6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (61)
.pdf
|
Содержание |
|
|
|
|
|
4, 2010 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Редакционная |
|
|
|
|
|
|
||
|
Имей сердце и смотри в сердце |
|
|
|
|
|
|
|
|
(К 90-летию со дня рождения Федора Ивановича Комарова)............................................ |
4 |
||||||
|
В.Т. Ивашкин |
|
|
|
|
|
|
|
|
Ядерные рецепторы и патология печени. Часть 2-я........................................................... |
|
|
|
7 |
|||
Оригинальные исследования |
|
|
|
|
|
|
||
|
Е.С. Агеева, О.В. Штыгашева, Н.В. Рязанцева, В.В. Цуканов |
|
|
|
|
|||
|
Молекулярно-генетические факторы, влияющие на исход инфицирования |
|
||||||
|
Helicobacter pylori у жителей Республики Хакасия........................................................ |
|
|
|
16 |
|||
|
Н.А. Джояшвили, Н.И. Калинина, И.Б. Белоглазова, З.И. Цоколаева, П.И. Макаревич, |
|
||||||
|
Ю.Л. Перов |
, Е.В. Парфенова, В.А. Ткачук |
|
|
|
|
|
|
|
Генная терапия фактором роста гепатоцитов приводит к регрессии |
|
||||||
|
экспериментального фиброза печени............................................................................. |
|
|
|
|
|
22 |
|
|
О.Е. Никифорова, Е.Н. Бессонова, О.М. Лесняк, О.А. Строганова |
|
|
|
||||
|
Возможности использования альбуминового диализа при терминальной |
|
||||||
|
печеночной недостаточности у больных с хроническими заболеваниями печени.................. |
29 |
||||||
|
С.И. Эрдес, Н.М. Леоневская, М.М. Лохматов, М.А. Ратникова, Т.Н. Будкина |
|
||||||
|
Современные возможности подготовки кишечника к эндоскопическому |
|
||||||
|
исследованию в педиатрической практике...................................................................... |
|
|
|
36 |
|||
Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов |
|
RU |
|
|||||
|
А.А. Шептулин, М.А. Визе-Хрипунова |
|
|
|
|
|||
|
|
|
. |
|
|
|||
|
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и функциональные заболевания |
|
||||||
|
желудочно-кишечного тракта: есть ли какая-то связь?. |
|
|
............................................ 44 |
||||
|
А.П. Серяков |
|
-VESTI |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Гастроинтестинальные стромальные опухоли.................................................................. |
|
|
|
49 |
|||
Обмен опытом |
|
|
|
|
|
|
||
|
А.В. Калинин, Л.И. Буторова |
.M |
|
|
|
58 |
||
|
Особенности диагностики и лечения запоров у лиц пожилого возраста............................. |
|||||||
Новости колопроктологии |
|
|
|
|
|
|
||
|
А.М. Кузьминов, А.В. Карпухин, Ю.Ю. Чубаров, И.Ю. Сачков, Т.А. Савельева |
|
||||||
|
Роль регистра больных в ранней диагностике семейного аденоматоза |
|
||||||
|
толстой кишки........................................................................................................... |
|
|
|
|
|
68 |
|
|
П.В. Царьков, И.А. Тулина, Д.Н. Федоров, А.Ю. Кравченко, О.Ю. Самофалова |
|
||||||
|
Отдаленные результаты хирургическогоWWW |
лечения местнораспространенного |
|
|||||
|
рака прямой кишки с использованием экстрафасциального принципа выделения............... |
75 |
||||||
Информация |
|
|
|
|
|
|
||
|
Приказ Министерства здравоохранения и социального развития |
|
||||||
|
Российской Федерации от 2 июня 2010 г. № 415н |
|
|
|
|
|||
|
«Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению |
|
||||||
|
при заболеваниях гастроэнтерологического профиля»..................................................... |
|
|
|
83 |
|||
|
Резюме диссертаций: информация из ВАК России.......................................................... |
|
|
|
89 |
РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru |
|
Соntents |
4 , 2010 |
Editorial |
|
Have the heart and look into the heart |
|
(To the 90-anniversary of F.I.Komarov’s birthday). |
...........................................................4 |
V.T. Ivashkin |
|
Nuclear receptors and liver disease (the Part 2).......................................................................... |
7 |
Original investigations |
|
A.A. Sheptulin, M.A. Vize-Khripunova |
|
|
|
|
|
|
|
Gastroesophageal reflux disease and the functional diseases |
|
|
|
||||
of gastro-intestinal tract: are there any interrelations?. |
... |
............................................ 44 |
|||||
A.P. Seryakov |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
RU |
|
||
Gastrointestinal stromal tumors.................................................................................... |
|
|
|
|
|
49 |
|
Exchange of experience |
|
|
|
|
|
|
|
A.V. Kalinin, L.I. Butorova |
|
|
|
|
|
|
|
Features of diagnostics and treatment of constipation at patients of elderly age.................... |
58 |
||||||
News of coloproctology |
|
|
-VESTI |
|
|
|
|
|
.M |
|
|
|
|
||
A.M. Kuzminov, A.V. Karpuhin, Yu.Yu. Chubarov, I.Yu. Sachkov, T.A. Savel’yeva |
|
||||||
The role of the patients register in early diagnostics of familial adenomatosis coli................ |
68 |
||||||
P.V. Tsarkov, I.A. Tulina, D.N. Fedorov, A.Yu. Kravchenko, O.Yu. Samofalova |
|
||||||
Long-term results of surgical treatment of a locally advanced rectal cancer |
|
||||||
using extrafascial principle of dissection......................................................................... |
|
|
|
|
75 |
||
Information |
WWW |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
The order of the Ministry of Health and social development |
|
|
|||||
of the Russian Federation of June, 2, 2010, N 415n |
|
|
|
|
|||
«The order of providing of medical care to population at gastroenterological diseases».......... |
83 |
||||||
Thesis abstracts: information from the Higher attestation commission................................. |
89 |
РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru
Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии
№ 4 • Том 20 • 2010
Russian Journal of
Gastroenterology,
Hepatology,
Coloproctology
Volume 20 • № 4 • 2010
Учредитель:
Российская
гастроэнтерологическая
ассоциация
Издатель:
ООО «ГАСТРО»
Периодичность издания:
1 раз в 2 месяца
Тираж: 3000 экз.
Подписной индекс: 73538
Журнал зарегистрирован Комитетом РФ по печати 15.12.1994 г.
(Регистрационный № 013128)
Информация о журнале
находится в Интернете на сайтах
www.gastro-j.ru, www.m-vesti.ru
Адрес:
119146, г. Москва, а/я 31, «ГАСТРО», Российский журнал гастроэнтерологии,
гепатологии, колопроктологии
Эл. почта: editorial@gastro-j.ru
Журнал входит в Перечень ведущих научных журналов и изданий ВАК Министерства образования и науки России, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора наук
Перепечатка материалов только с разрешения главного редактора и издателя
Ответственность за достоверность рекламных публикаций несут рекламодатели
Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии
Состав редакционной коллегии и редакционного совета журнала
Главный редактор
В.Т.Ивашкин
Исполнительный директор проекта
Г.Г.Пискунов
Ответственный секретарь
Т.Л.Лапина
(Эл. почта: editorial@gastro-j.ru)
Редакционная коллегия |
|
|
||
Е.К.Баранская |
|
|
|
|
А.О.Буеверов |
|
|
|
|
С.А.Булгаков |
|
|
|
|
П.С.Ветшев |
|
|
|
|
Г.И.Воробьев |
|
|
|
|
О.М. Драпкина |
|
|
|
|
А.В.Калинин |
|
|
|
|
(зам. главного редактора) |
|
|
||
З.А.Лемешко |
|
|
|
|
А.Ф.Логинов |
|
|
|
|
И.В.Маев |
|
|
|
|
М.В.Маевская |
|
|
|
|
(зам. главного редактора) |
|
RU |
||
С.И.Рапопорт |
|
|
|
|
И.Г. Никитин |
|
|
|
|
А.В.Охлобыстин |
|
|
. |
|
Ю.М.Панцырев |
|
|
||
-VESTI |
|
|||
Ю.В.Тельных |
|
|||
|
|
|
|
|
А.С.Трухманов |
|
|
|
|
П.В. Царьков |
|
|
|
|
С.А.Чернякевич |
|
|
|
|
А.А.Шептулин |
|
|
|
|
.M |
|
|
|
|
(зам. главного редактора) |
|
|
||
О.С. Шифрин |
|
|
|
|
WWW |
|
|
|
|
Редакционный совет |
|
|
|
|
С.А.Алексеенко |
|
|
Хабаровск |
|
О.Я.Бабак |
|
|
Харьков |
|
Э.И.Белобородова |
|
|
Томск |
|
Э.Г.Григорян |
|
|
Ереван |
|
А.Р.Златкина |
|
|
Москва |
|
Г.Ф.Коротько |
|
|
Краснодар |
|
С.А.Курилович |
|
Новосибирск |
||
В.А.Максимов |
|
|
Москва |
|
С.Н.Маммаев |
|
|
Махачкала |
|
Ю.Х.Мараховский |
|
|
Минск |
|
Г.А.Минасян |
|
|
Ереван |
|
О.Н.Минушкин |
|
|
Москва |
|
И.А.Морозов |
|
|
Москва |
|
Ю.Г.Мухина |
|
|
Москва |
|
А.И.Пальцев |
|
Новосибирск |
||
Л.К.Пархоменко |
|
|
Харьков |
|
В.Д.Пасечников |
|
|
Ставрополь |
|
С.Д.Подымова |
|
|
Москва |
|
Г.В.Римарчук |
|
|
Москва |
|
В.И.Симоненков |
|
Санкт-Петербург |
||
А.В.Ткачев |
|
Ростов-на-Дону |
||
Е.Д.Федоров |
|
|
Москва |
|
И.Л.Халиф |
|
|
Москва |
|
Г.В.Цодиков |
|
|
Москва |
|
А.В.Шапошников |
|
Ростов-на-Дону |
Editor-in-chief
V.T.Ivashkin
Production Manager
G.G.Piskunov
Editorial Manager
T.L.Lapina
(E-mail: editorial@gastro-j.ru)
Editorial board
Ye.K.Baranskaya
A.O.Bueverov
S.A.Bulgakov
P.S.Vetshev
G.I.Vorobiev
O.M. Drapkina A.V.Kalinin
(deputy editor-in-chief) Z.A.Lemeshko A.F.Loginov I.V.Mayev M.V.Mayevskaya (deputy editor-in-chief) I.G. Nikitin A.V.Okhlobystin Yu.M.Pantsyrev S.I.Rapoport Yu.V.Tel’nykh A.S.Trukhmanov
P.V. Tzar’kov S.A.Chernyakevich A.A.Sheptulin
(deputy editor-in-chief) O.S. Shifrin
Editorial council |
|
S.А.Alexeyenko |
Khabarovsk |
O.Ya.Babak |
Kharkov |
E.I.Byeloborodova |
Tomsk |
E.G.Grigoryan |
Yerevan |
A.R.Zlatkina |
Moscow |
G.F.Korot’ko |
Krasnodar |
S.A.Kurilovich |
Novosibirsk |
V.A.Maximov |
Moscow |
S.N.Mammaev |
Machachkala |
Yu.Kh.Marakhovsky |
Minsk |
G.A.Minasyan |
Yerevan |
O.N.Minushkin |
Moscow |
I.A.Morozov |
Moscow |
Yu.G.Mukhina |
Moscow |
A.I.Pal'tsev |
Novosibirsk |
L.K.Parkhomenko |
Kharkov |
V.D.Pasyechnikov |
Stavropol |
S.D.Podymova |
Moscow |
G.V.Rimarchuk |
Moscow |
V.I.Simonenkov |
Saint-Petersburg |
A.V.Tkachev |
Rostov-on-Don |
Ye.D.Fedorov |
Moscow |
I.L.Khalif |
Moscow |
G.V.Tsodikov |
Moscow |
A.V.Shaposhnikov |
Rostov-on-Don |
Редакционная |
4, 2010 |
Имей сердце и смотри в сердце
(К 90-летию со дня рождения Федора Ивановича Комарова)
|
|
В августе текущего года медицинская общественность отмеча- |
||||
|
|
ет 90-летний юбилей профессора, академика РАМН, советника |
||||
|
|
Президиума РАМН, генерал-полковника медицинской |
службы |
|||
|
|
в отставке, Героя Социалистического Труда СССР, лауреата |
||||
|
|
Государственной премии СССР Федора Ивановича Комарова. |
||||
|
|
Редакционная коллегия «Российского журнала гастроэнтероло- |
||||
|
|
гии, гепатологии, колопроктологии» сердечно поздравляет Федора |
||||
|
|
Ивановича, желает ему крепкого здоровья и многих лет жизни. |
||||
|
|
Мы предоставили страницы журнала военным медикам для поз- |
||||
|
|
дравления Федора Ивановича. Беседу вели профессор Николай |
||||
|
|
-VESTI |
|
|
|
|
|
|
Леонидович Крылов, в прошлом.RUначальник Главного военного кли- |
||||
|
|
нического госпиталя им. Н.Н. Бурденко, и академик РАМН, дирек- |
||||
|
|
тор клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии |
||||
|
|
и гепатологии им. В.Х. Василенко Первого Московского государ |
||||
|
|
ственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Владимир |
||||
|
|
Трофимович Ивашкин. |
|
|
|
|
|
|
.M |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
В.Т. Мы знаем Федорова Ивановича Комарова |
Н.Л. Федор Иванович |
прибыл в |
Москву |
||
не один десяток лет, знакомы с его жизнью, его |
в 1972 г., я – годом |
позже. В течение 10 лет |
||||
деятельностью по тем встречам, которые произош- |
до этого я занимал должность главного хирур- |
|||||
ли за многие годы. Фигура ФедораWWWИвановича |
га, а затем начальника медицинской службы |
|||||
чрезвычайно многоплановая. Каждому из нас |
Научно-исследовательского |
военного |
полигона |
|||
особенно близки те или иные грани его личности. |
в Казахстане. Полигон был расположен в пус- |
|||||
Я впервые познакомился с Федором Ивановичем, |
тыне Бет-Пак-Дала, что означает «безжизнен- |
|||||
когда поступил учиться в адъюнктуру Военно- |
ная», а территория его была равна территории |
|||||
медицинской академии и увидел его на заседа- |
Франции. В 1973 г. меня назначили на долж- |
|||||
нии Ленинградского общества терапевтов. Федор |
ность заместителя начальника Главного военного |
|||||
Иванович пригласил выступить с основным докла- |
клинического госпиталя им. Н.Н. Бурденко по |
|||||
дом известного биохимика Эпштейна, одного из |
медицинской части. |
С Федором Ивановичем, |
||||
немногих специалистов в нашей стране, серьезно |
который в 1972 г. становится главным терапевтом |
|||||
занимавшегося проблемами желудочной секреции. |
Министерства обороны СССР, у нас сформиро- |
|||||
Ход заседания терапевтического общества, доклад |
вались хорошие профессиональные отношения. |
|||||
профессора Эпштейна, вопросы и реплики со |
Федора Ивановича всегда больше всего заботили |
|||||
стороны Федора Ивановича произвели на меня |
больные, оказание им всесторонней медицинской |
|||||
неизгладимое впечатление. Я был захвачен идеей |
помощи. Тогда чрезвычайно актуально было |
|||||
сложного механизма секреции соляной кислоты. |
наладить оказание специализированной меди- |
|||||
Это была моя первая, оставившая глубокий след |
цинской помощи. Федор Иванович очень много |
|||||
встреча с Федором Ивановичем. |
сделал для этого. В госпитале им. Н.Н. Бурденко |
|||||
|
– При каких обстоятельствах Вы, Николай |
на основе терапевтических отделений были сфор- |
||||
Леонидович, впервые встретились с Федором |
мированы три гастроэнтерологических отделения, |
|||||
Ивановичем? |
ориентированные в основном на лечение больных |
|
РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru |
|
|
4, 2010 |
|
|
|
|
|
|
Редакционная |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
язвенной болезнью, с патологией печени и под- |
Москву Федор Иванович поручил представить |
||||||||
желудочной железы, заболеваниями кишечника, |
организационно-штатную структуру отряда. Такие |
||||||||
а также кардиологическое, пульмонологическое, |
отряды в нашей стране были созданы, а отряд, |
||||||||
нефрологическое отделения, отделение гемодиа- |
который был сформирован на базе Главного гос- |
||||||||
лиза и трансплантации почки. |
|
питаля, сразу же вылетел в Никарагуа с укладка- |
|||||||
В.Т. Кто был начальником военно-медицин |
ми, медикаментами для ликвидации последствий |
||||||||
ского управления в тот период? |
|
стихийного бедствия. Отряд выполнил не только |
|||||||
Н.Л. Дмитрий Дмитриевич Кувшинский. Он, |
профессиональную, но и важную гуманистиче |
||||||||
кстати, возглавлял комиссию, которая прове- |
скую миссию. |
|
|
|
|||||
ряла работу госпиталя по итогам вышеупомя- |
В.Т. Федор Иванович в течение долгого вре- |
||||||||
нутых структурных изменений. В то время |
мени был председателем Всесоюзного научного |
||||||||
состоялась большая конференция стран-участниц |
общества терапевтов. Я прекрасно помню состо- |
||||||||
Варшавского Договора по ряду вопросов оказа- |
явшийся в Ленинграде Всесоюзный съезд тера- |
||||||||
ния медицинской помощи. На ней были обозна- |
певтов (1981 г.), на котором Ф.И. Комаровым |
||||||||
чены наиболее важные направления медицинской |
была поднята глобальная тема – «Предболезнь». |
||||||||
помощи – специализация и интеграция, подписа- |
В таком ключе в дальнейшем эту тему не подни- |
||||||||
ны соответствующие договоренности. |
|
мал никто. Съезд представлял огромный интерес, |
|||||||
В.Т. Федор Иванович участвовал в конферен- |
поскольку в его работе были объединены уси- |
||||||||
циях, проводил консилиумы в госпитале? |
лия физиологов, патофизиологов, биохимиков, |
||||||||
Н.Л. Конечно, более того он отслеживал |
клиницистов. Меня очень вдохновил положи- |
||||||||
этих больных. Федор Иванович постоянно тре- |
тельный отзыв Федора Ивановича о сделанном |
||||||||
бовал неукоснительного выполнения |
лечебных |
мною докладе, посвященном дефициту калия в |
|||||||
и диагностических рекомендаций консилиума, |
организме. Заседание проходило под председа- |
||||||||
скрупулезной оценки изменений состояния боль- |
тельством Федора Ивановича и академика РАМН |
||||||||
ных, динамики результатов |
их обследования и |
Чернуха |
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
-VESTI |
|
|
|
|
|
лечения. Он ввел правило, согласно которому |
– Николай.RUЛеонидович, а какое влияние ока- |
||||||||
ему ежедневно предоставляли список тяжелых |
зал Федор Иванович на изучение проблемы пред- |
||||||||
больных и список с указанием воинских зва- |
болезни в условиях ГВКГ им. Н.Н. Бурденко? |
||||||||
ний пациентов. Федор Иванович всегда владел |
Н.Л. В то время госпиталь был не только |
||||||||
информацией о состоянии здоровья военнослужа |
стационарным лечебным учреждением. В его |
||||||||
щих любого ранга. |
|
.M |
структуру |
входили |
центральные поликлиники |
||||
В.Т. |
Изменилось ли |
отношение |
Федора |
Министерства обороны. Вопрос предболезни – |
|||||
Ивановича к Главному клиническому госпита- |
это вопрос диспансеризации и своевременного |
||||||||
лю после того, как его назначили на должность |
выявления |
патологии. |
Пристальное |
внимание |
|||||
начальника Центрального военно-медицинского |
к диспансеризации сказалось на деятельности |
||||||||
управления Министерства обороны СССР? |
госпиталя. На ранней стадии диагностировать |
||||||||
Н.Л. Начальником Центрального военно-меди- |
болезнь, на ранней стадии лечить больных, не |
||||||||
цинского управления Федор Иванович стал в |
доводить |
болезнь |
до |
клинической |
«зрелости» |
||||
1977 г. Я, будучи клиницистом иWWWявляясь руково- |
– вот в чем заключалась и заключается главная |
||||||||
дителем госпиталя, был этому чрезвычайно рад, |
задача. |
|
|
|
|
||||
так как понимал, что руководить медицинской |
В.Т. Федор Иванович – большой дипломат. |
||||||||
службой должен не только «чистый» организа- |
Он мне рассказывал, что высший генералитет с |
||||||||
тор, но и человек с клиническим опытом и кли- |
большой неохотой проходил плановую диспансе- |
||||||||
ническими знаниями. Наше общение стало пос- |
ризацию и ему приходилось пускаться на разные |
||||||||
тоянным, я приходил в госпиталь к восьми утра |
уловки, чтобы заставить генералов высших зва- |
||||||||
и в 8.30–9.00 ежедневно докладывал Федору |
ний, маршалов пройти обследование. Нередко |
||||||||
Ивановичу о состоянии дел. |
|
|
Федор Иванович звонил женам военачальников |
||||||
Мне удалось побывать в зарубежной команди- |
и говорил, что все уже прошли диспансеризацию |
||||||||
ровке во Франции в составе делегации, которую |
и министр обороны интересовался, «как дела у |
||||||||
возглавлял Федор Иванович. Мы знакомились с |
супруга». Следующий день, как правило, в этом |
||||||||
работой госпиталей в Тулоне, Марселе. Особенно |
случае становился для того, о ком шла речь, |
||||||||
запомнился госпиталь Валь-де-Грас в Париже, |
началом диспансеризации. |
|
|||||||
так как благодаря истории в несколько столетий |
– А Вам, Николай Леонидович, приходилось |
||||||||
он напоминал госпиталь им. Н.Н. Бурденко. |
встречаться с такими дипломатическими подхода- |
||||||||
Состоялось также знакомство с подвижным отря- |
ми Федора Ивановича? |
|
|
||||||
дом специального назначения «Эмир», который |
Н.Л. Безусловно. В Центральном военном |
||||||||
был предназначен для работы в чрезвычайных |
клиническом госпитале им. П.В. Мандрыки в |
||||||||
условиях (например, в период эпидемии) в основ- |
том числе лечился и проходил диспансеризацию |
||||||||
ном за пределами своей страны. По приезде в |
высший командный состав. Именно там, на мой |
РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru |
|
|
Редакционная |
4, 2010 |
взгляд, создавался прототип семейной медицины. |
В.Т. Многие направления деятельности |
В начале 1980-х годов на снабжение госпита- |
Федора Ивановича, например его научные дости- |
лей стали поступать компьютерные томографы. |
жения, широко известны. Мне кажется, что те |
Первый магнитно-резонансный томограф появил- |
стороны его работы, которых мы коснулись в |
ся в госпитале им. Н.Н. Бурденко. Эту новую |
нашей беседе, менее известны и представляют |
аппаратуру тогда начали использовать в ходе |
интерес для читателей нашего журнала. От всей |
диспансеризации для догоспитального обследова- |
души можно пожелать Федору Ивановичу креп- |
ния пациентов. Идея была реализована именно |
кого здоровья и успехов в его неустанной твор- |
Федором Ивановичем, он был сторонником «пой- |
ческой деятельности. |
мать болезнь на ранней стадии». |
Н.Л. Дорогой Федор Иванович! Поздравляя |
В.Т. Федор Иванович обладает удивитель- |
Вас с юбилеем, приведу одну легенду. Однажды |
ными человеческими качествами. Много раз мне |
одна из богинь в пылу гнева обратила дочь |
приходилось наблюдать следующее. Крупные |
Гиппократа в ужасное чудовище, хотя жители |
начальники, которых все не только уважали, но и |
продолжали почитать ее, так как знали, какими |
боялись, казались людьми недоступными. Когда |
сокровищами она обладает. Было предсказано, |
они приходили в госпиталь им. П.В. Мандрыки |
что ее прекрасный облик вернется тогда, когда ее |
или госпиталь им. Н.Н. Бурденко и рядом был |
полюбит и поцелует смелый юноша. В этой леген- |
Федор Иванович, они становились совершенно |
де заключена аллегория. Дочь Гиппократа – это |
другими людьми – добродушными, с юмором, |
медицина. Обладание этой важной областью |
готовыми помочь (и на деле оказывали большую |
знаний столь трудно, что немногие в состоянии |
помощь). Федор Иванович всегда умел и умеет |
основательно изучить ее. Врач, который имеет |
найти нужные слова, разрядить обстановку. |
смелость и терпение проникнуть в тайны медици- |
Н.Л. Личные качества Федора Ивановича |
ны, при этом без отвращения ко всем ужасам, с |
играют огромную роль. |
которыми сопряжено познание этих тайн, найдет |
В.Т. В бытность начальником ЦВМУ МО |
в ней несравненные красоты и насладится всеми |
-VESTI |
|
СССР Федор Иванович обратил внимание, что |
ее сокровищами.RU. Я отношу Вас, Федор Иванович, |
высшие воинские звания, генеральские, редко |
к числу тех рыцарей медицины, которым удалось |
присваивали начальникам кафедр, военнослужа- |
«поцеловать дочь Гиппократа». |
щим, находящимся на медицинских должностях |
Как ученый Вы известны не только у нас в |
в войсках. В личной беседе с министром оборо |
стране, но и за ее пределами. Свои исследования |
ны СССР Дмитрием Федоровичем Устиновым |
Вы посвятили гастроэнтерологии, пульмонологии, |
.M |
кардиологии, а Ваши работы по хрономедицине |
Федор Иванович обратил его внимание на то, что |
|
люди, занимающие эти должности, имеют науч- |
являются основополагающими. Романтический |
ные труды, выполняют огромную, в том числе |
лозунг Адама Мицкевича «имей сердце и смотри |
воспитательную работу. Д.Ф. Устинов вызвал |
в сердце» наиболее полно подходит к Вам. Ведь |
начальника Главного управления кадров МО и |
за работы по заболеваниям сердца Вы удостоены |
поинтересовался, сколько у него научных тру- |
Государственной премии СССР и, действительно, |
дов. Оказалось, что таких нет. Последовал воп- |
заглянули в сердца больных. Вы удостоены зва- |
рос: «А какое у Вас звание? –WWWГенерал. – «А у |
ния Героя Социалистического Труда за то, что |
начальников медицинских кафедр Военно-меди- |
«Отчизне посвятили души прекрасные порывы». |
цинской академии сотни научных трудов, но они |
У всех людей рано или поздно возникает воп- |
полковники». Тогда только в Военно-медицинс- |
рос, почему в природе человека стареть, значить |
кой академии одним приказом было присвоено, |
терять силы молодости. Мне хочется пожелать |
по-моему, 12 генеральских званий. |
Вам противостоять этому: ведь если кому-то |
Н.Л. Да, и я тогда стал генералом, первым |
удается укротить темпы старения, он тем самым |
из начальников госпиталя им. Н.Н. Бурденко. |
освещает путь к бессмертию всему человечеству. |
Конечно, это произошло благодаря участию |
|
Федора Ивановича. |
|
|
РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru |
|
4, 2010 |
Редакционная |
|
|
УДК 616.36-092
Ядерные рецепторы и патология печени*
Часть 2-я
В.Т. Ивашкин
(Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова)
Nuclear receptors and liver disease
(the Part 2)
V.T. Ivashkin
Желчные кислоты в патогенезе |
синтеза желчных кислот, служит холестерол |
||
заболеваний печени |
7α-гидроксилаза (CYP7A1). В результате пос- |
||
|
|
ледующих превращений конечными продукта- |
|
|
-VESTI |
|
|
Желчные кислоты |
(ЖК) представляют собой |
ми оказываются.RU |
две первичные ЖК – холевая |
физиологические детергенты, которые обеспе- |
кислота (ХК) |
и хенодезоксихолевая кислота |
|
чивают пассаж желчи и облегчают кишечную |
(ХДХК). Отношение ХК и ХДХК определяется |
||
абсорбцию и транспорт липидов, нутриентов и |
активностью энзима стерол 12α-гидроксилазы |
||
витаминов. Они выступают также как сигнальные |
(CYP8В1), который необходим для синтеза ХК. |
||
молекулы и провоспалительные агенты, действу |
Митохондриальный энзим стерол 27-гидрокси- |
||
|
.M |
лаза (CYP27A1) катализирует окисление боковой |
|
ющие посредством активации ЯР и сложной сети |
|||
клеточных сигнальных путей, которые участвуют |
цепи стерола, что ведет к отщеплению в перок- |
||
в регуляции метаболизма жиров и углеводов. Эти |
сисомах 3-карбонильного остатка и образованию |
||
кислоты являются конечным продуктом катабо- |
С24 желчных кислот. Альтернативный (кислот- |
||
лизма холестерина (J.Y. Chiang, 2004). В одной |
ный) путь синтеза ЖК инициируется энзимом |
||
только печени в синтез ЖК вовлечены все 15 |
CYP27A, который непосредственно гидроксилиру- |
||
энзимов, которые осуществляют реакции начиная |
ет холестерин. Далее следует этап, зависимый от |
||
с модификации стерольного кольцаWWWпутем гид- |
энзима оксистерол 7α-гидроксилазы (CYP7В1). |
||
роксилирования, эпиляризации и изомеризации с |
Гидроксилированные стеролы превращаются в |
||
последующим окислительным отщеплением боко- |
печени в желчные кислоты. Существуют два |
||
вой цепи стерола. |
|
минорных пути |
гидроксилирования холестерина |
Желчные кислоты представляют собой амфи- |
– зависимый от 25-гидроксилазы в макрофагах и |
||
патические молекулы, которые несут все гидр |
зависимый от 24-гидроксилазы в головном мозге. |
||
оксильные и карбоксильные группы на одной |
Конъюгированные с глицином ЖК становятся |
||
стороне молекул и карбонильные – на другой. |
доступными для секреции в желчь. |
||
Повышение растворимости ЖК достигается их |
Желчные кислоты (соли желчных кислот) |
||
конъюгированием с аминокислотой глицином или |
аккумулируются в желчном пузыре. После каж- |
||
таурином. У человека большинство ЖК конъ- |
дого приема пищи они поступают в кишечник для |
||
югировано с глицином, тогда как у животных, |
участия в абсорбции жиров и жирорастворимых |
||
например у мышей, доминируют тауриновые |
витаминов. ХК и ХДХК под действием кишечной |
||
конъюгаты. |
|
бактериальной 7α-дегидроксилазы превращаются |
|
При классическом биосинтезе первым и един |
соответственно в дезоксихолевую кислоту (ДХК) |
||
ственным энзимом, |
лимитирующим скорость |
и ЛХК. Часть желчных кислот реабсорбируется |
* Продолжение. Начало статьи см. в № 3 журнала за 2010 год.
РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru |
|
|
Редакционная |
|
|
|
|
|
|
4, 2010 |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
в желчь. В подвздошной кишке FXR |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
на апикальной мембране эпителиоцитов |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
индуцирует синтез протеина, связываю- |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
щего ЖК (Interstinal bile acid binding |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
protein – IBABP), а на базолатеральной |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
мембране – синтез транспортера орга- |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
нических растворов (OSTα/β; organic |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
solute transporter). Оба транспортера |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
осуществляют трансцеллюлярный пере- |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
нос ЖК из просвета кишечника в сис- |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
тему воротной циркуляции и в печень. |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
Кишечно-печеночная циркуляция ЖК |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
тормозит их |
образование |
посредством |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
двух механизмов. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Первый механизм (рис. 4): акти- |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
вируемый желчными |
кислотами FXR |
||
Рис. 4. Эндокринный FGF-сигнал. |
|
|
|
||||||||
|
|
|
индуцирует |
синтез short |
heterodimer |
||||||
Факторы роста фибробластов, FGF-15 и FGF-21 функционируют |
|
|
|||||||||
|
|
partner (SHP), который |
затем подав- |
||||||||
как эндокринные гормоны и регулируют активность печени в |
|
|
|||||||||
|
|
ляет активирующее действие фактора |
|||||||||
зависимости от нутритивного статуса. Образование FGF-21 инду- |
|
|
|||||||||
цируется в печени в межпищеварительный период пероксисом- |
|
|
транскрипции α-фетопротеина (FTF), |
||||||||
ным пролифератор-активируемым рецептором альфа (PPAR-a). |
|
|
связанного с промотором CYP7A1. Это |
||||||||
Регуляторно-метаболический путь с участием PPAR-a и FGF-21 |
|
|
в конечном счете приводит к ингибиро- |
||||||||
играет важную роль в инициации и координации системного |
|
|
|||||||||
|
|
ванию транскрипции гена CYP7A1. На |
|||||||||
ответа на голодание. FGF-21 стимулирует в печени окисление |
|
|
|||||||||
|
|
метаболическом уровне данный процесс |
|||||||||
жирных кислот, кетогенез, глюконеогенез, угнетает рост клеток |
|
|
|||||||||
и тканей. Родственный гормон FGF-15 выступает как важный |
|
|
проявляется |
выключением активности |
|||||||
|
|
|
-VESTI |
|
|
|
|
||||
постпрандиальный гормон. Синтез FGF-15 индуцируется в тонкой |
|
7α-дегидроксилазы-лими- |
|||||||||
кишке, затем он поступает в системную циркуляцию и действует |
.холестеролRU |
||||||||||
как фактор, угнетающий синтез желчных кислот, стимулирую- |
|
|
тирующего |
энзима, |
способствующего |
||||||
щий наполнение желчного пузыря желчью, ингибирует в печени |
|
|
синтезу ЖК. Механизм торможения |
||||||||
окисление желчных кислот и глюконеогенез |
|
|
|
образования желчных кислот может и |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
не требовать индукции гена SHP и, сле- |
|||
в терминальном отделе подвздошной кишки и |
довательно, в ряде ситуаций рассматривается как |
||||||||||
|
|
.M |
независимый от SHP путь регуляции синтеза ЖК. |
||||||||
по портальному кровотоку транспортируется в |
|||||||||||
печень, где оказывает тормозящее действие на |
Для ингибирования транскрипции гена CYP7A1 в |
||||||||||
собственный синтез (гепатоинтестинальная, энте- |
этом случае не требуется и индукция гена гомоло- |
||||||||||
рогепатическая или печеночно-кишечная циркуля- |
го-1-печеночного рецептора (LRH-1). Орфановый |
||||||||||
ция ЖК). Около 5% из них (0,5 г/день) выводит- |
ЯР – HNF4α – имеет ключевое значение для |
||||||||||
ся с калом и замещается вновь синтезированными |
синтеза и конъюгации желчных кислот (Y.K. Lee |
||||||||||
кислотами. |
и соавт., 2008). Он связывается с промоторами |
||||||||||
Пул ЖК у человека представленWWWпример- |
генов CYP7A1, CYP8B1 и CYP27A1, экспрес- |
||||||||||
но в равных количествах высокогидрофобными |
сирующими холестерол 7α-дегидроксилазу, сте- |
||||||||||
желчными кислотами – ХК, ХДХК и ДХК. |
рол 7α-дегидроксилазу и стерол 27-дегидрокси- |
||||||||||
Напротив, у мышей он высокогидрофилен и пред- |
лазу соответственно. FTF может конкурировать |
||||||||||
ставлен мурихолевыми кислотами (получаемыми |
с HNF4α |
за связывающие места на промоторе |
|||||||||
из ХДХК) и ХК. Желчные кислоты непосредс- |
и ингибировать транскрипцию генов CYP7A1 и |
||||||||||
твенно вовлечены в сохранение физиологического |
CYP8B1. HNF4α рассматривается как наиболее |
||||||||||
соотношения между кишечными бактериальными |
доступный ЯР, экспрессируемый в печени, кото- |
||||||||||
комменсалами и в регуляцию морфофункциональ- |
рый выполняет важную функцию в регуляции |
||||||||||
ных превращений компонентов слизистой оболоч- |
метаболизма ЖК, липопротеинов и глюкозы. |
||||||||||
ки кишечника. |
Второй механизм (рис. 5) торможения синте- |
||||||||||
Активируемый желчными кислотами FXR |
за желчных кислот включает индукцию с помо- |
||||||||||
занимает центральное место в регуляции синте- |
щью FXR гена FGF15/19 (fibroblast growth |
||||||||||
за, экскреции и транспорта ЖК. Гидрофобные |
factor). Этот фактор активирует сигнальный путь, |
||||||||||
желчные кислоты, например ХДХК, выступают |
контролируемый печеночным ЯР FGFR4, с пос- |
||||||||||
как эффективные лиганды FXR. Этим качеством |
ледующим ингибированием экспрессии CYP7A1 |
||||||||||
не обладают гидрофильные желчные кислоты, в |
(T. Inagaki и соавт., 2005). Сигналы от FGFR4 |
||||||||||
частности, такие как мурихолевые и урсодезок- |
могут ингибировать экспрессию гена CYP7A1 |
||||||||||
сихолевая кислота (УДХК). FXR активирует |
также путем активации Янус-киназы (JNK) – |
||||||||||
экспортную помпу желчных кислот (BSEP), кото- |
J.A. Holt и соавт. (2003). Вместе с тем до конца |
||||||||||
рая осуществляет их трансмембранный транспорт |
не раскрыты другие |
факторы, |
участвующие в |
|
РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru |
|
4, 2010 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Редакционная |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Протективные механизмы включают |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
изменения транспорта, синтеза и деток- |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
сикации ЖК. Ограничение как захвата |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
печенью желчных кислот, так и их |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
синтеза de novo позволяет уменьшить |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
перегрузку ими органа. Ключевые базо- |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
латеральные системы захвата ЖК вклю- |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
чают продукты генов NTCP (natrium |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
taurocholat co-transporting protein) и |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
OATP1B1 |
(organic |
anion transporting |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
protein), а также гена CYP7A1. |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
Последний |
ген |
экспрессирует энзим |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
холестерол 7α-гидроксилазу, лимити- |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
рующий синтез ЖК. Данные системы |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
существенно угнетаются при холеста- |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
зе (G. Zollner, 2009; В.Т. Ивашкин, |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
Е.Н. Широкова, 2009). В то же время |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
Рис. 5. Механизм FXR регуляции CYP7A1 |
|
|
|
|
|
существенно возрастает отток желчных |
||||||||
Желчные кислоты реабсорбируются в подвздошной кишке, где они |
кислот из |
гепатоцитов через базолате- |
||||||||||||
активируют ядерный FXR рецептор, который, в свою очередь, стимули- |
ральную мембрану. Этот альтернатив- |
|||||||||||||
рует белок IBABP. Этот цитозольный белок участвует в транскрипции |
||||||||||||||
FXR и синтезе желчных кислот. CYP7A1 – холестерин-7-a-гидрокси- |
ный (или «ретроградный») базолате- |
|||||||||||||
лаза катализирует первый этап синтеза желчных кислот – гидроксили- |
ральный |
экспорт |
ЖК |
осуществляется |
||||||||||
рование холестерина. Механизм торможения синтеза желчных кислот |
транспортными протеинами, ассоцииро- |
|||||||||||||
может протекать с участием гена FGF 15/19 (fibroblast growth factor). |
||||||||||||||
ванными с мультилекарственной резис- |
||||||||||||||
Этот фактор активирует сигнальный путь, контролируемый печеночным |
||||||||||||||
FGFR4 с последующим ингибированием CYP7A1. Мощные лиганды |
тентностью |
MRP3, |
MRP4 (multidrug |
|||||||||||
|
-VESTI |
|
|
|
|
|
|
|||||||
для активации FXR – желчные кислоты. Ряд исследований продемонс- .resistanceRU |
-associated |
proteins), и гетеро- |
||||||||||||
трировали, что SHP и BSEP угнетают активность FXR. Кроме того, |
мерным |
транспортером |
органических |
|||||||||||
сигналы от FGFR4 могут ингибироватъ экспрессию гена CYP7A1 путем |
||||||||||||||
растворов OSTα/β. В физиологических |
||||||||||||||
активации JNK |
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
условиях эти экспортные системы незна- |
||||||
FGF19/FGFR4-регулируемом каскаде. Активация |
чительно |
экспрессируются |
на базолатеральной |
|||||||||||
FGFR4 посредством FGF19 требует участия КоР, |
мембране, однако их экспрессия резко возрастает |
|||||||||||||
|
.M |
при холестазе. «Ретроградный» экспорт желчных |
||||||||||||
β-Klotho, который вовлечен в регуляцию актив- |
||||||||||||||
ности гена CYP7A1 (S. Ito и соавт., 2005). В гепа- |
кислот, осуществляемый через базолатеральную |
|||||||||||||
тоцитах человека ЖК индуцируют синтез FGF19, |
мембрану в синусоиды и далее в системный кро- |
|||||||||||||
который повышает активность протеинкиназы |
воток, сопровождается их экскрецией с мочой, |
|||||||||||||
(MAРK)/ERKЅ, что приводит к ингибированию |
что создает альтернативный путь элиминации ЖК |
|||||||||||||
транскрипции гена CYP7A1. Вместе с тем FGF19 |
из организма. Необходимым условием почечного |
|||||||||||||
не влияет на репортерную (передаточную) актив- |
клиренса служит повышение водной раствори- |
|||||||||||||
ность CYP7A1. Возможно, что FGF19WWWрегулирует |
мости гидрофобных желчных кислот, что сущес- |
|||||||||||||
CYP7A1 с помощью посттрансляционного меха- |
твенно уменьшает их токсичность. Этот процесс |
|||||||||||||
низма. Привлекает внимание факт, что ХДХК, |
осуществляется в фазу I (гидроксилирование пос- |
|||||||||||||
GW4064 и FGF19 индуцируют экспрессию моле- |
редством продукта гена CYP3A4) и в фазу II |
|||||||||||||
кул микро-РНК (мRNA) CYP7A1 посредством |
энзимной детоксикации (конъюгирование с суль- |
|||||||||||||
связывания микро-РНК с распознающими пос- |
фатом посредством продукта гена SULT2A1 или |
|||||||||||||
ледовательностями, локализованными на 3′UTR |
с глюкуроновой кислотой посредством продуктов |
|||||||||||||
матричной РНК гена CYP7A1. Антагонисты |
генов UGT2B4 и UGT2B7). Продуктами указан- |
|||||||||||||
мРНК могут обладать терапевтическим потенци- |
ных генов служат энзимы сульфат трансфераза |
|||||||||||||
алом в отношении снижения уровня холестерина |
и уридин глюкуронил трансфераза I и II соответ |
|||||||||||||
крови (J.Y.L. Chiang, 2009). |
ственно (G. Zollner, 2009). |
|
|
|
||||||||||
Холестаз определяют как снижение или пре- |
|
В последние годы стали более понятными |
||||||||||||
кращение секреции и экструзии желчи, что сопро- |
молекулярные механизмы регуляции энзимов, |
|||||||||||||
вождается ретенцией широкого спектра веществ, |
вовлеченных в метаболизм и транспорт желчных |
|||||||||||||
которые в физиологических условиях секретиру- |
кислот (см. рис. 4). В комплексную регулятор- |
|||||||||||||
ются в желчь. Аккумуляция в печени цитотокси- |
ную сеть вовлечены ЯР и факторы транскрипции, |
|||||||||||||
ческих холефилов, таких как желчные кислоты, |
которые оказались ключевыми элементами в адап- |
|||||||||||||
может вызвать ее повреждение и последующее |
тационных реакциях на холестаз. В настоящее |
|||||||||||||
развитие цирроза. При холестазе активируются |
время FXR, PXR и рецептор витамина D (VDR) |
|||||||||||||
различные адаптивные механизмы, направленные |
идентифицированы как ядерные рецепторы ЖК. |
|||||||||||||
на противодействие повреждениям печени. |
FXR служит главным регулятором молекуляр- |
РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru |
|
|
Редакционная |
|
|
|
|
|
|
4, 2010 |
|
|
|
|
||||||
ной адаптации к холестазу. Этот рецептор кон- |
стали применяться в лечении холестаза задолго до |
|||||||
тролирует захват, синтез, метаболизм и экспорт |
того, как было начато исследование механизмов |
|||||||
ЖК. Активируемый желчными кислотами FXR |
их действия. В последнее время в клинических |
|||||||
индуцирует ядерный рецептор SHP, который, в |
исследованиях испытываются агонисты FXR и |
|||||||
свою очередь, угнетает захват ЖК через базо- |
PPAR в терапии первичного билиарного цирроза |
|||||||
латеральную мембрану и тормозит их синтез |
(ПБЦ). Лиганды VDR показали свою эффектив- |
|||||||
посредством подавления активности NTCP и |
ность в экспериментальных моделях холестаза. |
|||||||
CYP7A1 соответственно. В период холестаза FXR |
Переходя к анализу роли желчных кислот и |
|||||||
не только лимитирует ортоградный дебит желч- |
ядерных рецепторов в репликации вирусов гепа- |
|||||||
ных кислот посредством BSEP, но и контроли- |
тита, следует отметить, что тропизм последних |
|||||||
рует их ретроградную базолатеральную секрецию |
определяется экспрессией рецепторов на тканях- |
|||||||
посредством OSTα/β. Фаза I (CYP3A4) и фаза II |
мишенях. При этом для эффективной репликации |
|||||||
(UGT2B4) детоксикации желчных кислот регули- |
необходимы и другие клеточные компоненты |
|||||||
руются желчными кислотами посредством FXR. |
вирусов. Вирусы гепатитов В и С (HBV и |
|||||||
Более того, FXR влияет на регенерацию печени, |
HCV) обладают узким тропизмом, ограниченным |
|||||||
карциногенез, воспаление и избыточный бакте- |
главным |
образом печенью, и ее специфичес- |
||||||
риальный рост в тонкой кишке. Все эти реакции |
кие метаболические функции представляют собой |
|||||||
служат важными проявлениями патогенеза или |
существенные факторы, участвующие в регуляции |
|||||||
осложнений холестатических заболеваний. |
репликации вирусов. |
|
|
|
||||
Ксенобиотические рецепторы PXR и CAR участ |
Регуляция транскрипции HBV осуществляет- |
|||||||
вуют в регуляции детоксикации желчных кислот |
ся под контролем четырех промоторных (core, |
|||||||
и элиминации продуктов детоксикации из печени. |
preS1, preS2/S и Х) и двух энхенсорных (EN1 и |
|||||||
Оба рецептора имеют ряд общих лигандов и регу- |
EN2) участков вирусной ДНК. Активность core- |
|||||||
лируют группу общих генов. Они стимулируют |
промотора, опосредуемая EN2 областью, играет |
|||||||
детоксикацию посредством индукции CYP3A4 и |
ключевую роль в жизненном цикле вируса: про- |
|||||||
SULT2A1 и последующий базолатеральный экс- |
исходит.инициацияRU |
синтеза прегеномной РНК, |
||||||
порт ЖК (рис. 6) через систему протеинов муль- |
которая кодирует как полимеразу, так и core- |
|||||||
тилекарственной резистентности MRP3 и MRP4. |
протеин, а также служит матрицей для синтеза |
|||||||
PXR наряду с FXR участвует также в развитии |
вирусной ДНК. Идентифицировано несколько |
|||||||
фибротических реакций в печени. VDR выступает |
сайтов связывания факторов транскрипции на |
|||||||
как сенсор ЖК и как важный регулятор их транс |
указанных регуляторных участках, в частности |
|||||||
|
-VESTI |
|
|
|
|
|||
порта и метаболизма в тонкой кишке, но одновре- |
для ЯР, входящих в семейство лиганд-активируе- |
|||||||
менно играет существенную роль в реакциях I и II |
мых факторов транскрипции. В настоящее время |
|||||||
фаз детоксикации. |
.M |
полагают, что три ядерных рецептора (PPARα, |
||||||
|
||||||||
Адаптивные механизмы могут на некоторое |
RХRα и HNF4α), регулирующих core-промотор- |
|||||||
время затормозить, но не в состоянии полно- |
ную активность, в значительной мере определяют |
|||||||
стью воспрепятствовать развитию холестаза и |
ограниченный тропизм HBV. Идентифицированы |
|||||||
повреждению печени, поэтому столь актуаль- |
два FXRE в генотипе HBV, узнаваемые FXRα |
|||||||
но создание антихолестатическихWWWпрепаратов. |
(P. Andre, 2009). Первый FXRE локализуется в |
|||||||
Рассматриваются варианты веществ, способных |
EN2 между 1682 и 1694 нуклеотидами HBV и |
|||||||
активировать различные ЯР. Лиганды PXR и CAR |
узнается гетеродимерами FXRα-5-RXRα. Второй |
|||||||
|
|
|
|
FXRE локализуется в core-промоторе и |
||||
|
|
|
|
также связывает гетеродимеры FXRα- |
||||
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
RXR. Функциональное значение этих |
||||
|
|
|
|
двух участков FXRE состоит в том, |
||||
|
|
|
|
что ЖК в биологических концентра- |
||||
|
|
|
|
циях активируют core-промотор HBV |
||||
|
|
|
|
посредством FXRα. Этот эффект уси- |
||||
|
|
|
|
ливается содействием RХRα, преиму- |
||||
|
|
|
|
щественным партнером FXRα в реакции |
||||
|
|
|
|
трансактивации. |
Мутационный анализ |
|||
|
|
|
|
связывания 1-го и 2-го сайтов FXRα |
||||
|
|
|
|
смог подтвердить, что FXRα-индуциру- |
||||
|
|
|
|
емая активность core-промотора опреде- |
||||
|
|
|
|
|||||
Рис. 6. Сульфаты желчных кислот в печени человека |
|
|
ляется обоими сайтами FXRE. Данное |
|||||
Рецепторы FXR, PXR, VDR, CAR участвуют в регуляции детоксикации |
обстоятельство |
позволяет рассматри- |
||||||
желчных кислот. Они стимулируют детоксикацию посредством индук- |
вать их как цис-активирующие участ- |
|||||||
ции цитозольного белка сульфотрансферазы SULT2A1. Использование |
||||||||
ки, ответственные за FXRα-индуциру- |
||||||||
в этом механизме группы SО3-ферментов PAPS позволяет изменять |
||||||||
полярность молекул желчных кислот, повышая их гидрофильность |
емую активацию core-промотора HBV. |
10 |
РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru |
|