32+
.pdfЖерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
ЛЕКЦИЯ 32-33
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ
СРЕДСТВА
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Противоопухолевые средства – группа ЛС,
используемых для лечения опухолей.
Злокачественные новообразования (злокачественные опухоли) – заболевания, характеризующиеся появлением бесконтрольно делящихся клеток, способных к инвазии в прилежащие ткани и метастазированию в отдаленные органы.
Виды ЗН (в зависимости от типа клеток, из которых они возникают): карцинома (рак), саркома, лейкоз, лимфома, меланома, хориокарцинома, тератома и др.
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА В АТХ
L01 Противоопухолевые средства
L01A Алкилирующие агенты
L01AA Аналоги азотистого иприта
L01AA01 Циклофосфамид L01AA03 Мелфалан
L01AB Алкилсульфонаты
L01AB01 Бусульфан
L01AC Этиленимины
L01AС01 Тиотепа
L01AD Нитрозомочевины
L01AD01 Кармустин
L01AG Эпоксиды
L01AG01 Этоглюцид
J05AX Прочие алкилирующие средства
L01AX01 Митобронитол L01AX04 Дакарбазин
L01B Антиметаболиты
L01BA Аналоги фолиевой кислоты
L01BA01 Метотрексат
L01BB Аналоги пуринов
L01BB02 Меркаптопурин
L01BB05 Флударабин
L01BС Аналоги пиримидинов
L01BС02 Фторурацил
L01BС03 Тегафур
L01BС06 Капецитабин
L01С Растительные алкалоиды и прочие природные соединения
L01СA Алкалоиды барвинка и их аналоги
L01СA01 Винбластин
L01СB Производные подофиллотоксина
L01СB01 Этопозид
L01СС Производные колхицина
L01СС01 Демеколцин
L01СD Таксаны
L01СD01 Паклитаксел
L01CX Прочие растительные алкалоиды и другие средства растительного происхождения
L01CX01 Трабектедин
L01D Цитотоксические антибиотики и родственные соединения
L01DA Актиномицины
L01DA01 Дактиномицин
L01DB Антрациклины и их аналоги
L01DB01 Доксорубицин
L01DC Прочие цитотоксические антибиотики
L01DC01 Блеомицин
L01X Прочие противоопухолевые средства
L01XA Соединения платины
L01ХA01 Цисплатин
L01XB Метилгидразины
L01ХB01 Прокарбазин
L01XC Моноклональные антитела
L01XC02 Ритуксимаб
2011/2012
1
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
L01XD Средства, используемые для фотодинамической терапии
L01ХD01 Порфимер натрия
L01XE Ингибиторы протеинкиназы
L01ХE01 Иматиниб
L01XX Прочие противоопухолевые средства
L01XX02 Аспарагиназа L01XX17 Топотекан
L02 Противоопухолевые гормональные средства
L02A Гормоны и родственные соединения
L02AA Эстрогены
L01AA01 Диэтилстильбэстрол
L02AB Прогестагены
L02AB02 Медроксипрогестерон
L02AE Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона
L02AE01 Бусерелин
L02AX Прочие гормоны
L02B Антагонисты гормонов и родственные соединения
L02BA Антиэстрогены
L02BA01 Тамоксифен
L02BB Антиандрогены
L02BB01 Флутамид
L02BG Ингибиторы ароматазы
L02BG01 Аминоглютеимид
L02BX Прочие антагонисты гормонов и родственные соединения
L02BX01 Абареликс
АЛКИЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
Алкилирующие средства – лекарственные средства, которые образуют ковалентные
связи с ДНК, что препятствует делению клетки и запускает механизм апоптоза.
|
|
Cl |
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
|
|
S |
|
|
|
|
|
||
R |
|
N |
|||||
|
|||||||
|
|
Cl |
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
||
иприт |
|
азотистый |
|||||
|
|
|
|
иприт |
|
азиридиниевый ион |
|
|
|
||
Cl |
|
|
Cl |
R |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R N |
R N |
|
|
N |
O |
|
|
|
|
|
|||
|
Cl- |
|
|
|
|
|
Cl |
Cl |
|
N |
|
NH |
|
|
|
|
||||
|
|
ДНК |
O |
N |
N |
NH2 |
|
ДНК |
O |
|
|
||
R N |
Nu |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ДНК |
|
|
белок
X Y Y
внутрицепочечная
сшивка
межцепочечная сшивка
ГРУППЫ АЛКИЛИРУЮЩИХ СРЕДСТВ
Азотистые иприты – производные бис- ( -хлорэтил) амина.
Азиридины (этиленимины).
Эпоксиды. Метансульфонаты.
Производные нитрозомочевины. Триазены.
Метилгидразины. 1,3,5-Триазины.
Комплексные соединения платины. Другие алкилирующие и ацилирующие
средства.
2011/2012
2
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
ПРОИЗВОДНЫЕ БИС-( -ХЛОРЭТИЛ)АМИНА
(«АЗОТИСТЫЕ ИПРИТЫ»)
COOH
Cl |
N |
NH2 |
Cl
Мелфалан
Остаток азотистого иприта связан с остатком L-
фенилаланина. Переносчик через КМ. Бензольное кольцо уменьшает ЭП на атоме азота – уменьшение
реакционной способности и токсичности.
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
Cl |
|
|
Является |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
P |
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
пролекарством |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH |
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
Циклофосфамид |
|
|
|
акролеин (уро- и |
|
|
|
CHO |
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
O |
|
|
Cl |
нефротоксичен) ClH2C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
|
O |
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
O |
P |
|
N |
|
CYP2B6 |
|
|
|
P |
|
N |
|
|
H2O |
|
O P |
|
N |
|
|
|
|
O |
|
O |
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
CYP3A4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
P |
|
N |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH |
|
|
|
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
NH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
CHO |
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
NH2 |
|
Cl |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
альдофорамид |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
карбиноламин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
фосфорамидный |
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(транспортируется в |
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(транспортируется |
клетки) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
азотистый иприт |
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
в клетки) |
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
P |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
азиридиниевый ион (основной продукт при рН 7,4)
АЗИРИДИНЫ
S |
|
N |
|
|
|
N Триэтиленмеламин |
|
N P N |
|
N |
|
N |
N |
N |
N |
|
|||
Тиотепа |
|
|
|
ЭПОКСИДЫ
|
OH OH |
|
|
O |
OH |
||||
Br |
|
|
|
|
|
||||
|
|
Br |
|
|
|
|
|
активная |
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
форма |
|
|
|
OH OH |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
OH O |
||||
|
Митобронитол |
|
|
|
|
|
|
МЕТАНСУЛЬФОНАТЫ
O O H3C S OOSCH3
OO
Бусульфан
ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОЗОМОЧЕВИНЫ
|
|
O |
|
O |
|
Cl |
|
|
Cl |
|
|
N |
N |
|
Cl |
||
|
N |
N |
|||
|
H |
NO |
|
||
|
H |
NO |
|
||
|
|
|
|
Кармустин Ломустин
ТРИАЗЕНЫ
|
|
|
O |
|
|
||
H3C |
H2N |
|
|
N |
Дакарбазин |
||
|
|
||||||
N |
N |
|
|
N |
|||
N |
|||||||
|
|
|
|||||
H3C |
|
H |
|
||||
|
|
|
|
МЕТИЛГИДРАЗИНЫ 1,3,5-ТРИАЗИНЫ
CH3 |
O |
|
|
|
|
H3C |
N |
CH3 |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
H3C N |
|
|
|
|
H |
|
|
N |
|
|
N |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
H |
N N |
CH3 |
|
|
|
|||||||||||
|
H3C N |
|
N |
|
N CH3 |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
Прокарбазин |
|
H |
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
CH3 |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Альтретамин
КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПЛАТИНЫ
Cl |
Pt |
NH3 |
Соединение впервые описано в 1845 г. |
Cl |
NH3 |
M.Peyrone («соль Пейроне»). Структура |
|
|
установлена в 1893 г. А.Вернером. |
||
Цисплатин |
|
В 1965 г. Б.Розенберг с сотр. установили, что при использовании Pt-электрода (электролиз?) наблюдается ингибирование деления (но не роста) клеток E.coli. При дальнейших исследованиях установлена противоопухолевая активность соединений Pt, в особенности цисплатина.
Барнетт
Розенберг
(1926–2009)
2011/2012
3
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
Активен только цис-изомер. Транс-изомер токсичен и не обладает активностью (быстро разрушается).
плазма |
Cl |
Pt |
NH3 |
|
Апоптоз |
|
Cl |
NH3 |
|
||||
|
|
Включение механизма |
||||
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
репарации ДНК |
|
цитоплазма |
Cl |
Pt |
NH3 |
|
Взаимодействие с |
|
|
NH3 |
|
||||
|
Cl |
|
|
остатками гуанина в |
||
|
|
H2O |
|
|
ДНК |
|
|
|
|
|
|
||
|
H2O |
|
NH3 |
Cl- |
H2O H2O |
NH3 |
|
Cl |
Pt |
NH3 |
H2O |
Pt NH3 2Cl- |
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
HN |
|
|
|
HN |
|
|
|
|
|
H2N |
N |
|
|
|||||
H2N |
|
N |
|
N |
|
|
|
|
N |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
ДНК |
|
N |
|
NH3 |
||||
ДНК O |
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
Pt |
|||
|
O |
|
O |
|
|
|
|
|
O |
O |
NH3 |
|||
|
|
|
|
|
|
|
2+ |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
H O |
|
NH |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
N |
2 |
Pt |
|
3 |
|
|
|
N |
|
|
|
O |
HN |
H2O |
NH3 |
O |
HN |
|
||||||
O |
P |
H2N |
N |
N |
|
|
|
O |
P |
H2N |
N |
N |
|
|
HO |
|
|
|
HO |
|
|||||||||
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
O |
O |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
ДНК |
|
|
|
|
|
|
|
ДНК |
|
|
O |
|
O |
|
H H |
|
O |
NH2 |
O |
N |
|
|
|
|
||||
|
Pt |
|
Pt |
|
|
O |
NH2 |
O O |
N |
|
|
O |
|
|
|
H |
H |
Карбоплатин |
Оксалиплатин |
Карбоплатин – комплекс платины (II) с циклобутан- 1,1-дикарбоновой кислотой и аммиаком. Образует
активный аква-индермедиат более медленно, чем цисплатин, поэтому обладает меньшей активностью, но и меньшей токсичностью (негематологической)
Оксалиплатин – комплекс платины (II) с оксалатионом и транс-циклогексан-1,2-диамином.
Обладает другим спектром действия по сравнению с ЦП. Используется для лечения метастазирующего рака толстой и прямой кишки.
ЦИКЛОФОСФАМИД |
|
|
||||||
(CYCLOPHOSPHAMIDE) |
|
ЦИТОКСАН |
||||||
|
|
|
|
|
|
Cl |
||
|
O O |
|
ЦИКЛОФОСФАН |
|||||
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
||||
|
P |
|
N |
|
H2O |
|
||
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|||
|
NH |
|
Cl |
|
||||
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
||
(2RS)-N,N-бис(2-хлорэтил)-тетрагидро-2H- |
||||||||
1,3,2-оксазафосфорин-2-амин-2-оксид |
|
Таблетки ПО по 50 мг; порошок для приготовления раствора для инъекций по
200 мг.
МЕЛФАЛАН |
АЛКЕРАН |
|
(MELPHALAN) |
|
|
|
|
COOH |
Cl |
N |
NH2 |
Cl
4-бис(2-хлорэтил)амино-L-фенилаланин
Таблетки ПО по 2 мг; лиофилизат для приготовления раствора для внутрисосудистого введения по 50 мг.
ЦИСПЛАТИН
(CISPLATIN)
ЦИСПЛАТЕЛ
Cl NH3
Cl Pt NH3
цис-диамминдихлорплатина (II)
Раствор для инъекций 10 мг/20 мл и 50 мг/100 мл; концентрированный раствор для приготовления раствора для инфузий 10мг/20 мл, 25мг/50 мл, 50мг/100 мл – 10 и 200 мл; салфетки.
2011/2012
4
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
КАРБОПЛАТИН |
|
|
|
|
ОКСАЛИПЛАТИН |
|
|
|
||||
|
(CARBOPLATIN) |
ПАРАПЛАТИН |
|
|
(OXALIPLATIN) |
|
|
ГОКСИРАЛ |
|||||
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
H H |
||||||||
|
|
|
|
|
|
ЭЛОКСАТИН |
|||||||
|
|
|
O |
NH2 |
|
|
O |
||||||
|
|
|
|
|
O N |
|
|||||||
|
|
|
Pt |
NH2 |
|
|
|
Pt |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
O |
O N |
|
||||||
|
O |
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
H H |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
цис-диаммин(циклобутан-1,1- |
|
|
[(1R,2R)-циклогексан-1,2- |
|
||||||||
|
дикарбоксилат-O,O')платина(II) |
|
|
|
|||||||||
|
|
|
диамин](этандиоато-O,O')платина(II) |
|
|||||||||
|
Концентрат для приготовления |
|
|
|
|||||||||
|
|
|
Лиофилизированный порошок |
|
|||||||||
|
раствора для инфузий и раствор |
|
|
|
|||||||||
|
для инъекций 10 мг/мл; |
|
|
для приготовления раствора для |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
инфузий по 50 и 100 мг. |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА АЛКИЛИРУЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ
Мелфалан |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
HNO3 |
|
|
COOH |
C2H5OH |
|
COOC2H5 |
|||||
NH2 |
|
|
NH2 |
|
|
NH3 Cl |
|
|||||
|
O2N |
|
|
HCl |
O2N |
|
|
|||||
L-фенилаланин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
COOC2H5 |
|
|
|
|
|
COOC2H5 |
|||
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
O O2N |
|
O |
N |
O |
H2/Pd-CaCO3 |
H2N |
O |
N |
O |
|
||
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
этиленоксид |
|
|
|
|
COOC2H5 |
|
|
|
COOH |
|||
O |
|
|
|
N |
|
SOCl2 |
Cl |
|
|
NH |
|
|
HO |
|
N |
O |
O |
N |
|
2 |
|||||
|
|
|
HCl |
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
OH |
|
|
|
|
|
|
Cl |
|
|
|
МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА АЛКИЛИРУЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ
СРЕДСТВ
Характеристика веществ
Мелфалан |
|
ЦиклоФА |
|
|
Цисплатин |
Карбоплатин |
Оксалиплатин |
|||||
Б(ПБ)П |
|
Б(ПБ)КП |
|
|
ЖП либо Ж |
|
БцКП |
|
Б(ПБ)КП |
|||
|
|
|
|
|
|
|
или ор-ж. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
кристаллы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
Мелфалан |
ЦиклоФА |
Цисплатин |
Карбоплатин |
Оксалиплатин |
|||||||
Вода |
|
|
ПрН |
|
Р |
|
М |
|
У |
|
М |
|
EtOH |
|
|
|
|
Л |
|
ПрН |
|
ОМ |
|
ПрН |
|
MeOH |
|
|
М |
|
|
|
|
|
|
|
|
ОМ |
Ацетон |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ОМ |
|
|
ДМФА |
|
|
|
|
|
|
|
У |
|
|
|
|
Et2O |
|
|
ПрН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
more |
|
разв.К+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2011/2012
5
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
Идентификация
Мелфалан |
ЦиклоФА |
Цисплатин |
Карбоплатин |
Оксалиплатин |
|
|
ИК-спектрометрия |
||
|
|
УФ в РДИ – W, |
|
|
|
|
230-350 нм, |
|
|
|
|
max – 300 нм |
|
|
0,5% р-р в |
|
|
|
[ ] от +74,5 до |
MeOH – (-) |
|
|
|
+78,0 (W, 0,5%) |
|
ТСХ |
ТСХ |
|
|
|
|
|
|
|
|
Tплпроба– смеш. |
|
|
|
|
+ W и р-р |
+NaOH, , |
|
|
|
AgNO3 – |
затем + HNO3 |
|
|
|
прозр.р-р, |
и HCl, - сух. |
|
|
|
после кипяч. |
ост.ор.цв., + W |
|
|
|
– осадок AgCl |
и р-р NH4Cl – |
|
|
|
|
жёлтый крист. |
|
|
|
|
осадок |
|
|
Чистота
|
Мелфалан |
ЦиклоФА |
Цисплатин |
Карбоплатин |
Оксалиплатин |
П и Ц. |
|
+ |
+ |
+ |
+ |
К / Щ |
|
рН = 4,0- |
рН = 4,0- |
K+ и примесь |
К+ |
|
|
6,0 |
6,0 (0,1% в |
ЦБ-1,1-ДКК |
|
|
|
(W,2%) |
0,9% NaCl) |
|
|
|
|
|
|
|
[ ] |
СПр |
|
ТСХ |
ВЭЖХ |
ВЭЖХ |
ВЭЖХ |
ТМ |
|
+ |
|
+ |
|
m |
н.б. 7% |
W 6,0- |
|
+ |
+ |
|
|
7,0% |
|
|
|
CЗ |
+ |
|
|
|
|
ОКОР, |
|
ОКОР |
+ |
|
|
МЧ |
|
|
|
|
|
+ more |
Ионизиров. |
Хлориды |
Серебро - |
Хлориды |
Серебро – ААС |
|
хлор |
Фосфаты |
ААС |
Ионы аммония |
Бактер.эндотокс. |
|
(с AgNO3) |
Пироген. |
|
Серебро (АЭС) |
|
|
|
Стерил. |
|
Р-римый барий |
|
|
|
|
|
(АЭС) |
|
Спектры
поглощения
цисплатина
Количественное определение
ЛС |
Метод |
Мелфалан |
Аргентометрия (щелочной гидролиз, затем + HNO3 |
|
и титруют 0,1 М раствором AgNO3, потенц.) 1:2 |
|
Таблетки и РДИ – ВЭЖХ (С18; 0,375% р-р аммония |
|
карбоната – MeOH – лед. AcOH 200:180:2,7; 254 нм) |
ЦиклоФА |
Аргентометрия (щелочной гидролиз, затем + HNO3 |
|
и по Фольгарду - AgNO3/NH4SCN, ЖАК) 1:2 |
|
Таблетки и ПорДИ – аналогично |
Цисплатин |
ВЭЖХ (С8; р-р натрия октансульфоната, KH2PO4 + р- |
|
р NaOH до рН 5,9; 210 нм), РДИ - аналогично |
Карбоплатин |
Гравиметрия (по массе остатка после прокалив.) |
|
РДИ – ВЭЖХ (аминопропилсилилСГ; W – MeCN |
|
130:870, 230 нм) |
Оксалиплатин |
ВЭЖХ (С18; р-р натрия гептансульфоната, KH2PO4 + |
|
H3PO4 до рН 3,0; 40 ºC; 215 нм) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+ 3KOH |
|
|||||||||
Cl |
|
N |
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
COOK |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+ 2KCl + H2O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
|
N |
|
|
|
NH2 |
||||
|
Cl |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HNO3 |
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|||||
|
KCl + AgNO3 |
AgCl |
|
+ KNO3 |
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
АНТИМЕТАБОЛИТЫ
Антиметаболиты – вещества, которые по химическому строению близки к эндогенным продуктам
метаболизма и поэтому являются конкурентными ингибиторами определённых ферментов, что приводит к нарушению функций и торможению роста клеток.
АНТИМЕТАБОЛИТЫ
|
|
|
|
|
|
|
|
|
АНАЛОГИ |
|
АНАЛОГИ |
АНАЛОГИ |
|||||
ПИРИМИДИНОВЫХ |
|
ПУРИНОВЫХ |
ФОЛИЕВОЙ |
|||||
ОСНОВАНИЙ |
|
ОСНОВАНИЙ |
КИСЛОТЫ |
|||||
Фторурацил |
|
Меркаптопурин |
Метотрексат |
|||||
|
|
|
|
Флударабин |
|
|
|
2011/2012
6
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
АНТИМЕТАБОЛИТЫ
Пролекарства фторурацила Фторурацил не применяется перорально!
|
|
O |
|
O |
|
||||||
HN |
|
|
|
|
F дигидропиримидиндегидрогеназа |
|
|
|
|
F |
|
|
|
|
|
HN |
|||||||
|
|
|
|
|
|
в слизистой кишечника |
|
|
|
|
|
O |
N |
O N |
|
||||||||
|
|
H |
|
H |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
неактивный метаболит |
Активность фермента, дезактивирующего фторурацил, у разных людей отличается, поэтому концентрация ЛС в плазме крови после перорального приёма оказывается непредсказуемой.
АНАЛОГИ ПИРИМИДИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ
|
O |
|
|
|
|
|
|
Фторурацил 1957 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
HN |
|
|
|
|
|
F |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
F |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HN |
|
|
|
|
|||
O N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
O |
|
|
O |
|
|
O |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
F |
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HN |
|
|
|
|
|
P |
P |
P |
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
OH |
OH |
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
O N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
HO |
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
P |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
OH |
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5-фторуридинтрифосфат |
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Включается в РНК вместо УТФ |
|
|||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
5-фтор-2’-дезоксиуридинмонофосфат |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Вместе с N5-10МТГФ связывается в комплекс с тимидилатсинтетазой. Это приводит к нарушению синтеза тимидилата – предшественника ТТФ, необходимого для синтеза ДНК.
Тегафур (фторафур) – тетрагидро-2-
фуранильное производное фторофура.
|
|
|
O |
|
1965/1969 |
|||
HN |
|
|
|
F |
||||
|
|
|
|
|
|
Создан группой сотрудников Института |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
органического синтеза АН Латвийской |
O N |
|
|||||||
|
СССР (Р.А. Жук, М.Ю. Лидак, А.А. |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
Зидермане) под руководством акад. |
|||
|
|
|
А.С. Гиллера |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
Может применяться перорально. По эффективности равен фторурацилу, но обладает более высокой нейротоксичностью (более липофилен и легче проникает в ЦНС).
|
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОЛЕКАРСТВА ФУ |
|
|
H |
O |
|
|
|
|
O |
|
|
|
NH2 |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
N |
OC5H11 |
|
H |
N |
OH |
|
|
F |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|||||||
|
АКТИВИРУЕМЫЕ |
СОДЕРЖАЩИЕ |
|
N |
|
F |
|
|
N |
|
F |
-CO2 |
|
|
||||
|
|
|
|
печень |
|
|
|
|
|
|||||||||
|
ФЕРМЕНТАМИ, |
ВЕЩЕСТВА, |
O |
|
N |
|
|
|
|
O |
N |
|
||||||
|
|
|
|
O |
N |
|
|
|
||||||||||
СОДЕРЖАЩИМИСЯ В |
ИНГИБИРУЮЩИЕ |
CH3 |
|
|
карбоксилэстераза |
|
|
CH3O |
|
|||||||||
O |
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|||||||||||
ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНИ |
ДПДГ |
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
O |
CH3 |
|
OH |
OH |
|
|
OH OH |
|
|
OH |
OH |
|
||||
|
H N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
O |
|
Капецитабин |
|
|
|
5’-дезокси-5- |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
||||||||||
|
|
F |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
фторцитидин |
|
||
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
F |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HN |
печень и |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
||||
O |
N |
Капецитабин |
|
5-ФУ |
|
F |
|
|
O |
N |
|
опухоль |
|
|
||||
|
|
|
опухоль |
|
|
аденозиндезаминаза |
|
|||||||||||
CH3O |
|
|
HN |
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
O |
|
N |
|
тимидин- |
CH3O |
|
5’-дезокси-5- |
|
|
|||||
OH |
OH |
|
|
|
|
|
|
H |
|
фосфорилаза |
OH |
OH |
фторуридин |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
2011/2012 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
7
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
АНАЛОГИ ПУРИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ
1940-е – Дж. Хитчингс предположил, что антагонисты нуклеиновых оснований могут останавливать рост быстро делящихся клеток.
1948 г. – Открыта способность 2,6-диаминопурина (токсичен для человека!) тормозить деление и рост
Lactobacillus casei.
1951 г. – Исследовано более 100 производных пурина, установлено, что замещение O на S в положении 6 приводит к образованию веществ с сильным цитотоксическим действием и приемлемой токсичностью (6-меркаптопурин, 6-тиогуанин).
1953 г. – Меркаптопурин разрешён FDA для применения в качестве лекарственного средства для лечения лейкемии.
Джордж Герберт Хитчингс
(Hitchings) (1905–1998)
Американский биохимик
Гертруда Белл Элайон (Elion) (1918–1999)
Американский биохимик и фармаколог
Лауреаты Нобелевской премии 1988 г. по физиологии и медицине «За открытие важных принципов лекарственной терапии». Создали: 6-меркаптопурин, азатиоприн, аллопуринол, ацикловир,
триметоприм (котримоксазол),
пириметамин.
6-меркаптопурин
SH SH
NN NN NN NN
H H2O3PO
6-меркаптопурин O
Антиметаболит гипоксантина, OH OH аденина, гуанина. тиоинозиновая
кислота
Ингибируют ферменты, участвующие в образовании пуриновых нуклеотидов, что приводит к нарушению синтеза ДНК (в меньшей степени – РНК).
H3C S
H2O3PO
Лекарственные средства, полученные при модификации 6-меркаптопурина
Защита меркаптогруппы от гидролиза и окисления:
N NO2 1-метил-4-нитроимидазолтиол-5
|
N S |
H |
SH |
H |
|
NO2 |
||
H C |
|
|
|
|||||
N |
N |
ES- N |
N |
N |
||||
3 |
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
в печени |
|
+ |
|
|
|
|
N |
N |
N |
N SH |
|||
|
|
N |
||||||
|
Азатиоприн |
|
|
H3C |
|
По сравнению с меркаптопурином обладает более выраженным иммуносупрессивным действием и менее выраженным цитостатическим. Используется для лечения аутоиммунных заболеваний.
|
O |
|
Аллопуринол |
|
|
|
|
|
Подагра (греч. дословно «нога |
|
|||
|
|
|
«алло» - |
|
|
в капкане») - заболевание, |
|
||||||
H 5 |
4 |
3 |
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
которое характеризуется |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
N |
|
N 2 |
Производное пиразолопиримидина. |
отложением в различных тканях |
|
||||||||
6 |
|
|
|||||||||||
N |
N 1 |
Ингибитор ксантиноксидазы – |
|
организма кристаллов уратов в |
|
||||||||
|
7 |
H |
гипоурикемическое средство |
|
|
форме моноурата натрия или |
|
||||||
1,5-дигидро-4Hпиразоло[3,4d]пиримидин-4-он |
|
|
|
мочевой кислоты. |
|
||||||||
|
|
|
|
|
|||||||||
SH |
|
|
|
ксантиноксидаза |
|
SH |
H |
|
|
||||
|
|
|
|
SH |
|
|
|
|
|
|
|||
|
N |
|
|
|
|
|
|
N |
|
N |
|
|
|
N |
H2O, O2 |
|
|
N |
H |
O, O |
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
N |
2 |
2 |
|
|
O |
|
|
|
|
N |
-H2O2 |
|
|
-H2O2 |
O |
N |
N |
|
|
|||
N |
O |
N |
N |
|
|
||||||||
|
H |
|
|
|
|
|
H |
H |
|
|
|||
6-меркаптопурин |
|
H |
H |
6-тиомочевая кислота |
|
|
|||||||
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|||||||||
Совместное использование МП и аллопуринола оказалось |
|
Острый приступ – колхицин, |
|
||||||||||
нецелесообразным, так как повышение активности МП |
|
|
НПВС. |
Образование тофусов |
|||||||||
сопровождалось таким же увеличением его токсичности |
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2011/2012 |
|
8
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
Применение аллопуринола – лечение и профилактика заболеваний, сопровождающихся гиперурикемией:
подагра;
мочекаменная болезнь (ураты); заболевания и состояния, сопровождающиеся
усиленным разрушением нуклеопротеидов и повышением содержания МК в крови (гемобластомы, химиотерапия и лучевая терапия ЗНО, терапия кортикостероидами и т.д.
|
O |
пролекарство |
|
|
O |
|
|
|||||
H N |
|
|
ксантиноксидаза |
H N |
|
|
|
|
не |
|||
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
N |
всасывается |
|
N |
N |
O N |
N |
в ЖКТ |
|||||||
|
|
|||||||||||
|
|
|
H |
|
||||||||
|
|
|
|
|
H |
|
H |
|
||||
t1/2 = 90-120 мин |
Оксипуринол t1/2 = 18-30 ч |
Флударабина фосфат
фосфат |
|
|
|
|
|
|
|
|
NH2 |
|
||||
(пролекарство, |
|
|
|
|
2-фтораденин |
|||||||||
для увеличения |
|
N |
|
|
|
N |
||||||||
растворимости) |
F |
|
|
|
N |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
HO |
|
|
|
N |
|||||||||
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
D-арабиноза |
||||
|
HO |
|
P |
|
|
|
|
|
O |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
|
|||
Флударабин |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
Ингибирует синтез ДНК. Взаимодействует с рибонуклеотидредуктазой и ДНК-полимеразой. Обладает цитотоксическим и иммуносупрессивным действием. Используется для лечения различных видов лейкозов.
АНАЛОГИ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ |
|
Метотрексат – ингибитор дигидрофолатредуктазы. |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
O |
|
COOH |
|
|
|
|
|
|
Дополнительная |
|
NH2 |
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
аминогруппа уменьшает |
|
|
|
|
|
|
|
|
NH2 |
|
|
электронодефицитность |
||
N |
|
N |
N |
|
H |
COOH |
|
|
N |
|
птеридинового ядра и |
||
|
|
|
|
|
|
N |
N |
затрудняет его |
|||||
H2N |
N |
N |
H |
1947 |
|
|
|
|
|
|
взаимодействие с |
||
|
|
Yellapragada Subbarao |
|
|
|
CH3 |
|||||||
|
|
|
H2N |
N |
N |
гидридными ионами. |
|||||||
Аминоптерин |
|
|
|
|
(1895-1948) |
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
Индийский биохимик. |
Применение: |
|
|
|||
|
|
|
|
O |
|
COOHУстановил функцию АТФ |
|
|
|||||
|
NH2 |
|
|
|
N |
|
|
|
Злокачественные новообразования. |
||||
|
|
|
|
|
|
|
Аутоиммунные заболевания (ревматоидный |
||||||
|
|
N |
|
|
H |
|
|
|
|||||
N |
|
N |
|
COOH |
|
артрит, псориаз). |
|
|
|||||
|
|
|
|
1950-е |
|
|
|||||||
H2N |
N |
N |
CH3 |
|
|
|
Обладает тератогенным действием. Способен |
||||||
|
|
|
|
||||||||||
Аметоптерин (метотрексат) |
|
|
вызывать аборт. |
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
Механизм действия метотрексата и фторурацила |
ФТОРУРАЦИЛ |
|
|
||||||||||
|
|
|
Фторурацил (фтор-дУМФ) |
(FLUOROURACIL) |
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
дУМФ |
|
дТМФ |
|
Метотрексат |
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
тимидилатсинтетаза |
|
|
HN |
F |
|
|
|||
|
|
|
|
|
ДГФ |
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
N |
|
|
|
|
|
N5,N10-метилентенТГФ |
|
|
|
|
|
||||||
серингидроксиметил |
|
|
дигидрофолатредуктаза |
|
|
H |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
трансфераза |
|
|
|
5-фторпиримидин-2,4(1H,3H)-дион |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
НАДФН + H+ |
Раствор для инъекций 50 мг/мл и |
||||
глицин |
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
ТГФ |
|
|
НАДФ+ |
концентрат для приготовления раствора для |
|||||||
|
серин |
|
|
|
|
инфузий 50 мг/мл. |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
2011/2012 |
|
|
|
|
9
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии
ТЕГАФУР
(TEGAFUR)
ФТОРАФУР
O
HN F ON
O
5-фтор-1-(тетрагидро-2-фуранил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Капсулы по 400 мг.
МЕРКАПТОПУРИН
(MERCAPTOPURINE)
ПУРИ-НЕТОЛ
|
SH |
H |
|
|
|
N |
|
N |
|
H2O |
|
|
|
|
|
N N |
7H-пурин-6-тиол моногидрат
Таблетки по 50 мг.
КАПЕЦИТАБИН |
|
|||||||||
(CAPECITABINE) |
КСЕЛОДА |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
O |
|||
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|||
|
|
|
H N |
|
|
O |
||||
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
F |
|
|
|
|
N |
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O N |
|
|
|
|
|||
|
|
CH3O |
|
|
|
пентил[1-(3,4-дигидрокси-5- |
||||
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
метилтетрагидрофуран-2-ил)- 5-фтор-2-оксо- |
|||
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1H-пиримидин-4-ил]аминометаноат |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH OH
Таблетки ПО по 150 и 500 мг; капсулы по
150 и 250 мг.
АЗАТИОПРИН
(AZATHIOPRINE)
N |
|
NO2 |
ИМУРАН |
|
|
||
N |
|
S |
H |
H3C |
|
|
|
N |
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
N N |
6-[(1-метил-4-нитро-1H-имидазол-5-ил)тио]-7H-пурин
Таблетки по 50 мг.
АЛЛОПУРИНОЛ |
|
|||||||
(ALLOPURINOL) |
ЗИЛОПРИМ |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
МИЛУРИТ |
||||
|
|
|
АЛУРИК |
|||||
H |
N |
|
|
|
|
N |
||
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
N |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он |
Таблетки по 100 и 300 мг.
ФЛУДАРАБИНА ФОСФАТ
(FLUDARABINE PHOSPHATE)
|
|
|
|
|
|
|
|
NH2 |
ФЛУДАРА |
||||
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
N |
ФЛУДАРАБЕЛ* |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
HO |
F |
|
|
N |
|
||||||||
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
HO |
|
P |
|
|
|
|
O |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
|
|||
|
O |
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2-фтор-9-(5-O-фосфоно- -D- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
арабинофуранозил)-9H-пурин-6-амин |
Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций по 50 мг; таблетки ПО по 10 мг.
2011/2012
10