Патология, обусловленная нарушениями апоптоза

Организмы с обширными дефектами, которые обусловлены нарушениями апоптоза, погибают еще на ранних стадиях онтогенеза. Регистрируются только локальные дефекты, которые развились в ходе эмбрионального развития, или же дефекты с ограниченными фенотипическими проявлениями, развившиеся уже во взрослых организмах. Патологические процессы развиваются в случае усиления апоптоза или его подавления. При недостаточности явления апоптоза прогрессируют аутоиммунные процессы и злокачественные новообразования. При усилении апоптоза возникают дегенеративные процессы и аплазии, а также некоторые уродства и дефекты тканей.

Выделяют две большие группы патологий, связанных с нарушениями апоптоза:

• патология, связанная с ослаблением апоптоза

• патология, связанная с усилением апоптоза

Патология, связанная с ослаблением апоптоза

С ослаблением или подавлением апоптоза связывают как минимум три группы патологий. К одной из них относят проявление аутоиммунных системных процессов. Основным признаком аутоиммунной патологии является иммунная реакция против собственных тканей организма и клеток. Причиной этому может быть сбой в программе негативной селекции T-лимфоцитов. Нарушение T-клеточного апоптоза позволяет выжить аутореактивным клонам T-лимфоцитов. Кроме того нарушается формирование полного состава апоптозных аутоантигенов (свойственных организму белков-участников апоптоза), к которым должна развиться толерантность. Как следствие этого, малые по интенсивности проапоптозные воздействия приводят к повышению уровня аутоантигенов, которые участвуют в апоптозе, что в свою очередь влечёт за собой проявление клинических признаков аутоиммунной патологии. Примером этого могут служить аутоиммунные дерматиты, которые прогрессируют при снижении температуры окружающей среды, при воздействии солнечных лучей.

Вторую группу заболеваний, ассоциированных с ослаблением явления апоптоза, составляют злокачественные опухоли. В качестве основой причины данной группы патологии рассматривают соматические мутации гена, который кодирует белок p53. Порядка 70 % трансформированных клеток экспрессируют мутантную форму белка p53. Механизм подавления программируемой клеточной гибели может быть связан также и с повышенной мутацией или экспрессией гена bcl-2.Например, установлен факт рекомбинации гена bcl-2 при лимфоме Беркитта и при некоторых формах фолликулярных лимфом.

К третьей группе патологий можно отнести вирусные инфекции, которые связанны с подавлением апоптоза. В норме инфицированные клетки погибают в результате активации рецептор-зависимого апоптоза, чтобы предотвратить распространение вируса. Но некоторые вирусы способны нарушать и нормальную регуляцию механизма программируемой клеточной гибели, или даже активно предотвращать апоптоз. Вирусная блокада клеточной гибели может быть основана на усилении экспрессии нативного bcl-2 или на синтезе гомологов белка bcl-2 же. Примером данной патологии служит вирус герпеса.

Патология, связанная с усилением апоптоза

Одной из групп заболеваний, связанных с усилением явления апоптоза, являются патологии системы крови. Чаще всего патологические процессы развиваются в результате гибели костномозговых клеток-предшественников посредством апоптоза. Причиной их гибели данных клеток является недостаточность факторов выживания. Данный тип патологии приводит к развитию анемии при дефиците железа, фолатов, витамина B12; апластической анемии; тромбоцитопении; талассемии; панцитопении, лимфопении; нейтропении. Повышенная готовность к развитию апоптоза Т-лимфоцитов обнаружена и при мультицентрической болезни Кастелмана.

Прогрессия некоторых инфекционных заболеваний может быть связана не только с подавлением, но и с усилением явления апоптоза. Индукторами программируемой клеточной гибели при этом служат бактериальные экзотоксины и эндотоксины . Массовый апоптоз развивается при сепсисе. Гибель лимфоцитов путем апоптоза находится в положительной корреляции с быстрой прогрессией такого заболевания, как СПИДа.

Отдельную группу патологии составляют заболевания, обусловленные атрофией определённых участков нервной ткани, в результате апоптоза нервной системы. Примерами таких заболеваний могут служить болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия и другие.

Апоптоз является преобладающей формой гибели миоцитов в ранний период развития инфаркта миокарда. На основе экспериментальных данных было выявлено, что программируемая гибель кардиомиоцитов может быть обусловлена ишемией, гипоксией, воспалением, перегрузкой клетки кальцием, токсинами. В процессе токсического гепатита (в том числе и алкогольного) основная роль также отводится апоптозу.

Ряд патологических процессов, которые обусловлены усилением апоптоза, индуцируется внешними апоптогенными факторами. Апоптоз может прогрессировать под воздействием ионизирующей радиации. При этом развивается иммунная недостаточность, т. к. гибнут преимущественно лимфоидные клетки. Аналогичный эффект дают гормоны, применяемые при лечении различных заболеваний, а также многие химиотерапевтические препараты, используемые при лечении опухолей.