Гормоны периферических эндокринных желез

• Липофильные гормоны: Это прежде всего стероидные гормоны коры надпочечников – глюко- и минералокортикоиды, а также половые гормоны: женские – эстрогены и прогестины, мужские – андрогены.

К группе липофильных относят также гормоны щитовидной железы (Т₃, Т₄).

Стероидные гормоны

Е_1…Х

Е_1…

• Биосинтез и распад стероидных гормонов. Все стероидные гормоны имеют в основе структуру циклопентанпергидрофенантрена, поэтому общим предшественником всех стероидных гормонов является холестерин (С₂₇), который поступает в гормонсинтезирующие клетки в

составе ЛПНП или синтезируется в них из ацетил-КоА. Катализируют образование стероидных гормонов из холестерина высокоспецифические ферменты. Биосинтез каждого стероидного гормона состоит из множества последовательных ферментативных реакций. Он начинается с удаления от холестерина части боковой цепи, которое приводит к образованию общего предшественника всех стероидных гормонов – прегненолона. Затем осуществляются у разных гормонов реакции гидроксилирования, изомеризации, гидратирования (+Н) или дегидратирования

(- Н).

Отличаются все стероидные гормоны по числу оставшихся углеродных атомов, типу заместителей и положению двойных связей:

• холестерин и кальцитриол является С₂₇-стероидами;

• прогестерон, кортизол и альдостерон – С₂₁-стероидами;

• тестостерон является С₁₉-стероидом;

• эстрогены являются С₁₈-стероидами.

Выполнив функции (речь о которых ниже), стероидные гормоны инактивируются. Механизм их инактивации – ферментативный процесс, который происходит в печени. Молекулы стероидных гормонов коры надпочечников и тестостерон подвергаются расщеплению до 17- кетостероидов (С₁₇), эстрогены восстанавливаются по месту двойной связи и подвергаются гидроксилированию, а затем они конъюгируются с серной или глюкуроной кислотой и удаляются из организма с мочой или частично с желчью. В связи с этим, определение в моче конечных продуктов их инактивации используется для характеристики функциональной активности эндокринных желез.

Гормоны коры надпочечников

Кора надпочечников взрослого человека состоит их трех слоев. Субкапсулярная область, называется клубочковой зоной – она продуцирует минералокортикоиды. В пучковой зоне и в следующей за ней сетчатой зоне вырабатываются глюкокортикоиды и андрогены. Андрогены надпочечников служат основными предшественниками эстрогенов у женщин в постменопаузе.

Стимулирует их образование АКТГ. Прикрепляясь к рецепторам клеток коры надпочечников, АКТГ усиливают образование ц-АМФ. Это приводит к активации эстераз и образованию из эфиров холестерина свободного холестерина, который транспортируется в митохондрии, где фермент цитохром Р₄₅₀ отщепляет боковую цепь и превращает его в прегненолон. Биосинтез гормонов может начинаться также с ацетил-КоА, но и в этом случае вначале образуется холестерин. Дальнейшие реакции катализируются дегидрогеназами, лиазами, изомеразами. В результате из прегненолона образуются: дезоксикор­тикостерон и кортикостерон (2-4 мг/сутки), а через ряд других химических реак­ций альдостерон (0,3-0,4 мг/сутки).

Для синтеза кортизола (гидрокортизона), самого мощного из природных глюкокортикоидных гормонов (10-30 мг/сутки) человека, необходимо еще одно гидроксилирование (см. схему).

Стероидные гормоны практически не накапливаются в клетках надпо­чечников, а высвобождаются в плазму крови по мере их образования.

• Транспорт в крови. Кортизол, кортикостерон и дезоксикортикостерон не растворимы в воде и потому в плазме крови находятся в форме преимущественно связанной с белками, и лишь небольшая часть - в свобод­ном виде. Связывающий гормон белок плазмы α - глобулин на­зывают транскортином (кортикостероид - связывающий белок). Образуется этот белок в печени. От прочности связи гормона с белком зависит длительность периода полужизни этих гормонов. Так, у кортизола, связанного с транскортином прочно, t¹/2 = 1,5-2,0 часа, а связанный слабо - 1 час. Связанный с белком гормон неактивен. Несвязанный (свободный) кортизол составляет _~ 8% от общего коли­чества гормона в плазме и представляет активную фракцию.

Альдостерон не имеет специфического транспортного белка в плазме и связывается с альбумином.

• Регуляция синтеза кортикостероидных гормонов.

Скорость секреции кортизола (глюкокортикоидов) зависит от концентрации АКТГ (гормон гипофиза), выделение которого в свою очередь контролируется выделением кортиколиберина (гормон гипоталамуса), т.е. эти гормоны связа­ны между собой классическими петлями прямой и отрицательными обратными связями.

гипоталамус

(кортиколиберин)

гипофиз

(АКТГ)

кора надпочечников

(глюкокортикоиды)

( + ) Кортиколиберин усиливает синтез и выделение АКТГ гипофизом.

( + ) АКТГ повышает скорость отщепления боковой цепи от холестерола и усиливает образование кортизола в коре надпочечников.

( - ) По мере повышения в крови уровня глюкокортикоидов (кортизола) происходит снижение секреции кортиколиберина, что ведет к снижению выработки АКТГ гипофизом, а затем и кортизола надпочечниками.

Помимо того, высвобождение АКТГ и секреция кортизола регулируются нервными импульсами, поступающими из разных отделов нервной системы. Этими механизмами формируется так называемый эндогенный ритм синтеза гормонов коры надпочечников. Уровень кортизола начинает возрастать во время сна, достигая пика вско­ре после пробуждения, затем уровень гормонов постепенно падает до минимальных величин к концу дня. Эти колебания в образовании и содержании глюкокортикоидов зависят от светового периода, циклов (питания – голодания), (сна – бодрствования). Исчезновение суточной периодичности секреции стероидов обычно связано с патологией гипофизарно-адреналовой системы, некоторыми видами депрессивных состояний. На секрецию корти­зола оказывают также сильное влияние физический и эмоциональный стрессы, сос­тояния тревоги, страха, волнения и боль. Эти реакции могут нарушать действие системы отрицательной обратной связи и суточного ритма производства глюкокортикоидных гормонов.

Продукция альдостерона (минералокортикоида) клетками клубочковой зоны регулируется сложнее и со­вершенно иначе: основными регуляторами в этом случае служат система ренин-антиотензин-калий, а также участвуют в этом процессе Nа, АКТГ и нейрональные механизмы.

Система ренин-ангиотензин.

Эта система (совместно с альдостероном) участвует в регуляции кровяного давления, электролитного и водного баланса.

I. В печени синтезируется особый белок α ₂ – глобулин – незрелый белок, который называют ангиотен­зиногеном. Он служит субстратом для фермента - ренина, продуцируемого юкс­тагломерулярными клетками почечных афферентных артериол. Локализация клеток ЮГА делает их особенно чувствительными к изменениям кровяного давления. Эти клетки чувствительны также к изменению концентрации Nа, К в жидкости, протекающей через почечные канальцы. В результате любая комбинация факторов вышеперечисленных изменений (снижения объема жидкости, снижение АД, снижение Na Cl и др.) стимулирует высвобождение ренина. На осво­бождение ренина оказывают также влияние ЦНС и изменения положения те­ла. Соответствующие сигналы поступают по симпатическим нервам к юкстаг­ломерулярным клеткам.

II. Освобождающийся в кровь из почек ренин действует на ангиотензиноген (~ 400 амино­кислотных остатков) и превращает его в декапептид –

ангиотензин -I.

III. Далее на ангиотензин- I действует ангиотензин - превращающий фермент, синтезируемый в легких и эндотелиальных клетках. Фермент от­щепляет 2 аминокислотных остатка и превращает ангиотензин - I в ангио­тензин-II и III

(8-7-пептиды). Ангиотензин - II: - увеличивает кровяное давление, вызывая

1) сужение артериол, являясь самым сильнодействующим из известных вазоактивных агентов;

2) оказывает сильное стимулирующее действие на выработку альдостерона.

3) помимо того ангиотензин-превращающий фермент расщепляет также брадикинин - мощное сосудорасширяющее средство. Следовательно, ангиотензин - расщепляющий фермент повышает кровяное давление двумя различными способами, действуя на:

• ангиотензин-I, превращая его в ангиотензин II

• брадикинин, разрушая последний

1 ) почки ренин

2) печень ангиотензиноген

3) легкие ангиотензин - ангиотензин-I

превращающий

фермент ангиотензин-II

Na⁺

K⁺

2

брадикинин 1 усиление биосинтеза

(усиление распада) альдостерона

усиление реабсорбции

4) сосуды сужение Na⁺ в почках

кровеносных сосудов

усиление реабсорбции

Н₂О в почках

увеличение объема крови

2 1

( ↑АД ) повышение кровяного давления

• Влияние кортикостероидных гормонов на обмен веществ и физиологические функции

• Кортикостероиды оказывают многообразное влияние на обмен веществ и физиологические функции:

1. Оказывают выраженное влияние на воспалительные и аллергические реакции;

2. Контролируют систему кроветворения и иммунитет;

3. Повышают устойчивость организма к повреждающим факторам и обеспечивают сохранение гомеостаза;

4. Регулируют обмены углеводов, липидов, белков и нуклеиновых кислот;

5. Регулируют обмен электролитов и воды, включая циркуляторный гомеостаз и нервно-мышечную возбудимость;

6. Оказывают выраженное секреторное действие (усиливая секрецию HCL и энзимов переваривания белков в желудочно-кишечном тракте).

Избыточное или недостаточное содержание в крови глюко- и минералокортикоидов вызывает ряд серьезных осложнений в обмене веществ и физиологических функциях. Утрата кортикоидной функции надпочечников (в отсутствии заместительной терапии) ведет к летальному исходу. Лечение глюкокортикоидами и минералокортикоидами не дает должного эффекта.

Важно отметить, и это должен помнить каждый врач, что при введении любого из трех главных гормонов коры надпочечников, (глюко- минерал- кортикоидов), а именно кортизола (гидрокортизона), кортикостерона или альдостерона наблюдаются в общем сходные ответные реакции, перечисленные в пунктах (1-6). Однако в эффекте действия кортизола, с одной стороны, и альдостерона, с другой на углеводный и минеральный обмен наблюдаются крайние позиции, а кортикостерон занимает как бы промежуточное между ними положение:

• кортизол (гидрокортизон) оказывает мощное влияние на обмен углеводов и характеризуется относительно слабым влиянием на обмен воды и минеральных веществ.

• альдостерон, наоборот, оказывает сильное влияние на обмен воды и электролитов, по другим же показателям его эффективность составляет около 1/3 от активности кортизола.

В связи с этим кортизол и кортикостерон стали называть глюкокортикоидными гормонами (ГКГ), а альдостерон – минералокортикоидом (МКГ). Однако, врач должен помнить о широком диапозоне действия на обмен веществ и физиологические функции каждого из названных гормонов, чтобы не вызвать у пациента при гормонотерапии нежелательных осложнений, речь о которых будет ниже.

Широкое применение в клинике глюкокортикоидных гормонов и их искусственных аналогов объясняется, прежде всего, их выраженным влиянием на воспалительные и аллергические реакции, иммунитет, а также повышением устойчивости организма к различным повреждающим факторам (гомеостаз).

• Противовоспалительный и антиаллергический эффект глюкортикоидных гормонов: объясняется тем, что они:

• подавляют освобождение арахидоновой кислоты из состава фосфолипидов и ограничивают биосинтез из них простагландинов, стимулирующих воспалительный процесс. Кстати, широко известный аспирин подавляет активность простагландин-синтетазы и потому также оказывает жаропонижающий и противовоспалительный эффект.

• тормозят накопление лейкоцитов в участке воспаления и формирование некроза тканей

• ингибируют пролиферацию фибробластов и образование ими в очаге воспаления избытка коллагена и фибронектина, которые затрудняют кровообращение и очищение поврежденной ткани от накопления продуктов некроза, предотвращая тем самым формирование рубцовой ткани

• Влияние ГКГ на систему кроветворения и иммунитет

При введении избытка ГКГ развивается лимфопения. Она обусловлена инволюцией лимфоидной ткани. В результате понижаются: пролиферация В-лимфоцитов в ответ на действие антигенов и выработка ими антител; а также супрессорные и хелперные функции Т-лимфоцитов. Эти реакции организма на введение ГКГ лежат в основе их использования при лечении аутоиммунных заболеваний и подавления реакции отторжения тканей при их пересадке (почки, печень, миокард, легкие). ГКГ оказывают также эритропоэтическое действие на костный мозг и повышают в крови содержание эритроцитов.

• Влияние ГКГ на устойчивость организма к повреждающим факторам.

При недостаточности активности коры надпочечников у больных резко понижается возможность сохранения гомеостаза при действии на него различных повреждающих факторов, а именно понижается устойчивость к геморрагии (кровотечению), физической травме, инфекционным и сенсибилизирующим агентам, действию вредных химикалий. Кортизол, помимо того тормозит проявление повышенной реактивности организма, особенно при анафилактическом шоке. Если при травме или хирургической операции понижается секреция кортизола, то у пациента резко ослабевают шансы на выживание. В этих случаях уместна заместительная терапия глюкокортикоидами.

• Влияние ГКГ на обмен углеводов, липидов, белков и нуклеиновых кислот

Столь разнообразное влияние ГКГ на обмен веществ объясняется тем, что эти гормоны изменяют (чаще повышают) в клетке содержание многих ферментов, действуя на ДНК, их регуляторные гены, стимулируя образование м-РНК и биосинтез белков-энзимов.

• Влияние ГКГ на обмен углеводов. Они повышают образование глюкозы в печени посредством:

1) мобилизации аминокислот из периферических тканей путем усиления катаболизма белков и использования их в реакциях глюконеогенеза;

увеличения скорости глюконеогенеза путем повышения в клетке ключевых ферментов глюконеогенеза (ФЕПКК)

2) помимо того, ГКГ тормозят катаболизм глюкозы периферическими тканями. В итоге уровень глюкозы в крови повышается. Это может стать причиной гипергликемии, перенапряжения инсулярного аппарата при длительной терапии глюкокортикоидными гормонами и формирования стероидного диабета.

• Влияние ГКГ на обмен липидов

Избыточное количество ГКГ стимулирует липогенез в одних тканях (печень) и липолиз в других (жировое депо). В результате у лиц, получающих ГКГ, в крови возрастает уровень ВЖК, триглицеридов, что стимулирует гиперлипидемию и кетоз.

• Влияние ГКГ на обмен белков и нуклеиновых кислот

В печени ГКГ в целом оказывают анаболическое действие на обмен белков и нуклеиновых кислот, т.е. усиливают их биосинтез, а в других тканях они вызывают противоположный – катаболический эффект.

• Секреторное действие ГКГ

11-оксигенированные ГКГ усиливают секрецию соляной кислоты и пепсиногена слизистой желудка и трипсиногена поджелудочной железой. Эти эффекты ГКГ могут стать причиной язвенных повреждений желудка и кишечного тракта уже через несколько дней стероидной терапии, обильного кровотечения и гибели пациента. Так погиб пациент с катарактой (практически здоровый) от профузного кровотечения в желудочно-кишечном тракте на 3-й день гормонотерапии, назначенной с целью ускорения созревания катаракты.

• Влияние минералокортикоидных гормонов (альдостерона) на обмен электролитов и воды

Минералокортикоиды стимулируют обратный транспорт (реабсорбцию) натрия, хлора и НСО₃ в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках почек, слюнных, потовых железах, слизистой желудочно-кишечного тракта. Он также способствует выделению (секреции) почками K⁺, H⁺, NH₄⁺. Активность альдостерона в этом плане превышает активность 11-дезоксикортикостерона в 30-50 раз, а кортизола и кортикостерона даже в 1000 раз. Альдостерон - самый мощный из природных минералокортикоидов. Кортизол менее активен, однако врачу нельзя забывать, что его вырабатывается гораздо больше, и он тоже оказывает существенное влияние на обмен минеральных веществ.

Предполагается следующий механизм обратного транспорта натрия и влияния на него, прежде всего альдостерона:

1) из первичной мочи, омывающей апикальную поверхность почечных клеток, Na переходит пассивно. Альдостерон лишь повышает число натриевых каналов на апикальной стороне мембран этих клеток;

2) далее происходит перенос иона (Na) из клетки в интерстициальную жидкость с помощью Na/К-зависимой АТФ-азы, синтез которой усиливается по схеме: гормон → рецептор в клетке → хроматин → м-РНК → усиление синтеза белка-энзима Na/К-АТФ-азы.

I. Избыточное введение любого из кортикостероидов, и особенно альдостерона, сопровождается повышением содержания внеклеточного натрия, а с ним увеличение объема внеклеточной жидкости. Одновременно это ведет к уменьшению калия в сыворотке крови. Более того, калий внутри клеток заменяется на натрий. В результате возрастает кровяное давление, и это оказывает неблагоприятное действие на сердечную мышцу.

II. При недостаточной функции коры надпочечников и снижении поступления в кровь названных гормонов понижается канальцевая реабсорбция натрия – это ведет к увеличению экскреции натрия, хлора, ↓ воды и уменьшению ↓ объема (гиповолемии) плазмы. Сгущение крови, повышение ее вязкости сопровождается уменьшением эффективности работы сердца. Перераспределение ионов в сыворотке и тканях ведет к гиповолемии. В связи с потерей жидкости нарушается кровоснабжение почек и развивается почечная недостаточность. Концентрация мочевины в крови больных от этого повышается.

Врач, назначая пациенту гормоны коры надпочечников, обязан контролировать их метаболические эффекты действия и во-время изменять дозу, время и наименование гормона или отменять их.

НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ И ЗАБОЛЕВАНИЯ

I. - Первичная недостаточность, т.е. гипофункция коры надпочечников ведет к развитию Аддисоновой болезни. Она сопровождается потерей натрия с мочой и гипогликемией. Причиной последнего является крайне высокая чувствительность к инсулину вследствие недостаточного содержания глюкокортикоидов. Больные жалуются на анорексию, потерю веса, тошноту, резко выраженные слабость и непереносимость стресса. Понижаются АД, скорость клубочковой фильтрации и способность справиться с нагрузкой водой, тяга к соленому, т.к. уровень натрия в плазме понижен, а калия увеличен. У них повышена пигментация кожи и слизистых, что обусловлено компенсаторно повышенной секрецией АКТГ и ПОМК (отсюда второе название – Бронзовая болезнь). Диета с большим количеством натрия и незначительным содержанием калия компенсирует дисбаланс содержания электролитов и позволяет предотвратить неизбежный летальный исход.

II. Вторичная недостаточность надпочечников обусловлена дефицитом АКТГ при опухоли, инфаркте или инфекции вгипофизе. У пациентов те же симптомы, что и при первичной недостаточности, но отсутствует гиперпигментация.

III. - Избыток глюкортикоидов сопровождается синдромом Кушинга Чаще всего это является следствием фармакологического использования стероидов, а также усиленной секреции АКТГ при аденоме гипофиза или карциноме надпочечников.

• Гормоны мозгового слоя надпочечников (катехоламины - адреналин и норадреналин).

Биосинтез катехоламинов из тирозина происходит в хромафинных клетках мозгового слоя надпочечников. Главный продукт – адреналин (~80%). Вне мозгового слоя надпочечников адреналин не образуется. В противоположность к нему основное количество норадреналина образуется в нервных окончаниях (синапсах).

Превращение тирозина в адреналин включает 4 реакции: (особенности обмена тирозина)

• гидроксилирование кольца тирозина с образованием ДОФА;

• декарбоксилирование ДОФА с образованием дофамина;

• гидроксилирование боковой цепи дофамина – образуется при этом норадреналин;

• N- метилирование норадреналина – образуется адреналин.

Е₁

Тирозин-гидроксилаза лимитирует скорость всего процесса биосинтеза катехоламинов.

Регулируют образование катехоламинов также клетки чревного нерва, волокна которого иннервируют мозговой слой надпочечников. Синтезированные катехоламины накапливаются в хромаффинных гранулах. Нервная стимуляция мозгового слоя надпочечников приводит к выбросу их из гранул в русло крови путем экзоцитоза. Поэтому при стрессе их концентрация может очень быстро повышаться на несколько порядков (в 1000 раз).

В крови катехоламины циркулируют в слабо диссоциированном виде с альбуминами. Их период полужизни составляет всего 10-30 секунд. Катехоламины не проникают через гематоэнцефалический барьер, и, следовательно, их присутствие в ЦНС – следствие местного синтеза. При болезни Паркинсона нарушается синтез дофамина в мозге. Предшественник его ДОФА – легко преодолевает гематоэнцефалический барьер и поэтому служит эффективным средством лечения болезни Паркинсона.

Действуют катехоламины через два класса рецепторов:

• α -адренергические (подклассы α₁ и α₂ рецепторы)

• β- адренергические (подклассы β₁ и β₂)

Катехоламины, связываясь с рецепторами α₂ ингибируют аденилатциклазу и образование ц-АМФ, а, связываясь с β₁ и β₂ – стимулируют этот энзим и усиливают образование ц-АМФ. По этой причине эффект их действия различен:

α1 Вторичные мессенд-жеры: Са, фосфа-тидилинозит	α2	β1		β2
	Вторичный мессенджер – ц АМФ
	Ингибирует аденилатциклазу		Активирует аденилатциклазу
-1) повышение гликогенолиза (мобилизация гликогена) - 2) сокращение гладких мышц кровеносных сосудов и мочеполовой системы - гликоген → глюкагон	-1)ингибирование липолиза - 2) расслабление гладких мышц желудочно-кишечного тракта Липолиз →		- 1)стимуляция липолиза -2) увеличение силы и амплитуды сокращений миокарда Липолиз → Тг	-1) повышение гликогенолиза в печени и склетных мышцах - 2)стимуляция глюконеогенеза - увеличение секреции инсулина, глюкагона, ренина -3) расслабление гладких мышц бронхов, кровеносных сосудов и желудочно-кишечного тракта - гликоген – глюкоза - глюконеогенез

Разные ткани по-разному реагируют на адреналин:

- мозг - усиление кровотока и повышение обмена глюкозы;

- сердечно-сосудистая система – увеличение частоты и силы

сокращения сердца, сужение периферических сосудов;

• легкие – расширение бронхов, увеличение вентиляции, улучшение снабжения тканей кислородом;

• мышцы – усиливается гликогенолиз, происходит повышение мышечной активности;

• печень – глюконеогенез, гликогенолиз – усиливаются, а синтез гликогена, наоборот, снижается;

• жировая ткань – повышение липолиза и увеличение в крови СЖК;

• кожа – снижение в ней кровотока;

• кровь – в ней повышается содержание глюкозы и высших жирных кислот.

В целом, гормоны мозгового вещества надпочечников – катехоламины – обеспечивают адаптацию организма к острым и хроническим стрессам. Адреналин, норадреналин и дофамин в связи с этим называют гормонами «борьбы и бегства». Все это делает адреналин ценнейшим лечебным средством, особенно в критических ситуациях, например, при сердечном коллапсе. Обратный захват катехоламинов нейронами – важный механизм, обеспечивающий:

• быстрое прекращение гормональной активности и

• сохранения гормонов в синапсах.

Мозговой слой надпочечников не может обратно захватывать катехоламины. Большая часть катехоламинов инактивируется с образованием метанефрина и ванилинминдальной кислоты, которые выделяются с мочой и используются для диагноза заболеваний, связанных с нарушением функции мозгового слоя надпочечников.

При феохромацитоме – опухоли мозгового слоя надпочечников – в крови повышается содержание адреналина и норадреналина. Если повышается первый, наблюдается гиперметаболизм, если второй – гипертензия. В моче при феохромацитоме концентрация метанефрина повышается у 95% больных.

• Гормоны половых желез (стероидные гормоны)

Половые железы – яичники и семенники – бифункциональные органы. Они продуцируют:

• зародышевые клетки

• половые гормоны.

I. В яичниках образуются яйцеклетки и эстрогены; а в трансформированной яйцеклетке (желтом теле) - прогестины. В семенниках образуются сперматозоиды и тестостерон. Следовательно, нормальное функционирование половых желез - важнейшее условие, обеспечивающее размножение и выживание видов.

Помимо этого, половые гормоны обладают анаболическим эффектом действия, в эмбриональном периоде они контролируют дифференцировку тканей, в постнатальном рост и развитие особи.

II. Образуются половые гормоны, как и другие стероидные гормоны, из холестерина (или из ацетил-КоА), через стадию образования прегненолона. Скорость их образования регулируется гонадолиберинами и гонадотропинами (ФСГ и ЛГ), а также с помощью петлей обратной связи.

Мужские половые гормоны

В семенниках функционируют три типа клеток:

• сперматогонии - ответственны за образование сперматозоидов;

• клетки Лейдига – продуцируют тестостерон;

• клетки Сертоли – секретируют белок, связывающий андрогены.

Помимо тестостерона, в семенниках у мужчин образуются дигидротестостерон, а также небольшое количество женского полового гормона – эстрадиола. Роль последнего у мужчин не установлена, возможно, с его помощью контролируется образование ФСГ гипофиза.

Суточная секреция главного мужского полового гормона тестостерона составляет 5 мг в сутки. В плазме крови гормон связывается со специальным белком СГСГ (секс-гормон-связывающим глобулином). Образуется этот белок в печени. Небольшая часть тестостерона связывается в плазме крови также с альбумином. Биологически активным является только свободный, не связанный с белками гормон. Его доля составляет всего 1-3% от общего содержания гормона. СГСГ – очевидно служит мобильным депо для гормонов.

До пубертатного периода в сыворотке крови содержится очень мало тестостерона. С возрастом усиливаются, особенно ночью, импульсы секреции ФСГ и ЛГ. Они стимулируют стероидогенез и образование тестостерона путем связывания с рецепторами на плазматической мембране клеток Лейдига, активирует аденилатциклазу, образование с-АМФ, что ускоряет отщепление от холестерина боковой цепи и образованиеиз него вначале прегненолона, а затем тестостерона.

Тестостерон и дигидротестостерон участвуют в :

• половой дифференцировке на этапе эмбриогенеза;

• развитии вторичных половых признаков;

• сперматогенезе;

• анаболических процессах, росте и развитии особи;

• определяют половое поведение.

Тканями-мишенями для этих гормонов служат:

• предстательная железа;

• семенные пузырьки

• половые органы.

Свободный тестостерон проникает в клетки этих тканей путем пассивной и облегченной диффузии и связывается в цитоплазме со специфическим белком. Далее этот гормон-рецептор комплекс проникает в ядро, прикрепляется к определенным участкам хроматина (к генам) и стимулирует образование т-РНК, м-РНК и р-РНК. Этим андрогены стимулируют рост скелета и увеличение массы мышц.

Анаболическое действие тестостерона явилось предпосылкой использования этого гормона для ускорения роста детей в период, предшествующий половой зрелости.

Тканью-мишенью для андрогенов являются также почки. Это приводит к увеличению массы почек и нормализует их функцию.

Важно также отметить, что при введении мужских половых гормонов у женщин тормозится ответная реакция на женские половые гормоны и, наоборот, у мужчин тормозится реакция на мужские половые гормоны после введения им женских половых гормонов. Этот эффект послужил основой для организации лечения у женщин с помощью тестостерона карциномы молочной железы. У мужчин этот принцип лечения используется при карциноме предстательной железы. Больным назначают эстрогены и удаляют семенники.

Для лечения используют перорально чаще всего синтетический аналог гормона – метилтестостерон. Его активность в этом случае составляет ~1/6 от активности гормона, вводимого в инъекции.

Катаболизм (распад) тестостерона осуществляется двумя путями:

• окислением в С₁₇ -положении и

• восстановлением двойной связи в кольце А и 3-кетогруппы.

В результате образуются неактивные 17-кетостероиды (андростерон и этиохоланолон). Они соединяются в печени с глюкуроновой или серной кислотой, становятся водорастворимыми и выводятся с мочой. Однако, определение в моче содержания 17-кетостероидов слабо отражает гормональный статус, т.к. стероидные гормоны коры надпочечников тоже удаляются из организма с мочой в виде 17-кетостероидов.

Нарушения репродуктивной системы у мужчин

Снижение уровня синтеза тестостерона называют гипогонадизмом. При гипогонадизме у детей - вторичные половые признаки не разви­ваются. У взрослых - вторичные половые признаки претерпевают обратное развитие.

Первичный гипогонадизм обусловлен процессами нарушения образова­ния ряда ферментов, катализирующих образование гормонов и его рецепто­ров (наследуемая патология). В настоящее время известны не менее 5 разных генетических дефектов в биосинтезе тестостерона. Степень нару­шения половой дифференцировки зависит от тяжести дефицита.

Полное отсутс­твие одного из ферментов биосинтеза тестостерона обуславливает женский фенотип (совокупность признаков, присущих данному полу) при мужском (ХУ) генотипе (совокупность генов).

При умеренной недостаточности фермента может наблюдаться лишь аномалия в локализации мочеиспускатель­ного канала в половом члене.

При отсутствии рецепторов на тестостерон (гормон синтезируется в достаточном количестве) наблюдает­ся полная феминизация наружных половых органов (синдром тестикулярной феминизации).

Женские половые гормоны (гормоны яичников).

Яичники - трифункциональные органы - продуцируют:

1 Яйцеклетки

2.Эстрогены (эстрадиол, эстрон и эстриол)

3. Прогестины (прогестерон)

Созревание фолликулов у девочек начинается в младенческие годы. На протяже­нии всего препубертатного периода яичники увеличиваются в размерах в результате увеличения объема фолликулов, но овуляции нет, т.к. незрелые яичники обладают малой способностью синтезировать эстрогены, и в детстве концентрация половых гормонов низка.

В период полового созревания начинается импульсная секреция гонадолиберинов, затем под влиянием ЛГ и ФСГ резко повышается уровень образования и секреции гормонов яичников.

Наиболее активный гормон яичников – эстрадиол.

Основной путь биосинтеза эстрадиола в фолликулах напоминает путь биосинтеза из холестерина других стероидных гормонов. Значительная часть эстрогенов образуется путем периферической ароматизации андрогенов. В период менопаузы источником эстрогенов служат также андрогены надпочечников. В печени у женщин эстрадиол и эстрон превращаются в эстриол.

Прогестины образуются в желтом теле.

Половые гормоны не накапливаются, а сразу же секретируются. В плазме крови они, подобно другим стероидным гормонам, связываются с различными транспортными белками плазмы. Эстрогены связываются с СГСГ (секс-гормон-связывающий глобулин), а прогестин – с КСГ (кортикостерон – связывающий глобулин). Биологической активностью обладает только свободная от белка форма гормона. Связанный с белком - это резервная форма гормона, т.е. белок, выполняет роль буферной системы гормона, противостоящей резким колебаниям уровня гормона в крови.

Основная функция гормонов яичника (эстрогенов и прогестинов) - подготовка структурных компо­нентов женской половой системы к размножению и вынашиванию плода: а именно они обеспечива­ют:

Эстрогены:

1. Созревание примордиальных зародышевых клеток;

2. Развитие тканей, необходимых для имплантации бластоцитов;

3. Осуществляют гормональный контроль времени овуляции;

Прогестины:

4. Совместно с плацентарными гормонами они необходимы для поддержания беременности;

Оба:

5. Они контролируют гормональную регуляцию сохранение беременности и родов и лактацию.

• Эстрогены – прежде всего стимулируют развитие тканей, участвующих в размноже­нии. Под их влиянием усиливается биосинтез р-РНК, т-РНК, м-РНК, ДНК, белков. Эстрогенная стимуляция обеспечивает пролиферацию эндометрия, созревание ее желез; появление собственной ритмической подвижности миометрия, а также проли­ферацию протоков грудных желез.

• Эстрадиол оказывает также анаболичес­кое действие на кости и хрящи, способствуя их росту.

Прогестины:

• Для проявления активности прогестинов обычно требуется предшеству­ющее или одновременное действие эстрогенов, т. е. гормоны двух этих классов часто функционируют си­нергично, хотя могут быть и антагонистами (в зависимости от вида клеток и времени действия). Например, прогестины уменьшают стимулирующее действие эстрогенов на проли­ферацию эпителия влагалища и способствуют переходу эпителия матки из пролиферативной фазы в секреторную, подготавливая его к имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

Прогестины снижают периферический кровоток, уменьшая тем самым теплопотерю. В результате в лютеиновой фазе менструального цикла, тем­пература тела женщины повышается на 0,5⁰С, что используется в качестве показателя овуляции.

Частота овуляции и Менструальный цикл.

Менструальный цикл.

Частота овуляции (менструальный цикл) и возможность беременности определяются ритмом образования и секреции половых гормо­нов. У животных с моноэстральным циклом овуляция и спаривание происходят раз в году; у видов с полиэстральным циклом овуляция и спаривание повторяется нес­колько раз в году. У приматов, у которых менструальные циклы происхо­дят с отторжением эндометрия в конце каждого цикла, половое поведение не имеет тесной связи с овуляцией.

Менструальный цикл у женщин обус­лавливается сложным взаимодействием между гипоталамусом, гипофизом и яичниками. В норме у женщин продолжительность менструального цикла варьирует от 25 до 35 дней (в среднем 28). Его можно подразделить на фолликулярную фазу, лютеиновую фазу и менструацию. В эти периоды уровень образования и секреции выше перечисленных женских половых гормонов резко изменяется, причем неоднозначно.

Фолликулярная фаза.

По каким-то невыясненным причинам под влиянием ФСГ начинает уве­личиваться лишь один из фолликулов. В первую неделю фолликулярной фазы содержание эстрадиола остается низким, но затем по мере увеличения фолликула – его концентрация в крови начинает прогрессивно повышаться.

За 24 часа до пика ЛГ (ФСГ) уровень эстрадиола достигает максиму­ма и повышает чувствительность, т. е. сенсибилизирует гипофиз к действию гонадолиберина. За этим следует выброс ЛГ и овуляция. Содержание прогестерона в фолликулярной фазе мало.

Лютеиновая фаза.

После овуляции клетки гранулезы, лопнувшего фолликула, лютеинизи­руются и образуют желтое тело - структуру, которая вскоре начинает вы­рабатывать гормон лютеиновой фазы - прогестерон. Он необходим для раз­вития имплатировавшейся бластоцисты. На первых этапах для сохранения и функции желтого тела требуется присутствие ЛГ, и гипофиз примерно в течение 10 дней выде­ляет его. Если имплантация оплодотворенной яйцеклетки произошла (22-24 день), функцию ЛГ берет на себя хорионический гонадотропин (ХГЧ). ХГЧ - плацентарный гормон, по химическому строению очень близкий к ЛГ. Он поддерживает синтез прогестерона желтым те­лом до тех пор, пока плацента сама не начнет продуцировать большие коли­чества этого стероида.

В отсутствие имплантации оплодотворенной яйцеклетки, т.е. отсутствие (ХГЧ), желтое тело деградирует и насту­пает менструация.

После отторжения эндометрия начинается новый цикл. Лютеиновая фаза всегда длится 14+\-2 дней. Колебания продолжительности цикла во всех случаях обусловлены различиями в фолликулярной фазе.