Разработка метода дозированного введения фентанила

  Нами было принято решение разработать и внедрить в практику практической анестезиологии метод имитации мультиэкспоненциальной инфузии без использования сложных аппаратных средств. В наших разработках мы использовали уравнение функции, которое описывает динамику скорости введения препарата для поддержания его постоянной концентрации в плазме крови. Как видно из этого уравнения (см. ниже), инфузия состоит из двух составляющих - постоянной, зависящей только от концентрации препарата в центральной камере и скорости необратимой элиминации из нее, и экспоненциальной инфузии, отражающей сложный механизм перераспределения между центральной и периферическими камерами.   При помощи персонального компьютера Pentium 166 MMX и программного обеспечения Excell 97 (составная часть интегрированного пакета Microsoft Office 97) нами была составлена небольшая прикладная программа, которая позволяла, имея справочные для каждого из препаратов данные о емкостях каждой из камер и константах перехода между ними, рассчитывать повторяющиеся через заданные временные интервалы болюсы, которые бы с определенной степенью точности повторяли динамику концентрации препарата, описываемую при помощи многокамерной фармакокинетической модели.   Нами был определен временной шаг между болюсами, равный 5 минутам. Какое либо увеличение интервала между болюсами делало весьма условным сходство между болюсной методикой введения препаратов и реальной непрерывной мультиэкспоненциальной инфузией, имитировать которую мы стремились. Теоретически, сокращение промежутка между болюсами, несомненно, более приблизило бы нас к идеальной непрерывной инфузии, однако при этом величина погрешности при введении разового болюса была бы соизмерима с величиной самого болюса (что, естественно, уменьшило бы достоверность методики), а также сделало бы саму методику неоправданно трудоемкой. Для создания в крови определенной концентрации фентанила, необходим первичный болюс препарата, величина которого определяется следующим уравнением: V₁Cp_d. Для поддержания постоянной концентрации фентанила в крови необходимы последующая за болюсом непрерывная инфузия препарата с постоянной скоростью, определяющейся по формуле r(t)=V₁Cp_dk₁₀, и экспоненциальная инфузия с постепенным снижением скорости введения препарата, которую можно рассчитать по формуле

  Используя описанное выше программное обеспечение, мы рассчитали первичный болюс, повторные болюсы, которые предлагается вводить с интервалом 5 минут (имитация инфузии с мультиэкспоненциально уменьшающейся скоростью), а также постоянную составную данной инфузионной программы. Полученные результаты мы приводим в прилагаемых таблицах.

Таблица 4. Первый нагрузочный болюс

концентрация (ng/ml)	доза (µg/70 kg)
4	52
3,5	34
3	39
2,5	32.5
2	26
1,5	19.5

 

Таблица 5. Повторные болюсы экспоненциальной составляющей

ng/ml	время, мин
	5	10	15	20	25	30	35	40	45	50	55	60	65	70	75
	доза одноразового болюса, µg
4	172	139	118	104	94	87	82	78	75	72	69	66	64	62	60
3.5	150	122	103	91	83	76	72	68	65	63	60	58	56	54	52
3	120	104	89	78	71	65	62	58	56	54	52	50	48	46	45
2.5	107	87	74	65	59	54	51	49	46	45	43	41	40	39	37
2	86	69	59	52	47	43	41	39	37	36	34	33	32	31	30
2	86	69	59	52	47	43	41	39	37	36	34	33	32	31	30
1.5	64	52	44	39	35	32	31	29	28	27	26	25	24	23	22

 

Таблица 6. Часовые поддерживающие дозы

концентрация (ng/ml)	скорость введения (мкг/70кг/ч)
4	185
3,5	162
3	139
2,5	116
2,0	93
1,5	70

  Используя уравнение функции, описывающей динамику изменения концентрации препарата в крови после непрерывной инфузии с поддержанием постоянной его концентрации, мы составили таблицу, в которой были объединены такие параметры, как длительность инфузии, рабочая концентрация препарата в плазме крови во время инфузии, постинфузионное время и соответствующая ему постинфузионная концентрация препарата в крови.

Т (длительность введения) мин	C (ng/ml)	длительность постнаркозного периода, мин
		10	20	30	40	50	60	70	100	150
		постинфузионная концентрация препарата в крови (ng/ml)
90	4	2.66	2.31	2.06	1.88	1.75	1.65	1.58	1.44	1.30
	3	1.99	1.73	1.54	1.41	1.31	1.24	1.18	1.08	0.98
60	4	2.48	2.09	1.81	1.61	1.47	1.37	1.29	1.15	1.04
	3	1.86	1.56	1.36	1.21	1.10	1.03	0.97	0.87	0.78
40	4	2.31	1.89	1.60	1.39	1.25	1.14	1.06	1.00	0.93
	3	1.73	1.42	1.20	1.04	0.93	0.86	0.80	0.75	0.70
30	4	2.17	1.94	1.75	1.46	1.25	1.11	1.00	0.93	0.87
	3	1.63	1.46	1.31	1.09	0.94	0.83	0.75	0.69	0.65
	2	1.09	0.97	0.88	0.73	0.63	0.55	0.50	0.46	0.40

 

  На данной диаграмме изображена динамика во времени изменения величины болюсных доз фентанила, которые имитируют экспоненциальную инфузию. Очевидным является то, что полученная кривая практически конгруэнтна кривой изменения концентрации препарата в крови, которая описывается классическим уравнением для многокамерных моделей. Таким образом, в результате предложенного метода дозирования, динамика введения препарата повторяет динамику его элиминации из центральной камеры, т.е с течением времени, по мере насыщения периферических камер, скорость элиминации препарата из центральной камеры снижается, что требует снижения скорости его введения, если поставлена цель поддержания постоянной концентрации данного препарата в плазме крови.