Лекция 8. К.М.Н. В.М. Пчелинцев.
Фармакология средств для лечения ревматических заболеваний.
Лечение ревматических заболеваний, это прежде всего лечение вос-
палитнльного процесса с его экссудативной и пролиферативной фазами.
Э Первичная альтерация |Этиопатогенетическая
К - повышение флогогенного фактора | терапия
С - выделение медиаторов воспаления |
С С Вторичная альтерация |
У Т - стаз венозног русла |Противовоспалительная
Д А - гипоксия тканей | терапия
А Д - активация ПОЛ | НПВС
Т И - |
И Я
В
Н
А
Я
Медиаторы воспаления.
А. Биогенные амины (гистамин, серотонин).
Б. Активные полиенные белки
- кинины (брукин, к)
- калликреин
- система комплемента
- лейкотриеновы ферменты (интерлейкин I ИЛ-I)
В. Продукты метаболизма арахидоновой кислоты
- простагландины
- простациклины
- тромбоксаны
- лейкотриены.
Эффекты медиаторов воспаления.
-------------------------------------------------------------------- Медиатор вазодилятация сосуд.прониц. хемотаксис боль
--------------------------------------------------------------------
гистамин | ++ +++
|
серотонин | +/- + - -
|
брадикинин | +++ + - +++
|
простагландины | +++ + +++ +
|
лейкотриены | - +++ +++ -
|
Некоторые медиаторы хронического воспаления при РА.
--------------------------------------------------------------------
Медиатор источник основные эффекты
--------------------------------------------------------------------
интерлейкин 1,2,3 макрофаги, Т-лимфоциты активизация макрофагов
--------------------------------------------------------------------
DM CS I Т-лимфоциты
--------------------------------------------------------------------
T. N. F. макрофаги
--------------------------------------------------------------------
итерферон макрофаги, эндотелиаль- множественные
ные клетки, Т-лимфоциты
--------------------------------------------------------------------
Фармакотерания НПВС, это актуальная терапия и действует на прояления воспаления, боль, отек, жар. Действие направлено на медиаторы воспаления и подавляют уровень образования гистамина, серотонина, подавляют действие брадикинина.
НПВС подавляют образование простагландинов которые синтезируются из арахидоновой кислоты с помощью фермента циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Однако воспалительный процесс поддерживает ЦОГ-2, а ЦОГ-1 ответственна за протективное действие на слизистую желудка и ее подавление может осложняться язвами желудка.
А Р А Х И Д О Н О В А Я К И С Л О Т А
ЦОГ-1, ЦОГ-2 лейкооксигеназа
циклоэндопептидаза тромбоксаны
лейкотриены
прстациклин прстагландины
Таким образом идет подавление только циклооксигеназ, а оксигеназы других медиаторов воспаления не подавляются. Имеются препараты которые применяются при бронхиальной астме,диуретон - он подавляют липооксигеназу.
Общие клинические свойства нпвс.
1. Неспецифический противовоспалительный эффект, тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от этиологии и нозологических особенностей.
2. Быстрое развитие эффекта, воздействие препаратов преимущественно на экссудативную фазу воспаления.
3. Сочетание противоотечного, болеутоляющего и жаропонижающего действия.
4. Тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов.
5. Относительно хорошая (по сравнению с глюкокортикоидами) переносимость, возможность длительного курсового лечения.
Диклофенак натрия блокирует боли различного генеза. Аспирин тормозит агрегацию тромбоцитов в дозе 300-350 мг.
Болеутоляющее действие НПВС.
Периферический компонент: снижение экссудации, снижение алгогенного действия, блокирование медиаторов воспаления в первую очередь простагландинов.
Центральный компонент: угнетение синтеза простагландинов участвующих в передаче ноцетивных афферентных импульсов в ядрах таламуса, авктивизирующих ...
История НПВС.
1827 г. - гликозид салициловой кислоы.
1838 г. - из гликозида выделена салициловая кислота.
1899 г. - столетие внедрения аспирина для лечения ревматизма.
Сейчас используется более 50 препаратов.
I. Производные салициловой кислоды:
- ацетилсалициловая кислота (аспирин, аспзол)
- салицилат натрия
- саллициламид.
II. Производные пирозолона (анальгетики/антипиретики)
- амидопирин (пирамидон)*
- анальгин (метамизол)* бутадион (фенилбутазон) баралгин
III. Производные анилина (парааминофенол)
- парацетамол (ацетомифен, панадол, эффералган УПСА)
IV. Производные пропионовой кислоты.
- ибупрофен (бруфен)
- напроксен (напросин)
- кетопрофен
- тиапрофеновая кислота (сургам).
V. Производные антраниловой кислоты.
- мефенамовая кислота
- толфенамовая кислота (клотам).
VI. Производные фенилуксусной кислоты
- диклофенак натрия (вольтарен, ортофен)
- алкофенон.
VII. Производные индолуксусной кислоты
- индометацин (метиндол)
- сулиндак (клинарин)
- кеторолак (кетонов, торидол
- толметин (толектин)
VIII. Оксикамы.
- пироксикам (реноксикам)
- изоксикам
- теноксикам (теноктил)
- мелоксикам (мовалис) действует на ЦОГ-2 и меньше на ЦОГ-1. Производные фенилуксусной кислоты
- диклофенак натрия (вольтарен, ортофен)
- артротек (диклофенак+мезопростол) за счет мезопростола обладает протективным действием в отношении ЖКТ.
- индометацин обладает мощным противовоспалительным действием, применяют в акушерстве для стимуляции заращения Баталова протока. При болезни Бехтерева является препаратом выбора. Много побочных эффектов со стороны ЖКТ и ЦНС.
- сулиндак близок к индометацину, но лучше переносится.
Оксикамы - показания остеоартрозы и ревматоидный артрит. Эти препараты наибольшей длительности действия из всех НПВС, не считая ретардных форм. Они имеют период полувыведения более 30 часов и назначаются 1 раз в сутки.
Комплаенс - соблюдение пациентом предписанного лечения и при однократном приеме комплаенс соблюдается в большом проценте случаев
Препарат нового поколения оксикамов это милоксикам (мовалис), он лучше переносится и хорошо подавляет воспалительный процесс.
Сравнительная характеристика НПВС.
---------------------------------------------------------------------
Препарат |Активность| |Т 50| Доза препарата |Кратн.
| | | ---------------------
| | | | разовая |суточная|
---------------------------------------------------------------------
Индометацин | 15 | 2-4 | 7 |0,025-0,03|0,1-0,15| 2-3
| | | | | |
диклофенак | 12 | 0,5-1 |2-3 |0,025- | |
| | | | | |
пироксикам | 8 | 2-3 | 48 |0,02 | | 1
| | | | | |
напроксен | 5 | 2-3 | 13 | | |
| | | | | |
кетопрофен | 5 | 5 | 10 | | |
| | | | | |
ибупрофен | 2 | 1-2 | 1-2| | |
Основные побочные эффекты НПВС.
1. Поражение желудка и кишечника (диспепсия, гастрит, язва). Связано с подавлением протективного действия простагландинов.
2. Аллергические реакции (зудящая сыпь, риниты, бронхоспазм).
3. Поражение паренхиматозных органов (гепатит, интерстициальный нефрит, сосочковый некроз).
4. Нарушение кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия). Пирозолон не стали применять.
5. Влияние на ЦНС (головная боль, вялость, головокружение, снижение слуха и зрения).
6. Сердечно-сосудистая система ( задержка натрия и воды, артериальная гипертензия). Они препятствуют действию диуретиков и антигипертензивных средств и дозу последних надо увеличивать.
7. Беременность и кормление (тератогенное действие особенно аспирин).
Сравнительная характеристика побочных действий на органы.
---------------------------------------------------------------------
Препарат | Поражение органов и систем
-------------------------------------------------------
| ЖКТ | Других органов и систем
-------------------------------------------------------
|ульцерог.|диспепсич.|кроветвор.|печень | почки
---------------------------------------------------------------------
Парацетамол | +/- | + | ++ | + | +
| | | | |
Аспирин | +++ | ++++ | + | + | ++
| | | | |
| | | | |
Г Л Ю К О К О Р Т И К О И Д Ы
Применяются только в случаях экссудативного и пролиферативного воспаления. Они метаболизируют в печени и выводятся почками. ГК действуют на специфические рецепторы клетки, проникают в ядро и действуют на уровне ДНК и РНК и многофакторный механизм действия с этими особенностями глюкокортикоидов и это позволяет применять их в пролиферативную фазу воспаления.
Основные механизмы действия.
1. Предотвращают миграцию нейтрофилов в очаг воспаления.
2. Индукция синтеза липокортина ингибитора активности фосфолипазы А2.
3. Оказывает подавляющее влияние на Т-лимфоциты.
Влияние ГК на имунитет.
1. Нарушают кооперацию лимфоцитов с макрофагами.
2. Угнетают продукцию IgG и уменьшают проявления аллергии.
3. Снижают чувствительность тканей к гистамину.
4. Препятствуют выбросу гистамина из тучных клеток и стабилизируют тучные клетки.
5. Стабилизируют лизосомы.
Глюкокортикоиды влияют на синтез биологически активных веществ, они блокируют действие фосфолипазы А2 и уменьшают образование арахидоновой кислоты и снижают количество не только простогландинов но и лей-
котриенов и действие их более мощное чем у НПВС. Они активно подавляют
экссудативную и пролиферативную фазы воспаления. Но у них и много побочных эффектов.