийся в крови плазмин вызывает распад фибриногена.
Показания к применению: острый инфаркт миокарда, венозный и артериальный тромбоз, тромбоэмболия легочной артерии.
Побочка: кровотечения (снижается агрегация тромбоцитов и образуются продукты деградации фибриногена, обладающие антикоагулянтной активностью)
65. Средства, применяемые при сахарном диабете (классификация, фармакологические эффекты, механизмы действия, показания к применению, побочные эффекты).
Классификация
Средства, применяемые при СД1
Инсулин – средство, применяемое при СД1.
Мех. Д-я.: Механизм гипогликемического действия инсулина окончательно не выяснен. Считают, что он взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток, состоящими из двух α- и β-субъединиц. Образующийся комплекс «инсулин + рецептор» посредством эндоцитоза поступает внутрь клетки, где высвобождающийся инсулин и оказывает свое действие. Пока молекула инсулина связана с рецептором, он пребывает в активированном состоянии и стимулирует процессы фосфорилирования. После разъединения комплекса рецептор «возвращается» в мембрану, а молекула инсулина разрушается лизосомами. Активированные инсулиновые рецепторы запускают процессы фосфорилирования, активируют некоторые ферменты углеводного обмена и усиливают синтез GLUT-4. Кроме того, при взаимодействии с поверхностным рецептором активируются β- субъединицы, которые обладают тирозинкиназной активностью.
Эффекты: Инсулин активирует транспорт глюкозы через клеточные мембраны и ее утилизацию мышцами, жировой тканью (рис. 20.5). Возрастает гликогеногенез (инсулин активирует фермент гликогенсинтазу). В печени и скелетных мышцах он снижает гликогенолиз. Угнетает превращение аминокислот в глюкозу. Стимулирует синтез белков. Способствует депонированию триглицеридов в жировой ткани. Применение инсулина при сахарном диабете приводит к снижению уровня сахара в крови и накоплению в тканях гликогена.
Побочка: гипогликемия, зуд, отек, воспалительные реакции в месте введения, резистентность (связана с уменьшением числа рецепторов, снижением их аффинитета
идругими причинами. Выработка к инсулину антител может быть причиной снижения
иутраты его эффективности), аллергия.
Средства, применяемые при СД2
Производные сульфонилмочевины
Хлорпропамид – средство, стимулирующее высвобождение свободного инсулина, производное сульфонилмочевины 1 поколения.
Мех. Д-я:
Эффекты:
•Увеличение высвобождения инсулина из В-клеток
•Снижение уровня глюкагона в крови
•Усиление действия инсулина на ткани мишени
•Рост массы тела
•восстанавливают чувствительность β-клеток к глюкозе;
•увеличивают плотность инсулиновых рецепторов в инсулинозависимых тканях;
•повышают чувствительность рецепторов к инсулину.
Побочные д-я: гипогликемия, непереносимость этилового спирта в связи с нарушением его метаболизма (возникают выраженное покраснение кожи лица и другие симптомы). Отмечаются задержка воды в организме и гипонатриемия, диспепсические нарушения, кожные аллергические реакции, холестаз, изредка - угнетение кроветворения.
Бигуаниды
Метформин - средство, угнетающее глюконеогенез и способствующее поступлению глюкозы в ткани. Бигуанид.
Мех. Д-я: Механизм его действия не совсем ясен. Основным считается способность метформина подавлять глюконеогенез в печени. Полагают также, что он способствует поглощению глюкозы мышцами, но это не приводит к образованию гликогена. В мышцах накапливается молочная