Глава 3.

Инсулинотерапия больных сахарным диабетом

Общая характеристика

Вавгусте 1921 года 29 - летний канадский исследователь Ф.Бантинг вместе со студентом 5-го курса университета Ч. Бестом впервые в мире получили в экспериментальных условиях инсулин и убедились в его великолепном лечебном эффекте у собаки с тяжелой формой сахарного диабета.

Втом же году они разработали методику выделения инсулина из поджелудочных желез крупного рогатого скота. Началось промышленное производство препарата.

Уже в январе 1922 года, то есть через 5 месяцев с момента получения инсулина в лаборатории, он был применён для выведения больных из диабетической комы. Началась эра инсулинотерапии.

Впервые в истории человечества для больных ювенильным (ныне обозначается как сахарный диабет 1-го типа) открылась перспектива долгой жизни, сохранения работоспособности.

Показания к инсулинотерапии

∙Гипергликемические комы:

-кетоацидотическая,

-гиперосмолярная,

-молочнокислая.

∙Выраженная декомпенсация сахарного диабета любого типа (кетоз, кетоацидоз).

∙Сахарный диабет 1-го типа

∙Беременность, роды, лактация у женщины, страдающей сахарным диабетом.

∙Обширные травмы, оперативные вмешательства у больных сахарным диабетом любого типа (особенно полостные).

∙Острый период инфаркта миокарда и инсульта.

∙Заболевания печени и почек с нарушением их функции, болезни крови при сахарном диабете.

∙Органическая стадия диабетических ангиопатий.

∙Длительно текущие воспалительные заболевания (туберкулез и др.) при сахарном диабете.

∙Резистентность к пероральным сахароснижающим препаратам (отсутствие сахароснижающего эффекта при назначении максимальной суточной дозы).

35

∙Временный перевод на инсулин при развитии острых инфекционных и воспалительных заболеваний; обострение хронических заболеваний (язвенная болезнь желудка, холецистит, бронхит и др.).

∙Выраженный дефицит массы тела.

Все вышеперечисленные показания к инсулинотерапии являются противопоказаниями к назначению пероральных сахарснижающих препаратов.

Препараты инсулина

Препараты инсулина следует различать:

∙По источнику получения.

∙По длительности действия.

∙По степени очистки.

∙По веществам, добавленным к растворам инсулина (удлиняющим действие, бактериостатикам, адъювантам).

∙По величине pH.

∙Особенностям химического состава.

На протяжении 60 лет для лечения больных сахарным диабетом применяли говяжий и свиной инсулины, которые отличались от человеческого на 3 и 1 аминокислоту соответственно. Терапия инсулином животного происхождения вызывает образование высоких титров антигенов и нередко развитие иммунологической формы инсулинорезистентности, а также липодистрофические изменения подкожно-жировой клетчатки. В настоящее время согласно документу Разрешительного комитета по биоэтике запрещено приготовление лекарств из органов животных.

Для лечения больных сахарным диабетом как первого, так и второго типов, при наличии показаний, используется человеческий генноинженерный инсулин.

Препараты инсулина человека в настоящее время могут быть получены либо полусинтетическим, либо биосинтетическим способом по генноинженерной технологии. При полусинтетическом методе в молекуле свиного инсулина происходит ферменто-химическая замена В-30 аланина на треонин. Оба метода позволяют получить инсулин высокой степени очистки.

Наиболее прогрессивным способом получения инсулинов является генноинженерный. Современное биосинтетическое производство позволяет необходимый генетический материал (геном инсулина человека) "встраивать" в геном микроорганизмов (пекарские дрожжи, E.coli), которые начинают синтезировать проинсулин, а затем ферментативным способом получают инсулин.

По степени очистки выделяют монопиковые -2000 ppm, улучшенные монопиковые -50-500 ppm, монокомпонентные -меньше10 ppm инсулины.

Обозначение "ppm" отражает количество молекул проинсулина на 1 млн. молекул инсулина.

36

Степень очистки инсулинов влияет на частоту иммунологических осложнений препаратов.

В настоящее время накапливается все больше данных о том, что через субстанции из органов животных человеку передаются болезни, в частности вирусные или прионные. Препаратом выбора для больных сахарным диабетом, получающих инсулинотерапию, является рекомбинантный генноинженерный человеческий инсулин.

Концентрация инсулина.

С января 2003года Россия согласно рекомендации Международной федерации диабета перешла на применение инсулинов с концентрацией 100 МЕ/мл.

Инсулины, предназначенные для использования с помощью шприцручки (шприц-ручка - портативное устройство для введения инсулина), выпускаются в картриджах со стандартной концентрацией, которая составляет 100 МЕ/мл.

По длительности действия препараты инсулина подразделяются на 3 основные группы:

1)короткого действия,

2)средней продолжительности действия,

3)длительного действия.

Для каждой группы характерны общие черты фармакокинетики. Так, инсулины первой группы после подкожной инъекции начинают действовать через 30 минут, пика достигают между 2-3-м часом после введения, средняя продолжительность составляет 6-8 часов. Наиболее часто применяемые представители этой группы: актрапид (Actrapid HM), хумулин-регуляр (Xumulin R), инсуман – рапид (Insuman Rapid).

Для инсулинов средней продолжительности действия: начало действия - через 2 ч, максимум через 8-10 ч и длительность - 18-24ч. К ним относятся: протафан (Protaphan HM), хумулин НПХ (Xumulin NPH), инсуман – Базал (Insuman Basal).

К препаратам длительного действия относятся хумулин ультра (Xumulin U), ультратард. Начало действия данных инсулинов через 4-5ч, пик достигается через 8-14ч, продолжительность составляет 24-36 часов. Данные виды инсулинов используются в настоящее время довольно редко, так как несмотря на удобство однократной инъекции в сутки, имеют ярко выраженный фармакокинетический пик действия, который нередко способствует возникновению гипогликемических состояний.

В настоящее время всё более широкое распространение в клинической практике приобретают генно-инженерные аналоги инсулина ультракороткого и длительного действия, полученные путем изменения последовательности аминокислот в молекуле инсулина. Первым аналогом инсулина длительного действия является гларгин (лантус), полученный методом ДНКрекомбинантной технологии. В структуре лантуса в 21 положении А цепи молекула аспарагина замененена на глицин, а к В цепи присоединены две молекулы аргинина. В отличие от других растворов инсулина, имеющих

37

нейтральный pH, лантус имеет кислую среду (pH =4,0), поэтому после его введения в подкожно-жировую клетчатку образуются особые микрокристаллы, из которых высвобождаются гексамеры (6 молекул инсулина, связанных между собой), распадающиеся до димеров и мономеров, обеспечивающих быстрое начало действия ( через 1 час после введения) и постоянную концентрацию инсулина в крови в течение суток. Таким образом, инсулин лантус обеспечивает 24-х часовой равномерный (беспиковый) сахароснижающий эффект, что позволяет при однократном введении препарата максимально приближенно имитировать базальную секрецию инсулина в здоровом организме. Инсулин обычно вводится перед сном, а при склонности к ночным гипогликемиям – в утренние часы. При назначении лантуса пациентам, не получавшим ранее инсулин, лечение начинают с введения 10 – 12 ЕД перед сном. При переводе больного с человеческого инсулина полупродлённого действия, вводимого дважды в сутки, на инсулин лантус первоначальная доза последнего должна быть снижена на 20 – 30 %. В том случае, когда пациент получал человеческий инсулин полупродлённого действия в одну иньекцию, перевод на инсулин лантус обычно не сопровождается уменьшением суточной дозы. В последующем доза лантуса увеличивается на 2 ЕД каждые 2 – 3 дня до достижения целевых значений гликемии.

К аналогам инсулина средней продолжительности действия относится инсулин детемир (левемир), являющийся ацилированным производным человеческого инсулина. Ацилирование молекулы инсулина мирамистиновой жирной кислотой обеспечивает связывание с альбумином, пролонгированное всасывание препарата из подкожно-жирового слоя, и способствует поддержанию постоянной концентрации инсулина в крови в течение длительного времени. Максимальный эффект препарата наступает в интервале от 3 – 4- х до 14 –и часов после введения. Продолжительность действия составляет до 24-х часов в зависимости от дозы, что обеспечивает возможность однократного либо двукратного введения препарата. При двукратном ежедневном введении устойчивые концентрации препарата в сыворотке крови достигаются после 2 – 3 инъекций.

Из аналогов инсулина ультракороткого действия в настоящее время в распоряжении клиницистов имеются три препарата – инсулин лизпро (хумалог), аспарт (новорапид), глулизин (апидра). В структуре хумалога изменена позиция лизина и пролина в положениях 28 и 29 В-цепи молекулы инсулина. В структуре новорапида произведена замена аминокислоты пролина на аспарагиновую кислоту в позиции 28 В-цепи инсулина. В молекуле глулизина в третьем положении В-цепи аспарагин заменён на лизин, а в 29-м – заменён на глутамин. Аналоги инсулина ультракороткого действия начинают свой эффект через 10 – 15 минут, пик действия наступает через 1 – 2 часа, продолжительность действия составляет 4 – 5 часов. Из вышеотмеченных особенностей фармакокинетики аналогов инсулина ультракороткого действия видно, что их влияние сходно с постпрандиальной секрецией инсулина у здоровых людей. Максимальная концентрация в крови

38