Фармакология периферической нервной системы

Периферическая нервная система (ПНС) делится на два больших отдела - на афферентную, или чувствительную, несущую импульсы с периферии в ЦНС, и эфферентную, или двигательную, несущую импульсы из ЦНС на периферию. Каждый из этих отделов ПНС имеет свою особую функцию, которую в обобщен­ном виде можно определить следующим образом. Для афферентной иннервации - это снабжение ЦНС информацией со всех поверхностей и органов тела (кожа, слизистые, кишечник, сердце, скелетные мышцы и т.д.) об их состоянии и функ­ционировании. Для эфферентной иннервации - это управление всеми органами и тканями на основании информации, полученной через афферентные нервы.

В большинстве случаях передача импульса с нервной клетки на другую нервную клетку или эффекторный орган происходит посредством химических посредников - медиаторов. Медиаторы выделяются в определенном количестве в межклеточное пространство и, достигая поверхности другой клетки, вступают во взаимодействие со специфическими белками - рецепторами, возбуждают их, что и обеспечивает контакт. Используя лекарственные препараты, которые усилива­ют или ослабляют действие медиаторов, активируют или блокируют рецепторы, мы можем избирательно влиять на функционирование тех или иных органов или систем.

Эфферентный отдел периферической нервной системы

Эфферентный отдел ПНС может быть разделен на два основных подотдела: вегетативную, или автономную, и соматическую нервные системы. Вегетативная нервная система преимущественно автономна, т.е. независима от прямого кон­троля сознания. Она имеет дело преимущественно с висцеральными функциями -сердечная деятельность, кровоснабжение различных органов, пищеварение и т.д., которые необходимы для поддержания нормальной жизнедеятельности организ­ма. Соматическая нервная система преимущественно неавтономна, т.е. контро­лируется сознанием человека и имеет дело с такими функциями, как движение тела, сохранение позы и дыхание. Кроме этого, вегетативная нервная система имеет существенное анатомическое отличие от соматической: нервные пути ве­гетативной нервной системы состоят из двух отрезков - преганглионарного и постганглионарного, которые соединяются в ганглиях, представляющих собой скопление нервных клеток. В соматической нервной системе нервные пути идут к скелетным мышцам, не прерываясь.

В свою очередь, вегетативная нервная система состоит из симпатического и парасимпатического отделов. Преганглионарные волокна симпатической нерв­ной системы начинаются на ядрах центральной нервной системы, расположен­ных в грудном и поясничном отделах спинного мозга. Преганглионарные волок­на парасимпатической нервной системы происходят из ядер ЦНС, находящихся в продолговатом мозге и в хвостовой части спинного мозга. Переключение на постганглионарные волокна в симпатической нервной системе происходит в ганг­лиях, расположенных около позвоночного столба, тогда как в парасимпатической нервной системе ганглии чаще всего находятся непосредственно в стенках ин-нервируемых органов (сердце, кишечнике, мочевом пузыре и т.д.).

Еще одним важным отличием симпатической и парасимпатической нерв­ных систем является то, что медиатором в постганглионарных симпатических волокнах является норадреналин (поэтому они часто называются адренергическими), а медиатором парасимпатической нервной системы является ацетилхолин (поэтому они называются холинергическими). Участки контактов нервных клеток между собой или с эффекторными клетками, в которых происходит выде­ление медиатора, называются синапсами. Для фармакологического воздействия ключевыми являются четыре основных процесса, происходящие в синапсе, -синтез, хранение, высвобождение и инактивация (прекращение действия) медиа­торов.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Функционирование холинергического синапса

Медиатор холинергического синапса - ацетилхолин — синтезируется в ^; нервном окончании из ацетилкоэнзима-А и холина и накапливается в пузырьках. У пресинаптической мембраны. Под действием нервного импульса пузырьки лопаются, и ацетилхолин высвобождается в синаптическую щель. Далее он по­средством диффузии достигает постсинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы, находящиеся на ней, что и обеспечивает контакт. В конечном итоге все выделенные в синаптическую щель молекулы ацетилхолина расщепляются до холина и уксусной кислоты при помощи специфического фермента ацетилхолинэстераза, что прекращает активирующее действие медиатора на хо­линорецепторы. Активность ацетилхолинэстеразы настолько велика, что период полужизни ацетилхолина в синаптическои щели измеряется в миллисекундах.

Рецепторы ацетилхолина на постсинаптической мембране (холинорецепторы) неоднородны, они разделяются на два больших класса в зависимости от чув­ствительности к двум природным алкалоидам - мускарину и никотину. Выделяют М-холинорецепторы, которые специфически активируются мускарином и блоки­руются атропином, и Н-холинорецепторы, которые специфически активируются малыми концентрациями никотина и блокируются большими концентрациями никотина. Для понимания эффектов препаратов, влияющих на холинергические процессы, важно знать локализацию М- и Н-холинорецепторов в организме.

Основными участками локализации М-холинорецепторов являются нервные клетки ЦНС и постганглионарные нервные окончания парасимпатической нерв­ной системы (миокард, гладкие мышцы, железы внешней секреции). Н-холинорецепторы находятся у окончаний преганглионарных волокон симпатиче­ской и парасимпатической нервных систем (в ганглиях), у нервных окончаний соматической нервной системы (в скелетных мышцах), в каротидных клубочках дуги аорты, мозговом слое надпочечников и в ЦНС.

Препараты, влияющие на холинергические процессы, могут быть разделены на два больших класса:

1. препараты, активирующие холинорецепторы, т.е. влияющие подобно са­мому ацетилхолину, и поэтому они называются холиномиметиками.

2. препараты, блокирующие холинорецепторы, т.е. препятствующие действию ацетилхолина, и они называются холиноблокаторами.

Каждый из этих классов может быть, в свою очередь, подразделен на сред­ства, влияющие только на М-холинорецепторы, влияющие только на Н-холинорецепторы и влияющие и на М- и на Н-холинорецепторы.

ХОЛИНОМИМЕТИКИ

Холиномиметические средства могут быть как прямого, так и непрямого действия. Холиномиметики прямого действия непосредственно соединяются с холинорецепторами и активируют их. Холиномиметики непрямого действия проявляют свое действие за счет угнетения активности ацетилхолинэстеразы. Ингибируя ацетилхолинэстеразу, непрямые холиномиметики, или антихолинэстеразные средства, повышают концентрацию эндогенного ацетилхолина в си­напсе, что и приводит к холиномиметическому действию.

Непрямые холиномиметики, или антихолинэстеразные вещества

К этой группе относятся прозерин, физостигмин, фосфакол, эдрофониум и др. Так как ацетилхолинэстераза имеется и у М- и у Н-холинорецепторов, анти­холинэстеразные (антиХЭ) препараты оказывают своё действие на оба типа ре­цепторов, т.е. являются непрямыми М- и Н-холиномиметиками. В связи с этим они имеют очень широкий спектр действия. Разберем основные эффекты этих препаратов на различные органы и системы.

Практически очень важным является влияние антиХЭ веществ на глаз, так как эти препараты используются при лечении глаукомы. Глаукома - это хрониче­ское прогрессирующее заболевание глаз, основным проявлением которого явля­ется повышение внутриглазного давления, что может привести к необратимой слепоте. При закапывании в глаз антиХЭ вещества вызывают:

1. сужение зрачка - миоз - за счет активирования М-холинорецепторов круговой мышцы радужки, вследствие чего происходит улучшение оттока внут­риглазной жидкости через дренажную систему в углу передней камеры глаза и

2. снижение внутриглазного давления;

3. спазм аккомодации, т.е. установление глаза на ближнюю точку лучшего видения вследствие стимуляции М-холинорецепторов ресничной мышцы — рас­слабления цинновой связки —> округления хрусталика.

АнтиХЭ препараты используются при атонии желудочно-кишечного тракта, особенно у послеоперационных больных, так как они повышают тонус и моторику ЖКТ. Повышение тонуса мочевого пузыря является причиной назна­чения подобных препаратов при задержках мочи, что тоже часто является после­операционным осложнением. В обоих этих случаях важно до назначения антиХЭ препаратов удостовериться, что отсутствие стула или мочи не является результа­том механического нарушения проходимости (заворот кишок, сдавливающая опухоль и т.п.), так как назначение антиХЭ препаратов в этих случаях может привести к разрыву органа в результате чрезмерного давления.

АнтиХЭ средства применяются при миастении - заболевании скелетной мускулатуры, проявляющемся в слабости в конечностях даже при небольшой нагрузке, боли в мышцах, иногда трудности в разговоре, глотании и даже дыха­нии. Причиной заболевания, как правило, является врожденный дефицит количе­ства Н-холинорецепторов в нервно-мышечных синапсах. Назначение антиХЭ препаратов при миастении, с одной стороны, позволяет уточнить диагноз (тера­пия ex juvantibus), а с другой - облегчает состояние больных за счет повышения количества ацетилхолина, действующего на Н-холинорецепторы скелетных мышц.

АнтиХЭ препараты способны замедлять частоту сокращений сердца, что может быть использовано при аритмиях, в частности при пароксизмальной суправентрикулярной аритмии. В связи с появлением более специфических анти­ аритмических препаратов это применение антиХЭ средств в настоящее время является довольно редким.

АнтиХЭ препараты в малых концентрациях оказывают стимулирующее влияние на ЦНС, а в больших и особенно токсических - угнетают ее функцию. Это приобретает особенное значение при отравлении ингибиторами ХЭ.

Токсикология антиХЭ средств имеет большое значение, поскольку препара­ты этого механизма действия довольно часто встречаются в быту в качестве ин­сектицидов (хлорофос, карбофос) или в сельском хозяйстве в качестве пестици­дов. Эти вещества чаще всего относятся в группу фосфорорганических соедине­ний (ФОС), которые обладают способностью необратимо угнетать ХЭ. Важной особенностью ФОС является их высокая липофильность, что делает их способ­ными хорошо всасываться с любых поверхностей тела человека, в том числе, через неповрежденную кожу.

Ранними симптомами отравления ФОС являются эффекты возбуждения М-холинорецепторов - миоз, слюнотечение, обильное потоотделение, брадикардия, бронхоспазм, понос, тошнота и рвота. Возбуждение ЦНС быстро сменяется уг­нетением вплоть до комы и паралича дыхательного центра. Терапия отравлений включает в себя: 1) поддержание жизненно важных функций (дыхательная и сердечно-сосудистая системы), 2) прекращение дальнейшего всасывания яда. Эти мероприятия должны включать в себя не только многократные промывания же­лудка, но и удаление одежды и обмыв поверхностей тела, если отравление про­изошло через кожу с пылью или аэрозольным путем (очень часто в сельском хозяйстве), 3) назначение холиноблокаторов (атропина) до симптомов переатропинизации, 4) назначение реактиваторов холинэстеразы (дипироксим), которые способны восстановить активность ХЭ, если с момента отравления прошло не очень долгое время (несколько часов).

Прямые М -, Н-холиномиметики

В эту группу относятся ацетилхолин и некоторые его синтетические анало­ги. Ацетилхолин клинического значения не имеет, поскольку это энзиматически очень нестойкое вещество, но созданный на его основе препарат карбахолин обладает большим периодом полужизни, и применяют его чаще всего в глазной практике при глаукоме. Эффекты карбахолина при резорбтивном применении аналогичны таковым антиХЭ средств, но, как правило, менее выражены.

М-холиномиметики

Представителями этой группы препаратов являются пилокарпин и ацеклидин. Препараты вызывают миоз, спазм аккомодации и снижение внутриглазного давления, повышают тонус гладкой и скелетной мускулатуры. Используются они в глазной практике при глаукоме, при миастении, атонии гладкомышечных орга­нов.

Н-холиномиметики

Классическим представителем этой группы является никотин. И хотя этот алкалоид не имеет самостоятельного клинического значения, большая распро­страненность курения делает необходимым остановиться на нем поподробнее.

Курение было завезено в Европу из Северной Америки, и до конца 19 века курили в основном мужчины и преимущественно трубки. С конца 19 века стало бурно развиваться производство сигарет, стали курить и женщины, и в настоящее время процент курящих в общей популяции мужчин и женщин в развитых стра­нах колеблется в районе 35%. Интересно, что, хотя процент курящих не увели­чивается в течение последних 10-15 лет, количество потребляемых сигарет куря­щими увеличивается с каждым годом. В среднем одна сигарета содержит 15-20 мг никотина, из которых примерно 10% (1-2 мг) усваивается курильщиком. Ни­котин из табачного дыма легко абсорбируется легкими, при этом концентрация его в плазме крови в течение 10 минут достигает пика, а затем медленно спадает. Именно появление никотина в крови преимущественно и определяет зависимость человека к курению, но не только это. В экспериментах с хроническими куриль­щиками введение в вену соответствующей дозы никотина не снижало тягу к ку­рению, хотя снижало количество выкуриваемых сигарет. Такой же эффект имеют и жевательные резинки с никотином.

Что же плохого в курении? По данным британских исследователей, среди курильщиков риск смерти в возрасте 35-65 лет составляет 40%, а среди некуря­щих лишь 15%. Рак легких в 90% случаях обусловлен курением, кроме того, процент злокачественных опухолей ротоносоглотки у курильщиков в несколько раз больше, чем у некурящих людей. Хронический бронхит и другие хронические заболевания легких встречаются во много раз чаще у курильщиков, чем у неку­рящих людей. Ишемическая болезнь сердца и другие заболевания перифериче­ских сосудов обеспечивают смертность мужчин-курильщиков в возрасте 55-65 лет на 60% больше, чем у некурильщиков. Курение во время беременности при­водит к снижению массы тела плода в среднем на 10%, повышению риска внут­риутробной гибели - на 28%, риска выкидыша - на 30-70%, преждевременных родов - на 40% отслойки плаценты - на 50%. Никотин прекрасно проникает с молоком матери ребенку и вызывает тахикардию у него. Дети, рожденные от курящих матерей, отстают в своем развитии (умственном и физическом) от своих сверстников.

В заключение следует сказать, что, кроме того, что курильщики разрушают свой организм, они заставляют делать это и окружающих их людей, так назы­ваемых пассивных курильщиков. Поэтому во многих странах, в том числе и в РФ, приняты законы о запрете курения в общественных местах и в закрытых помещениях. Как медицинские работники вы должны показывать пример здоро­вого образа жизни и пропагандировать отказ от табакокурения. Кроме того, пом­ните, что при найме на работу многие прогрессивные компании предпочтение отдают некурящим.

Другими Н-холиномиметиками, применяемыми в клинической практике, являются лобелии и цититон. При внутривенном введении эти препараты оказы­вают активирующее влияние на Н-холинорецепторы специфических рецепторных образований, называемых "каротидные клубочки", находящиеся в дуге аор­ты. От этих рецепторов идет рефлекторная дуга в дыхательный центр, поэтому при возбуждении их цититоном или лобелином происходит стимулирование ды­хательного центра. Этот эффект иногда используют при рефлекторной остановке дыхания, асфиксии новорожденных.

ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ

М-холиноблокаторы

Антагонисты М-холинорецепторов, или М-холиноблокаторы, или М-холинолитики, препятствуют действию ацетилхолина на М-холинорецепторы, которые, напомним, находятся у окончаний постганглионарных парасимпатиче­ских волокон вегетативной нервной системы. Таким образом, М-холиноблокаторы оказывают антипарасимпатическое, или парасипатолитическое, действие. Основным представителем этой группы является алкалоид атро­пин, содержащийся в красавке, белене и дурмане. Атропин в очень малой дозе вызывает снижение функции желез внешней секреции - слюнных, слезных, бронхиальных, потовых, приводя к неприятной сухости кожи и рта. Желудочная секреция снижается ненамного. Число сердечных сокращений под действием атропина умеренно возрастает (80-90 уд./мин), на артериальное давление в тера­певтических дозах он практически не влияет. При закапывании в глаз атропин вызывает расширение зрачка (мидриаз), паралич аккомодации (глаз устанавлива­ется на дальнюю точку лучшего видения) и повышение внутриглазного давле­ния. Последний эффект не имеет большого значения для здоровых людей, но является грозным действием у больных глаукомой. Двигательная активность ЖКТ под действием атропина существенно снижается, хотя для этого требуются большие дозы препарата, чем для достижения других описываемых эффектов. Аналогично, атропин оказывает расслабляющее действие на гладкие мышцы бронхов, мочевых и желчных путей. На ЦНС атропин оказывает возбуждающее действие, что проявляется в малых дозах умеренным беспокойством, а в больших - вплоть до психозов. Интересно, что другой природный М-холиноблокатор - скополамин - в малых дозах оказывает мягкое угнетающее влияние на ЦНС и используется в связи с этим при морской и воздушной болезнях (аэрон, скоподерм).

Благодаря перечисленным эффектам, М-холиноблокаторы используются в клинике по следующим показаниям. Премедикация перед дачей наркоза - угнетение секреции бронхиальных и слюнных желез и расслабление бронхов являются благоприятными факторами для снижения риска обструкции бронхов при даче наркоза и развития пневмоний в послеоперационный период. Кроме того, М-холинолитики предупреждают брадикардию, вызываемую некоторыми средства­ ми для наркоза. Для премедикации скополамин имеет преимущество перед атропином, так как вызывает психоседативный эффект. До недавнего времени атро­пин часто использовали для лечения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. В настоящее время есть более эффективные и селективные противояз­венные средства из этой группы, в частности пирензепин, являющийся довольно селективным блокатором желудочных М-холинорецепторов. М-холиноблокаторы используются для лечения бронхиальной астмы - препараты атровент, ипратропиум бромид являются эффективными средствами предупреж­дения и снятия острых приступов бронхоспазма. Вызываемые атропином рас­ширение зрачка и паралич аккомодации используются при ряде воспалительных и травматических поражениях глаза, а также для осмотра глазного дна. Следует отметить, однако, что действие атропина на глаз длится несколько дней, что соз­дает много неудобств больному. Специально для глазной практики были созданы М-холиноблокаторы, обладающие более коротким действием, например гома­тропин, действующий не более 20 часов.

Отравление М-холиноблокаторами часто происходит в детской практике, когда дети поедают плоды красавки или белены. Симптомы отравления очевид­ны из вышесказанного: сухость кожи и слизистых, трудность глотания (язык как наждак), повышение температуры, расширенные зрачки, тахикардия, запор, взду­тие живота, задержка мочи и очень характерен психоз ("белены объелась - на стенку лезет"). Лечение заключается в удалении невсосавшегося яда промывани­ем желудка, дачей активированного угля и слабительных средств, ускоренное выведение всосавшегося яда из организма - форсированный диурез, а также сим­птоматическая терапия. Назначение холиномиметиков (в частности, антихолинэ-стеразных средств) не будет особенно эффективным для борьбы с перифериче­скими эффектами атропина, однако для снятия психозов это бывает необходимо.

Н-холиноблокаторы

По основной точке их действия выделяют две группы Н-холиноблокаторов - ганлиоблокаторы и миорелаксанты.

Ганглиоблокаторы

К этой группе относятся бензогексоний, пентамин, гигроний и др. Гангли­облокаторы вызывают блокаду передачи импульсов в вегетативных ганглиях. Поскольку ганглии имеются и в симпатической и в парасимпатической нервных системах, затрагиваются обе эти системы, в связи с чем ганглиоблокаторы имеют очень широкий спектр действия. Наиболее важными являются их эффекты на сердечно-сосудистую систему и на гладкомышечные органы.

Ганглиоблокаторы оказывают выраженное снижение артериального давле­ния, преимущественно благодаря угнетению симпатических ганглиев. Важным, является подавление некоторых сосудистых рефлексов. В частности, в норме у человека при вставании из положения лежа или сидя в положение стоя венозные сосуды нижних конечностей суживаются, что обеспечивает стабильное артери­альное давление. Ганглиоблокаторы снимают этот рефлекс, в результате чего при переходе в положение стоя вены не сокращаются, кровь устремляется в расши­ренные сосуды нижних конечностей, и в результате артериальное давление резко падает - возникает ортостатический коллапс.

Ганглиоблокаторы угнетают секрецию и двигательную активность всех от­делов ЖКТ, что вызывает выраженный запор. Снижается тонус бронхиальных мышц, матки, угнетается сократительная активность мочевого пузыря, становят­ся невозможными эрекция и семяизвержение.

Ганглиоблокаторы в настоящее время редко применяются в клинической практике. Хотя исторически они были первыми действительно эффективными средствами лечения артериальной гипертонии, в настоящее время по этому пока­занию они практически не используются вследствие их многочисленных побоч­ных эффектов. Лишь ганглиоблокаторы короткого действия (гигроний) приме­няются для управляемой гипотонии при некоторых операциях для уменьшения кровопотери.