Каталог McKusick [684] содержит тысячи наименований Х-сцепленных синдромов (разделы 300000–315000). OMIMTM – электронная база данных «Менделевское наследование у человека», которая может быть полезна врачам для получения справочной информации: http://www.geneservice.co.uk.

Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна

Речевые способности вполне соответствуют значениям общего IQ.

При синдроме Сотоса поведенческие проблемы чаще всего носят неспецифический характер, но высока вероятность различных трудностей обучения, повышенной возбудимости, ГРДВ, проблем социального взаимодействия, страхов, аффективных вспышек, нарушений сна и поведенческих стереотипий. Встречаются также аутистические проявления [1186]. Mauceri и соавт. [672] описали три случая агрессивного поведения у детей с синдромом Сотоса, у одного из них наблюдалась пиромания.

х-сцепленные наследственные синдромы

6.2. Поскольку большинство пациентов с умственной отсталостью – лица мужского пола, еще в 1931 году было выдвинуто предположение о наследовании этих случаев по Х-сцепленному рецессивному типу [891]. В настоящее время известны сотни заболеваний с предполагаемой или подтвержденной Х-сцепленной мутацией, четверть из них сопровождается умственной отсталостью [684].

В1992 году Neri с соавт. [734] опубликовали обзор о более чем 70 Х-сцепленных синдромах, характеризующихся умственной отсталостью; в 1999 было описано уже 120 таких синдромов [641].

Большинство из этих синдромов встречаются редко. Умственная отсталость может не быть обязательным признаком, и ее степень может варьировать. Кроме того, Х-сцепленная умственная отсталость может наблюдаться как изолированное расстройство (чистая форма) или в сочетании с другими соматическими и дисморфическими признаками (синдромальная умственная отсталость).

Вкаталоге McKusick [684] Х-сцепленные заболевания разделены на две группы, вторая группа делится еще на семь разделов. Интернетсайты дают возможность отыскать информацию по определенному синдрому или осуществить поиск по ключевым симптомам {см.

комментарий}. В этом разделе рассматриваются только подтвержденные и хорошо изученные формы Х-сцепленной умственной отсталости, то есть те синдромы, которые исследованы с точки зрения особенностей когнитивной сферы и поведения. Больше внимания уделено синдрому фрагильной Х-хромосомы, поскольку он встречается относительно часто.

6.2.1. Прогрессирующая мышечная дистрофия (ПМД) Дюшенна – Х-сцепленное заболевание, передающееся от матери в качестве рецессивного признака, встречается примерно у одного из 3500 новорожденных мужского пола {комментарий 1}.

У детей, которым поставлен этот диагноз, можно прогнозировать отставание в когнитивном и социальном развитии, а также изоляцию, аутистические черты и дистимические расстройства (депрессивные реакции). При тщательном исследовании когнитивной сферы у мальчиков часто выявляются дисфазия развития и дислексия. Сопутствующие данному заболеванию когнитивные нарушения обращают на себя внимание. Между тем их неврологическая

6. Особые нейропсихиатрические синдромы – поведенческие фенотипы 223

1.Ген, обусловливающий ПМД Дюшенна, находится в локусе Xр21 и связан с синтезом белка дистрофина, поэтому данное заболевание относится к дистрофинопатиям. Девочки болеют очень редко, но у носителей мутации могут встречаться легкие признаки заболевания [8]. Подозрение на ПМД Дюшенна возникает, если у мальчиков 2–6 лет имеются симметричные мышечная слабость и атрофии, указания на задержку двигательного развития в анамнезе; для подтверждения диагноза должны быть проведены лабораторные исследования. Для знакомства с симптомами нервномышечных заболеваний и лабораторными показателями рекомендуются специальные руководства.

2.При обследовании 10 детей с ПМД Дюшенна [25] с помощью WISC и теста на запоминание последовательностей предметов и фигур были получены низкие результаты в тестах на запоминание рядов цифр и арифметические способности; испытуемые запоминали последние последовательности, однако серии, которые предъявлялись несколько ранее (за три секунды и более), уже не воспроизводились. Также играл роль фактор устойчивости внимания. Исследуя 21 ребенка с ПМД Дюшенна с помощью WISC, Billard и соавт. [92] обнаружили снижение вербального IQ, при этом наиболее низкие результаты были в тестах на запоминание рядов цифр, арифметические способности и нахождение сходства. Слабые результаты были показаны также в задании на повторение слов. Это соответствовало низкому по сравнению с возрастной нормой уровню навыков чтения, что, по-видимому, было обусловлено нарушением фонематического анализа; наибольшие трудности наблюдались при чтении псевдослов.

Синдром Мартина–Белл, или фрагильной Х-хромосомы

основа остается неясной. Al-Qudah и соавт. [17] с помощью МРТ выявили у двух мальчиков легкую общую атрофию мозга, которая, однако, не была связана с когнитивными нарушениями.

В 1970-е годы было показано, что при данном заболевании высока вероятность задержки познавательного развития. В 1980-е годы проведены более детальные исследования когнитивной сферы. Вербальный IQ у детей с ПМД Дюшенна, которым было чуть меньше 11 лет, оказался ниже, чем у детей с другими формами ПМД, а речевые нарушения были более выраженными в случаях с более быстрым прогрессированием заболевания [403]. Хотя когнитивные профили детей с ПМД Дюшенна и детей с другими формами ПМД (средний возраст – 11 лет) во многом совпадали, при ПМД Дюшенна определялось значительное снижение вербальной и невербальной кратковременной памяти [1148]. Опубликованы данные еще двух подобных исследований {комментарий 2}.

Из литературы не вполне ясно, действительно ли у мальчиков с ПМД Дюшенна имеются дисфазия развития и дислексия. В публикациях прежних лет [552] сообщалось о том, что при ПМД, не включавших форму Дюшенна, вербальный IQ был ниже невербального; это различие становилось более существенным при ПМД с быстропрогрессирующим течением.

При исследовании локального мозгового кровотока во время выполнения тестов на дихотическое прослушивание и двустороннее тактильное восприятие Chiron и соавт. [164] не обнаружили у детей с дисфазией 8–12 лет активации в левом полушарии, но при этом в правом полушарии определялась активация области, гомологичной центру Брока. У детей с ПМД Дюшенна и дислексией были выявлены некоторые из этих нарушений. Авторы указывали на сохранность речи у детей с ПМД Дюшенна.

6.2.2. Синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы также называется синдромом Мартина–Белл в честь исследователей [664], которые в 1943 году первыми обратили внимание на сцепленную с полом умственную отсталость в семьях с характерным соматическим и поведенческим фенотипом. Синдром обусловлен аномалией FMR-1 гена, находящегося в области Хq27.3. Клинические проявления у мужчин с данным синдромом оказываются более тяжелыми, чем у женщин – носительниц измененного гена, среди которых только у 35% имеются клинические проявления. Мутантный ген проявляется на фенотипическом уровне у мальчиков в 80% случаев, таким образом, некоторые мужчины могут быть субклиническими носителями аномального гена. Клинические проявления у мальчиков носят более выраженный характер, у них наблюдается больше дисморфических симптомов по сравнению с девочками, что объясняется наличием у девочек второй нормальной Х-хромосомы {об истории синдрома, генетической диагностике и более детальную информацию по генетике см. в комментарии 1} (общую информацию по синдрому см. в [391, 448]). Вслед за синдромом Дауна, синдром фрагильной Х-хромосомы – это наиболее хорошо изученное заболевание, сопровождающееся семейно-наследственной умственной отсталостью. В настоящее

224

1. В 1968 году Lubs и соавт. [641] выявили маркеры на Х-хромосоме у пациентов мужского пола с умственной отсталостью, а также ломкий (нестабильный) участок на длинном плече Х-хромосомы у некоторых мальчиков с данным заболеванием. Sutherland [1024] показал, что ломкость участка зависит от условий культивирования клеток в среде (отсутствия фолиевой кислоты. – Примеч. пер.), а в 1977 году указал точную локализацию ломкого участка – область Хq27.3. В 1991 году Verkerk

исоавт. [1116] идентифицировали ген FMR-1, который представляет собой последовательность ДНК из повторяющихся тринуклеотидов цитозин- гуанин-гуанин (CGG), в норме количество повторов варьирует от 6 до 55. Если количество повторов в данной последовательности возрастает до 200, говорят о премутации гена без клинических проявлений. При полной мутации, когда последовательность содержит более 200 повторов, клинические проявления имеются почти у всех мужчин

и50–70% женщин. Мужчины, являющиеся носителями премутированных генов, не имеющие клинических проявлений, передают ген новому поколению в неизмененном виде. У потомства женщин-носительниц премутированного гена высока вероятность увеличения числа CCG-повторов до величин, соответствующих полной мутации. Такая нестабильность гена при его передаче из одного поколения в последующее имеет значение для пренатального анализа ДНК и генетического консультирования. Полная мутация может препятствовать синтезу белка, кодируемого геном FMR-1, что приводит к клиническим последствиям. Тем не менее некоторые пациенты с синдромом фрагильной Х-хромосомы имеют минимально выраженные соматические и психические нарушения, что может быть связано с какими-то пока не установленными факторами, влияющими на синтез белка, кодируемого геном FMR-1.

Недавно был выявлен вариант синдрома фрагильной Х-хромосомы, связанный с мутацией другого гена, названного FMR2, который локализуется в Хq28. При этом наблюдается легкая степень умственной отсталости, сцепленной с ломкой Х-хро- мосомой [более подробную информацию о геноме человека и строении генов см. в разделе 6.0.2].

время распространенность расценивается как 1:6000 [1109, 270], что намного меньше, чем 1:1000, как это было в 1980-е годы, или

1:2500, как в 1990-е [271].

При подозрении на синдром фрагильной Х-хромосомы у ребенка с отставанием в развитии, в семье которого были случаи умственной отсталости, следует обратить внимание на три группы симптомов: проявления задержки развития, дисморфические признаки и нарушения психических функций. В обобщенном виде эти симптомы представлены в таблице 6-I.

В исследовании Kan [546], включавшем 46 голландских детей с синдромом фрагильной Х-хромосомы, было показано наличие задержки развития, которая становилась особенно выраженной начиная со второго года жизни, то есть ребенок начинал позже самостоятельно сидеть и ходить, произносить первые слова и одеваться без посторонней помощи.

Соматические симптомы не всегда проявляются с самого начала, часто они становятся заметными после пубертатного периода. Нередко у детей с синдромом фрагильной Х-хромосомы вообще отсутствуют соматические симптомы. Ортопедические нарушения, такие как плоскостопие, сколиоз, избыточная подвижность в суставах, а также пролапс митрального клапана, могут указывать на патологию соединительной ткани (эластина). В некоторых случаях при синдроме фрагильной Х-хромосомы имеют место проявления, напоминающие синдром Прадера–Вилли, а в других – синдром Сотоса. Поскольку дисморфические признаки не всегда могут служить основанием для постановки диагноза, необходимы исследование ДНК, а также учет психических особенностей.

Наиболее существенное психическое нарушение – это общая умственная отсталость. IQ обычно не превышает 70 баллов, показатель вербального интеллекта несколько выше, но с возрастом различие между значениями вербального и невербального IQ исчезает. У некоторых детей IQ имеет более высокие значения и практически приближается к норме. Имеются данные ряда авторов о том, что с возрастом, особенно ближе к пубертатному периоду, возникает тенденция к снижению IQ [492]. В результате детального исследования можно выявить несколько сфер, в которых при синдроме фрагильной Х-хромосомы имеет место заметное отставание.

º Когнитивные нарушения в вербальной сфере включают смешанную экспрессивно-импрессивную дисфазию развития, иногда с более сформированным пониманием речи, фонологическую дислалию при проговаривании длинных слов, трудности выполнения действий по инструкции и трудности подбора слов [994], иногда имеют место эхолалии, при этом у ребенка необязательно наблюдаются признаки аутизма. Отмечаются нарушения запоминания слов (снижение кратковременной памяти). Также имеют место выраженные персевераторные проявления. Персеверация в форме повторения своих собственных слов (палилалия) интерпретируется как такой способ поддержания беседы, который предъявляет минимальные требования к экспрессивным способностям [318]. При синдроме фрагильной Х-хромосомы отмечается дефицит семантической составляющей экспрессивной речи [1021], что про-

6. Особые нейропсихиатрические синдромы – поведенческие фенотипы 225

является в виде множества неадекватных высказываний [318]. Этот дефицит следует рассматривать скорее как задержку развития, нежели как синтаксическое нарушение речи. Для ребенка второго года жизни с речевыми нарушениями вероятность того, что будет выявлена мутация гена FMR-1, составляет 0,3:1000 [677]. В большинстве случаев, включая легкие формы, имеются расстройства обучения. Интересно, что у детей дошкольного возраста с мутациями гена FMR-2 расстройства речи не встречаются.

У мальчиков речевые нарушения более выражены, чем у девочек,

ипри полной мутации потолок речевого развития ограничивается четырехлетним возрастом [321]; в результате последующие социальные контакты ограничиваются, хотя истинный аутизм отсутствует. В большинстве случаев, даже с легкими клиническими проявлениями, отмечаются расстройства обучения – дислексия

идискалькулия.

Таблица 6-I. Физические симптомы и нарушения психомоторных и психических функций

при синдроме фрагильной Х-хромосомы (мутация гена FMR-1)

соматические аномалии

Большие или оттопыренные уши; увеличенные яички*.

Отеки вокруг глаз, узкий и удлиненный разрез глаз; выступающая нижняя губа.

Удлиненное лицо с массивной нижней челюстью и большим широким лбом.

Единичная складка на ладони и/или на подошве*.

Переразгибание в пястно-фаланговых суставах*.

Общая мышечная гипотония*.

Ортопедические нарушения: плоскостопие, сколиоз.

непостоянные признаки

Пациенты мужского пола бывают худощавыми и высокими (сотосоподобный тип) или тучными с дряблой кожей (напоминают больных с синдромом Прадера–Вилли).

Умужчин отсутствует оволосение на теле.

Уженщин худоба с переразгибанием в суставах или признаки ожирения с пропорциональным телосложением.

наличие случаев умственной отсталости в семье*

задержка психомоторного развития на втором году жизни

Ребенок поздно начинает садиться, самостоятельно ходить, произносить первые слова и одеваться сам.

особенности речи и способности к обучению

У большинства пациентов значение общего IQ

не превышает 70 баллов, нормальные значения IQ у пациентов мужского пола встречаются редко.

С возрастом происходит снижение значений IQ и нарастание трудностей обучения.

Отмечаются смешанная экспрессивно-импрессивная форма дисфазии развития, снижение памяти (при запоминании слов), персеверации и др. (см. текст)

поведение

ГРДВ-подобные симптомы*, вспышки агрессивности, кусание кистей рук и размахивание руками*.

Избегание глазного контакта, тактильная защита*; робость, избегание приветствий при общении; у более старших детей – нервный смех.

В таблице приведены только наиболее часто встречающиеся симптомы. Могут отмечаться и другие, менее специфичные симптомы, такие как эпилепсия и макроцефалия, эпикант (третье веко), низко расположенные уши, высокое нёбо и тесное расположение зубов. Симптомы, отмеченные *, содержатся в перечне, разработанном Hagerman и соавт. [448]. Эпилепсия встречается у небольшого числа детей с синдромом фрагильной Х-хромосомы и протекает в форме доброкачественной роландической эпилепсии детского возраста.

º Другая сфера когнитивных нарушений – это нарушения зри-

тельно-пространственной и зрительно-перцептивной сферы, что проявляется в трудностях восприятия пространственных взаимоотношений предметов, снижении конструктивных способностей и качества письма [202, 218]. Чем более абстрактна задача, тем более выражены затруднения; конкретные задачи решаются легче.

226

2. Многие дети с синдромом фрагильной Х-хро- мосомы довольно общительны, но боятся вступать в социальный контакт [530]. Мы уже упоминали о недостаточности семантического компонента экспрессивной речи, что сопровождается неадекватными высказываниями и персевераторными тенденциями. В невербальной сфере можно наблюдать избегание глазного контакта, тактильную защиту, негативные реакции в ответ на изменения окружающей обстановки, а также стереотипные движения, такие как хлопанье в ладоши, и сужение поведенческого репертуара, что характерно как для мальчиков, так и для девочек [676]. При этом у детей с синдромом фрагильной Х-хромосомы нет никаких признаков, свидетельствующих о снижении способности распознавать лица и эмоции [1090], а также нарушений модели психического.

У девочек с фрагильной Х-хромосомой дефицит пространственных представлений проявляется только в тех заданиях, которые включают зрительно-конструктивный компонент [201]. Grigsby и соавт. [438] выявили у нескольких пациентов с фрагильной Х-хромосомой синдром Герстманна. ГРДВ при этом синдроме встречается не чаще, чем в обычной популяции. Вместе с тем чаще обычного наблюдается его вариант с преимущественным дефицитом внимания.

ºТретья сфера, в которой часто выявляются нарушения, это сфера социальных отношений. Хотя фрагильная Х-хромосома является наиболее частой из известных причин аутизма – 2–3% от общего числа пациентов с аутизмом имеют данный синдром, – лишь у немногих детей с фрагильной Х-хромосомой можно наблюдать развернутую картину аутизма. У большинства же присутствуют только аутистические черты {комментарий 2}. Наличие ГРДВ в сочетании с нарушениями экспрессивной речи и трудностями интерпретации эмоциональных реакций окружающих обусловливает склонность детей с фрагильной Х-хромосомой к вспышкам агрессивности. ЭЭГ характеризуется отсутствием альфа-активности и наличием гиперсинхронной тета-активности [415].

Синдром Леша–Нихана

диагноз, этиология и симптомы

Синдром Леша–Нихана может быть заподозрен у детей с аутоагрессией, хореоатетозом и частыми эпилептическими приступами. Поведенческие проявления, почечная недостаточность, а позже

иартрит обусловлены избыточным образованием мочевой кислоты. Повышенное содержание мочевой кислоты влияет на баланс нейромедиаторов, оно обусловлено дефицитом фермента, участвующего в расщеплении пурина, – гипоксантин- гуанин-фосфорибозилтрансферазы. Ген, отвечающий за синтез этого фермента, расположен в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы. Уровень мочевой кислоты, как и фермента, можно определить с помощью анализов крови.

До восьмимесячного возраста ребенок с синдромом Леша–Нихана развивается нормально. Сначала у ребенка наблюдается мышечная гипотония, а затем у него возникают гипертонус

игиперрефлексия, что сопровождается некоторым регрессом моторного развития. Аутоагрессия появляется в дошкольном возрасте. В последующие годы у детей появляются опистотонус, хореоатетоз

идистония.

6.2.3. Синдром Леша–Нихана – это очень редкое Х-сцепленное рецессивное заболевание (частота встречаемости – 1:380 000); женщины являются носителями. Синдром Леша–Нихана был первым состоянием, который привел клиницистов к представлениям о существовании поведенческих фенотипов. Этот синдром характеризуется выраженными поведенческими нарушениями, в первую очередь – аутоагрессией с самоповреждениями, которые появляются уже в раннем возрасте {о диагностике и этиологии см. комментарий}. Самоповреждения проявляются, главным образом, в том, что ребенок кусает нижнюю губу и пальцы. Часто агрессия не ограничивается своим собственным телом. Многие больные проявляют как вербальную, так и невербальную агрессию по отношению к другим людям. Может встречаться умственная отсталость, но ее степень сильно варьирует; у многих пациентов умственная отсталость сочетается с эпилептическим приступами. Mattews и соавт. [667] опубликовали обзор литературы и результаты своих собственных исследований, из которых следует, что умственная отсталость отмечается не у всех пациентов. У многих имеются нарушения речи, обусловленные дистонической дизартрией, однако понимание речи, как показывают данные обследования, у них не нарушено. Авторы обнаружили нарушения со стороны внимания, переработки сложных зрительных стимулов, понимания сложных речевых конструкций, математических навыков и способности к решению многоступенчатых задач; они полагают, что когнитивное развитие достигает определенного плато и лишь у немногих пациентов может превысить уровень, соответствующий десятилетнему возрасту. Gillberg и Coleman [392] описали случаи классического аутизма среди пациентов с синдромом Леша–Нихана. Симптоматическая терапия дает незначительные результаты. Диета с низким содержанием пуринов может приводить к ослаблению симптомов или препятствовать ухудшению. Обычно для предот-

6. Особые нейропсихиатрические синдромы – поведенческие фенотипы 227

Х-сцепленное агрессивное поведение с умеренной умственной отсталостью

1.Невыполнение обследования, направленного на выявление синдрома (метаболического или хромосомного нарушения) у мужчин или мальчиков, для которых характерны периоды насильственного поведения, является врачебной ошибкой.

2.Как установили Caspi и соавт. [148], генотипическая изменчивость может способствовать тому, что в семье, где дети подвергаются насилию, у одного ребенка также может сформироваться насильственное поведение, а у другого – нет.

Благодаря функциональному полиморфизму гена, кодирующего MAO-A, у ребенка может снижаться риск формирования насильственного поведения.

вращения аутоагрессии приходится ограничивать двигательную активность больных.

6.2.4. Агрессивное поведение, сцепленное с Х-хромосомой, заслуживает упоминания {комментарий 1}. Это редкое заболевание, характеризующееся только умственной отсталостью (без соматических проявлений). Как показало исследование, проведенное в одной голландской семье [123], у мужчин, страдавших данным заболеванием, отмечалась легкая либо пограничная умственная отсталость (с показателями IQ около 85). У всех мужчин из этой семьи были выраженные нарушения поведения: наблюдались стереотипные движения в руках (вертели предметы, сжимали, перебирали их), повторные периоды агрессивного, насильственного поведения, которое обычно провоцировалось чувством раздражения. Во время этих периодов, которые продолжались от одного до трех дней, больные очень мало спали, их мучили ночные кошмары. Встречались попытки сексуального насилия, вуайеризма и эксгибиционизма.

Причиной агрессивного поведения является изолированный дефицит моноаминоксидазы A (MAO-A), который можно подтвердить по анализу суточной мочи; активность тромбоцитарной моноаминоксидазы B (MAO-B) остается нормальной [123]. Вероятным локусом гена заболевания является локус MAO-A в области Хp11.23–11.4. При подозрении на данный Х-сцепленный синдром рекомендуется сделать анализы, направленные не только на выявление дефицита MAO-A, но также на содержание веществ, на которые действует этот фермент, и продуктов его воздействия. Особенно следует обратить внимание на такие соотношения субстрата и продукта, как соотношение 3-метокситирамина (общего)/гомованилиновой кислоты, а также соотношение норметанефрина/винилилминдальной кислоты [1a]. Кроме того, при дифференциальном диагнозе агрессивного поведения у мужчин следует исключить синдром XYY (синдром дубль-Y) [см. 6.3.1], а также синдром фрагильной Х-хромо- сомы, синдром Леша–Нихана, нелеченую фенилкетонурию и болезнь Санфилиппо.

синдромы, связанные с анеуплоидией1

половых хромосом

6.3. В этом разделе мы обсуждаем наиболее распространенные анеуплоидии половых хромосом.

Анеуплоидии с добавочной Y-хромосомой – 47, XYY (синдром двойной хромосомы Y) и другой вариант – 48, XYYY.

Анеуплоидии с добавочной X-хромосомой – 47, XXY (синдром Клайнфельтера), другие варианты – 49, XXXXY, 48, XXXY, 48, XXYY,

1 Состояние, при котором число хромосом в клетке не кратно нормальному основному (гаплоидному) набору. Может выражаться в наличии добавочной или в нехватке какой-либо хромосомы. – Примеч. науч. ред.

228

Синдром двойной Y-хромосомы и синдром тройной Y-хромосомы

В той или иной степени могут проявляться легкие соматические симптомы: крупные зубы, выступающая переносица, вытянутые уши, воронкообразная деформация грудной клетки, выраженная угревая сыпь в подростковом возрасте.

47, XXX (синдром тройной хромосомы X), а также более редкие варианты 48, XXXX и 49, XXXXX (синдром пента-X).

Наконец, анеуплоидия с отсутствием Х-хромосомы – 47, X0 (синдром Тернера) и его мозаичные варианты [1091].

У детей, имеющих дополнительные Х-хромосомы, повышен риск соматических и нейропсихиатрических нарушений (см. обзор [903]). Показано, что у пациентов мужского и женского пола с добавочной Х-хромосомой отмечается снижение темпов физического развития, увеличение роста и уменьшение окружности головы. Половые органы у мужчин имеют небольшие размеры, в подростковом возрасте может развиваться гинекомастия. Рано проявляются отставание в психомоторном развитии и мышечная слабость, нарушения координации движений рук, задержка речевого развития, а также специфические нарушения языковых функций и характерные личностные особенности. Исследование интеллекта у мужчин выявляет дефицит вербальных функций, в то время как у женщин его снижение носит менее специфический характер. Также отмечается снижение кратковременной слуховой памяти и способностей к переработке слуховой и другой динамической информации. Rovet [903] обследовал (начиная с детского и заканчивая поздним подростковым возрастом) 35 мальчиков и 12 девочек, имевших одну или более добавочных Х-хромосом. Значения вербального IQ и результаты выполнения субтестов на понимание речи у них были существенно ниже, чем в контрольной группе, но значения невербального IQ вполне укладывались в границы нормы. У них отмечались трудности с чтением, правописанием и математикой, более заметные у мальчиков. Многим мальчикам требовалось обучение по специальной программе. Эти нарушения, особенно среди детей с более высоким IQ, носят менее выраженный характер, чем это считалось ранее, особенно это касается девочек с трисомией Х-хромосомы, среди которых не наблюдается увеличение числа случаев умственной отсталости. Напротив, для синдрома Клайнфельтера (кариотип 47, XXY) были характерны выраженные трудности обучения. Исследователи заметили, что, как и в случае синдрома фрагильной Х-хромосомы, при анеуплоидии с добавочной Х-хромосомой имеется тенденция к снижению IQ в подростковом возрасте.

Большинство детей с добавочными Х-хромосомами, в отличие от детей с другими эндокринными нарушениями (синдромом Тернера X0 и врожденным гипотиреозом), обучаются по специальной программе, их трудности отличаются от имеющихся при синдроме с отсутствием одной Х-хромосомы (ХО), при котором больше страдают невербальные способности.

6.3.1. Синдром двойной Y-хромосомы (47, XYY) встречается только у мужчин и, по-видимому, не реже, чем синдром Дауна. У мальчиков с этим синдромом часто наблюдаются мышечная гипотония, необычно высокий рост, при этом какие-либо типичные дисморфические симптомы отсутствуют {см. комментарий}.

В старшем возрасте поведение мальчиков отличается агрессивными проявлениями, вспышками гнева и садистическими сексуаль-

6. Особые нейропсихиатрические синдромы – поведенческие фенотипы 229

Синдром Клайнфельтера

1.Хромосомный набор 47, XXY возникает, если сперматозоиды или яйцеклетка несут добавочную Х-хромосому. У некоторых детей с синдромом Клайнфельтера имеет место мозаицизм, когда часть клеток содержит нормальный хромосомный набор 46, XY; в этих случаях прогноз более благоприятный.

2.Исследование взрослых мужчин с синдромом Клайнфельтера с помощью МРТ с высоким разрешением показало более низкое содержание у них серого вещества в левой височной доле по сравнению с контрольной группой, но данное отклонение было менее выраженным у мужчин,

получавших тестостерон, по сравнению с пациентами, которые не проходили подобное лечение. Различия между мужчинами, получавшими и не получавшими лечение, не ограничивались особенностями морфологии мозга, они отличались также по беглости речи.

ными наклонностями. Эти нарушения поведения имеют относительно благоприятный прогноз. Мальчики с синдромом двойной Y-хромосомы бывают гиперактивными, при нормальных значениях IQ (тяготеющим к нижней границе нормы) у них часто встречаются дисфазия развития и дислексия [862], а также моторная неловкость. Отмечается повышенный риск аутизма. Аутистические проявления встречаются довольно часто [448] и могут напоминать синдром Аспергера. У мальчиков с агрессивным поведением следует исключать этот синдром, а также Х-сцепленный синдром с дефицитом MAO-A [6.2.7].

Вариант с кариотипом 48, XYYY (тройная Y-хромосома) встречается гораздо реже; у таких детей в раннем возрасте имеет место умственная отсталость без каких-либо дисморфических и неврологических симптомов.

6.3.2. Синдром Клайнфельтера является достаточно распространенным заболеванием (1:500 мужчин). Хромосомная аномалия, возникающая, если сперматозоиды или яйцеклетка содержат добавочную Х-хромосому, известна с 1956 года и встречается в нескольких вариантах {комментарий 1}. В некоторых случаях имеет место мозаичность, то есть часть клеток содержит обычный набор хромосом – 46, XY. У некоторых пациентов с мужским фенотипом часть клеток имеет хромосомный набор 46, XX, а часть – 47, XXY.

Хотя при рождении для детей с XXY характерно снижение веса, длина их тела выше средней, особенно обращают на себя внимание длинные ноги (и руки). В течение пубертата их яички и половой член обычно остаются небольших размеров, в связи с чем этот синдром стали называть гипогенитализмом – гипогонадизмом; в некоторых случаях развивается гинекомастия. Бесплодие встречается не во всех случаях.

У 75% мальчиков с синдромом XXY отмечается выраженная задержка речевого развития [76]. В среднем говорить они начинают к 18 месяцам, у большинства позднее остаются речевые нарушения, в том числе в виде заикания и плохой артикуляции. В старшем возрасте у 50% имеется дисфазия развития с дефицитом синтаксических компонентов речи, трудностями подбора слов и переработки слуховой информации, а также снижением кратковременной памяти. Восприятие речи в целом сохранено, исключая понимание сложных грамматических конструкций. Впоследствии в школьном возрасте у этих детей формируется дислексия и возникают трудности с правописанием. Может отмечаться избирательное снижение вербального IQ. Эти данные приводятся из исследования Graham и соавт. [425]. Авторы подчеркивают, что результаты коррекционной работы могут быть лучше, если ребенок с синдромом XXY с раннего возраста получал специальную помощь в связи с речевыми расстройствами. Это полностью согласуется с нашей концепцией терапии дисфазии развития [см. гл. 3].

Наш собственный опыт работы с детьми с синдромом XXY показывает, что для них характерна дисфазия развития. Geschwind и соавт. [378] пришли к сходным выводам, а также выявили симптомы лобной регуляторной дисфункции. Temple и Sanfilippo [1063]

230

Варианты синдрома Клайнфельтера: 48, XXXY, 49, XXXXY и 48, XXYY

У детей с кариотипом 49, XXXXY больше дисморфических признаков, чем при синдроме Клайнфельтера; их могут принимать за пациентов с синдромом Дауна. Лицо с монголоидным разре-

зом глаз, эпикантом, широким и плоским носом, а также с дисморфическими ушами. Имеют место гипогонадизм и аномалии мошонки. Отмечается задержка развития скелета, ограничение подвижности локтевого сустава, клинодактилия, д еформация бедренной кости с вальгусным положением ее шейки, кифоз, плоскостопие и широкий промежуток между первым и вторым пальцами на ногах. В ранних публикациях описывается глубокая умственная отсталость.

описали нарушения управляющих функций в форме импульсивности у троих мальчиков 10 лет. Другие компоненты управляющих функций были нормальными. С этими данными согласуются результаты недавних нейроморфологических исследований [807] {комментарий 2}.

Что касается поведения, то такие дети ведут себя даже слишком спокойно, вместе с тем они застенчивы, не уверены в себе, избегают социальных контактов, а позднее у них проявляется недостаточность учебной мотивации. Некоторые из них отличаются моторной неловкостью. В редких случаях может иметь место агрессивное и антисоциальное поведение, при этом отсутствует понимание того, какие переживания вызывают их действия у других людей.

В период полового созревания пациентам следует назначать тестостерон в дозах, соответствующих их физическим и гормональным особенностям.

Сообщалось об эффективности пропранолола в случаях агрессивности и других нарушений поведения и положительном влиянии тестостерона на физическое развитие и самооценку.

6.3.3. Кариотипы 48, XXXY и 49, XXXXY считаются редко встречающимися вариантами синдрома Клайнфельтера. У всех детей

скариотипом 48, XXXY имеет место умственная отсталость. Дети

скариотипом 49, XXXXY часто бывают умственно отсталыми, у них определяются мышечная гипотония, брахи- и микроцефалия. Речевые функции развиты хуже, чем зрительно-пространственные [221]. При обследовании ребенка 3,5 лет мы выявили тяжелую дисфазию развития в рамках умственной отсталости. Sheridan

и соавт. [964] считают, что начало лечения в раннем возрасте и благоприятная домашняя обстановка могут способствовать улучшению интеллектуальных возможностей до показателей, соответствующих умеренной умственной отсталости. С точки зрения личностных особенностей эти дети напоминают мальчиков с кариотипом XXY: молчаливые, нерешительные, осторожные и медлительные.

Что касается детей с кариотипом 48, XXYY, известно только об их агрессивном поведении [496].

Синдромы тройной X (47, XXX),	6.3.4. Синдром тройной X-хромосомы встречается в одном случае
тетра-X (48, XXXX) и пента-X (49, XXXXX)	на 1000 родившихся живыми девочек. Соматически эти девочки
	большого роста, без дисморфических симптомов. Значения IQ
	соответствуют нижней границе нормы. Двигательное развитие
	протекает с задержкой, у многих девочек с синдромом тройной
	X-хромосомы отмечается моторная неловкость. Характерна дис-
	фазия развития, а в школьном возрасте проявляется дислексия,
	что определяет необходимость специального обучения. У них от-
	мечается робость и могут встречаться проблемы поведения [625].
	У одной наблюдавшейся нами восьмилетней девочки были замет-
	ны пугливость и медлительность, имелись гипертелоризм и упло-
	щение переносицы, значение невербального IQ составляло 70, а
	вербального – 79. Двигательное и речевое развитие шло с запаз-
	дыванием, но во время тестирования девочка продемонстрирова-

6. Особые нейропсихиатрические синдромы – поведенческие фенотипы 231

Синдром Тернера (45, X0)

1.генетические варианты синдрома тернера

У женщин имеется вторая Х-хромосома, представляющая собой скопление хроматина, известное как тельце Барра.

Тельце Барра отсутствует во всех клетках

у женщин с синдромом Тернера с полной мутацией (более 50% женщин с признаками синдрома Тернера). У остальных женщин с синдромом Тернера могут быть следующие варианты:

–мозаицизм с несколькими видами клеточных линий (45, X/46, XX; 45 X/46 XY) либо возможна структурная аномалия Х-хромосом (30–40%);

–удвоение одного плеча Х-хромосомы с потерей другого плеча (изохромосома Х) (12–20%);

–Х-аутосомная транслокация; кольцевая

Х-хромосома, образующаяся при делеции обоих плечей; кариотип 46, XX с делецией длинного или короткого плеча Х-хромосомы (редко встречающийся вариант).

Распределение соматических признаков и агенезии половых желез, связанных с утратой

короткого и длинного плеча Х-хромосомы, носит случайный характер. Задержка развития,

не характерная для анеуплоидии XO, отмечается в случаях редко встречаемой кольцевой Х-хромосомы и Х-аутосомной транслокации.

ла неплохие речевые способности, уровень развития речи соответствовал возрасту. Значительные трудности, которые отмечались при выполнении действий по инструкции, и застенчивость приводили к тому, что ее речь казалась хуже, чем была на самом деле. По данным Rovent и соавт. [903], девочки с добавочной Х-хромосомой реже нуждаются в обучении по специальной программе, чем мальчики с добавочной X-хромосомой [см. также введение к разделу 6.3].

Гораздо реже встречаются девочки с синдромом тетра-Х (48, XXXX), для которого характерны та или иная степень умственной отсталости и выраженные нарушения речи.

Синдромом пента-Х (49, XXXXX) также является редким. Девочки с этим синдромом внешне похожи на детей с синдромом Дауна, у них выявляется умственная отсталость различной степени. Об этом синдроме известно очень мало.

6.3.5. Синдром Тернера [1091] – это хорошо известный синдром, связанный с анеуплоидией. Соответствующий ему фенотип был установлен почти 200 лет назад, а систематизированное описание было сделано в 1930-х годах [1091]. Частота встречаемости – 1:2500 новорожденных девочек. Синдром Тернера представляет особый интерес с точки зрения исследования взаимосвязи мозга и поведения в условиях недостающей Х-хромосомы и при отсутствии эстрогенов, связанном с аплазией половых желез. Подробный обзор по этому синдрому сделали El Abd и соавт. [302], а голландский обзор по проблеме был опубликован в июне 2002 года [258]. Половые стероиды и Х-хромосома могут независимо друг от друга оказывать влияние на когнитивные способности (обсуждение этого вопроса см. в [722]). Недостаток Х-хромосомы оказывает негативное влияние на функции правого полушария и приводит к ухудшению зрительно-пространственных способностей. Снижение количества мужских половых стероидов, например при гипогонадотропном гипогонадизме, и недостаточность женских половых стероидов при синдроме Тернера приводят к сходным нарушениям когнитивных функций.

Избыток X-хромосом в случаях других анеуплоидий (47, XXY,

49, XXXXY, 47, XXX и 48, XXXX) негативно сказывается на функциях левого полушария, а значит, на вербальных способностях; слишком значительный уровень мужских половых стероидов (при гиперплазии надпочечников) оказывает примерно такое же влияние (гипотеза Гешвинда).

Важно учитывать [302], что существуют различные генетические варианты синдрома Тернера, которым соответствуют определенные сочетания клинических признаков, что определяется тем, какова «доза» Х-хромосомы {см. комментарий 1}.

Появляется все больше и больше сведений о нейрофизиологии и нейроморфологии данного синдрома {комментарий 2}.

В детстве единственными симптомами могут быть низкий рост и крыловидные складки шеи. В том возрасте, когда обычно наступает пубертат, девочки остаются низкорослыми; внутренние и наружные половые органы имеют инфантильное строение, из-за агене-

232

2. нейрофизиологические и нейроморфологические данные

В результате электроэнцефалографического исследования Tsuboi и соавт. [1081] предположили, что у девочек с синдромом Тернера на первый план выступает дисфункция затылочно-теменных отделов, чаще справа. При этом половые стероиды и Х-хромосома могут оказывать независимое друг от друга влияние на когнитивные способности, в особенности на функции гиппокампа.

У детей с синдромом Тернера имеет место двустороннее нарушение функций лобных и теменных отделов, которое носит скорее диффузный, нежели локальный характер (Waber [1133]).

Murphy приходит к аналогичному выводу: снижение уровня половых стероидов (из-за агенезии половых желез) и аномалия Х-хромосомы независимо влияют на возникновение когнитивных нарушений и формирование ассоциативных зон коры обоих полушарий, в особенности на функции медиальных отделов височной доли (гиппокампа) [722].

Патологоанатомические исследования обнаружили более выраженные изменения со стороны правого полушария, общую корковую атрофию, гиперплазию гипофиза, пустое турецкое седло, уменьшение размеров гиппокампа, зубчатого и чечевицеобразного ядра, таламуса и теменнозатылочной области [722]. Эти нарушения носят более выраженный характер при кариотипе 46,

X0, чем при мозаицизме [302]. Reiss и соавт. [864] нашли у пациентки с синдромом Тернера из пары монозиготных близнецов типичные для этого заболевания когнитивные нарушения, увеличение на 25% объема спинномозговой жидкости и соответствующее уменьшение объема серого вещества, особенно правого полушария, а также уменьшение размеров червя мозжечка и моста.

зии яичников у девочек отсутствуют менструации. Встречаются и другие, более редкие физические аномалии.

Зрительно-пространственные и математические способности.

Среди девочек с полной мутацией преобладают низкие оценки в пробах на зрительно-пространственные способности, низкие показатели вербальной и невербальной памяти, а также дефицит математических способностей (дискалькулия); в этой группе чаще, чем среди девочек с мозаичным вариантом синдрома, встречаются нарушения речевых функций. При мозаичной форме вербальный IQ обычно выше, а зрительно-пространственные способности оказываются тем слабее, чем выше уровень содержания лимфоцитов с хромосомным набором XO.

На основании этих данных Murphy [722] приходит к выводу о том, что каждый из двух факторов – отсутствие Х-хромосомы и низкий уровень эстрогенов – по-своему влияет на клиническую симптоматику; низкий уровень эстрогенов может определять недостаточность зрительно-пространственных представлений.

Ross [895] показал, что пациенты с синдромом Тернера хуже, чем испытуемые контрольной группы, выполняли моторные задания, которые предъявляют повышенные требования к пространственным представлениям. Mazzocco [675] считает, что это может являться причиной дискалькулии. Однако Waber [1133] указывает на то, что низкие зрительно-пространственные способности обусловлены нарушениями как зрительной памяти, так и координации движений (праксиса), проявляющимися во время выполнения заданий. Одновременно пациенты с синдромом Тернера относительно неплохо справлялись с тестами на зрительно-простран- ственные способности, не требующими участия моторики. Waber [1133] также отметила, что ее испытуемые с синдромом Тернера плохо справлялись с заданиями, вовлекающими функции теменных отделов правого полушария, включая задания на опознавание лиц и на право-левостороннюю ориентацию, а также функции лобных отделов, в том числе задания на внимание, подбор слов и беглость речи. Она заключает, что при синдроме Тернера наблюдаются нарушения функций лобных и теменных отделов как правого, так и левого полушария, которые имеют скорее диффузный, чем локальный характер.

Lawrence и cоавт. [609a] выявили у женщин с кариотипом 45, X (материнской) трудности узнавания лиц и распознавания эмоционального выражения страха. В норме эти способности тесно коррелируют между собой, чего не наблюдается при синдроме Тернера.

Это говорит о том, что при синдроме Тернера c кариотипом 45, X (материнской) имеет место снижение функций миндалевидного комплекса, а при обычном кариотипе (46, XX) развитию этой дисфункции препятствует или ее компенсирует отцовская X-хромо- сома за счет механизма генного импринтинга.

Нарушения речи. Van Borsel и соавт. [1097a] исследовали состояние речевых и языковых функций у 128 девочек и женщин с синдромом Тернера. Они выявили нарушения речи и оральной моторики, обусловленные аномалиями ротовой полости, а также снижением слуха, что связано с предрасположенностью к инфекционным заболе-

6. Особые нейропсихиатрические синдромы – поведенческие фенотипы 233

	ваниям среднего уха. Тембр голоса зависел от того, проходила ли
	девочка лечение с применением гормонов роста. С 12% испытуе-
	мых проводились занятия по развитию речи, необходимость ко-
	торых была связана с отставанием в этой сфере, примерно c таким
	же количеством – по поводу нарушений произношения и заикания.
	У менее значительного числа испытуемых имелись проблемы с чте-
	нием (8%) и грамматикой (8%), эти цифры не сильно отличались
	от процента испытуемых в контрольной группе с аналогичными
	трудностями. Также имели место синтаксические нарушения [518].
	Однако гораздо чаще встречались проблемы со счетом (50%).
	Поведение. Обычно поведение девочек с синдромом Тернера не
	отличается какими-либо особенностями. Низкий рост может не-
	гативно влиять на взаимоотношения, оценку своих физических
	возможностей и собственной внешности [896]. Осознание бес-
	плодия и нарушений полового созревания может отражаться на
	самооценке [302].
	В целом складывается впечатление, что у детей с синдромом Терне-
	ра имеется много проявлений невербальных расстройств обучения
	и, в отличие от детей с анеуплоидиями с добавочными X-хромо-
	сомами, у них гораздо реже встречаются расстройства речи. Это
	обусловлено не только избирательной дисфункцией правого по-
	лушария, но и распространенными нарушениями функций зад-
	них отделов мозга. При этом у девочек с синдромом Тернера не
	наблюдается значительных нарушений социального взаимодей-
	ствия или страха новых ситуаций, снижения познавательной ак-
	тивности в раннем возрасте или регресса в подростковом возрас-
	те. Однако риск нарушений экспрессивной речи у них все-таки
	более высокий, чем в популяции в целом. Психологические осо-
	бенности девочки с синдромом Тернера во многом зависят от то-
	го, в каком возрасте было начато лечение эстрогенами. При син-
	дроме Тернера мы не наблюдали ни умственной отсталости, ни
	снижения общего показателя IQ.
	генетические синдромы,
	не сцепленные с х-хромосомой
	6.4. В этом разделе рассматриваются синдромы, которые предпо-
	ложительно имеют генетические причины и сопровождаются раз-
	личными формами умственной отсталости. Эти синдромы были
	известны в течение некоторого времени как наследуемые в семь-
	ях. Для ряда из них определена хромосома, несущая аномальный
	ген, а для некоторых – даже установлен его локус. Существуют го-
	раздо более редкие синдромы, нежели те, что описаны в данном
	разделе, например, синдром Рубинштейна–Тейби, синдром
	Смита–Лемли–Опица, синдром Аперта и синдром Крузона.
Ахондроплазия	6.4.1. Ахондроплазия – аутосомно-доминантная наследственная
	патология эндохондрального развития костей, приводящая к кар-
	ликовости, аномалиям скелета и черепно-лицевой области. Также
	отмечаются внутричерепные изменения {см. комментарий}. Эта

234

Изменение интракраниальных соотношений при ахондроплазии приводит к брахицефалии1, гидроцефалии и смещению ствола мозга, что может вызывать нарушения дыхания.

При МРТ-исследовании выявляется расширение желудочков, гипоплазия мозолистого тела, изменения строения мозжечка и продолговатого мозга. У детей с этим заболеванием отмечается увеличение окружности головы (макроцефалия), а объем мозгового вещества увеличен даже при отсутствии гидроцефалии. В исследовании, проведенном Thompson и соавт. [1067], в которое были включены 16 испытуемых, значения объема мозгового вещества (учитывалось расширение желудочков) были больше по сравнению с пациентами группы сравнения (детьми, родившимися недоношенными и прошедшими лечение по поводу гидроцефалии). При ахондроплазии были выявлены признаки непрогрессирующей гидроцефалии.

патология вызвана мутацией гена рецептора-3 фактора роста фибробластов (FGFR3), локализованного в области 4p16.3.

Хотя ахондроплазия не является синдромом, сопровождающимся умственной отсталостью, при этом заболевании встречается гипотония, приводящая к задержке двигательного развития.

В исследовании Thompson и соавт. [1067] {см. комментарий} показан умеренно выраженный когнитивный дефицит в виде снижения зрительно-пространственных представлений, сходный с тем, который имеется у детей с гидроцефалией после проведения дренирования. Между тем моторная координация рук и туловища оказались хуже, чем у детей этой группы. Оценки по шкалам Бейли при обследовании детей раннего и дошкольного возраста были выше, чем можно предполагать исходя из оценок, полученных с помощью WISC у детей старшего возраста; в исследовании детей младшего возраста определяется уровень IQ, превышающий ожидаемый. Возможно, это связано с имеющимся невербальным расстройством обучения и тенденцией к регрессу [о невербальном расстройстве обучения см. комментарий 3 в т. I, раздел 4.5.10]. При данном синдроме не обнаружено нарушений речевых функций, а в отношении функционального состояния лобных долей у лиц с этим заболеванием мы не располагаем достаточными сведениями.

Синдром Коккейна

Соматические симптомы включают повышенную чувствительность кожи к солнечному свету, большие уши (во многих случаях), запавшие глаза, а также постепенно усиливающееся отставание роста, приводящее к формированию карликовости.

К неврологическим симптомам относятся проявления периферической невропатии, мозжечковые и пирамидные симптомы, в некоторых случаях – пигментная дегенерация сетчатки и атрофия зрительного нерва; также встречается глухота.

При нейровизуализации посредством КТ и МРТ определяются утолщение костей черепа, а также расширение желудочков мозга и усиление сигналов от белого вещества; обнаруживаются очаги кальцификации в базальных ганглиях, различных отделах больших полушарий и мозжечка.

6.4.2. Синдром Коккейна – редкое заболевание, наследуемое по аутосомному рецессивному типу, встречающееся как у мальчиков, так и девочек. Основные диагностические критерии были сформулированы Sugarman [1022]. Отставание в развитии становится очевидным на втором году жизни. У детей отмечаются умственная отсталость той или иной степени, двигательные нарушения и ГРДВ. Характерные симптомы – повышенная чувствительность кожи к солнечному свету, большие уши (во многих случаях), а также постепенное замедление роста, приводящее к карликовости, и уменьшение средней продолжительности жизни. Пациенты могут умереть от кахексии, и большинство из них не доживают до 30 лет. Неврологические симптомы включают проявления периферической невропатии, мозжечковые и пирамидные нарушения. Встречается пигментная дегенерация сетчатки. На КТ и МРТ определяются расширение желудочков и гиперинтенсивные сигналы от белого вещества. Обнаруживаются очаги кальцификации в базальных ганглиях, различных отделах больших полушарий и мозжечка.

В 1992 году Sugita и соавт. [1023] при обследовании троих пациентов показали, что гиперинтенсивные сигналы от белого вещества, вероятно, обусловлены подкорковой атеросклеротической энцефалопатией, но не отражают степень выраженности нейропсихологических и двигательных нарушений.

Мукополисахаридозы (МПС)

1	Короткоголовость, вариант формы головы с от-

носительно большим поперечным диаметром; продольное измерение головы (от основания носа к затылочному бугру) лишь незначительно превышает поперечное измерение. – Примеч. науч. ред.

6.4.3. Мукополисахаридозы – генетически обусловленные болезни накопления, связанные с дефицитом специфических ферментов лизосом [454]; они различаются по фенотипическим проявлениям в зависимости от подтипа {см. комментарий}. Наличие заболевания можно предположить по следующим клиническим признакам: аномалии внутренних органов и скелета, лицевые дисмор-

6. Особые нейропсихиатрические синдромы – поведенческие фенотипы 235

выделяемые подтипы мукополисахаридозов и их обозначения [455]:

синдром Гурлера (МПС I H);

синдром Шейе (МПС I S);

синдром Гурлера–Шейе (МПС I H/S);

синдром Хантера (МПС II A с легкими и МПС IIB с тяжелыми проявлениями);

синдром Санфилиппо A–D (МПС III A–D);

синдром Моркио (МПС IV A и B);

синдром Марото–Лами (МПС VI A с легкими

и VI B с тяжелыми проявлениями);

синдром Слая, дефицит β-глюкуронидазы (МПС VII).

фии (в некоторых случаях – помутнение роговицы, широкая запавшая переносица, а также макрокрания с некоторым увеличением лобных бугров, ноздрей, губ, языка), широкие ладони, короткие пальцы, часто имеет место умственная отсталость. Диагноз подтверждается биохимическими исследованиями. При таком варианте, как синдром Санфилиппо – форма D, выявляется слухоречевая агнозия [795].

Упоминание здесь синдрома Санфилиппо связано с тем, что для этих пациентов характерно агрессивное поведение. Существуют четыре формы этого синдрома, имеющие биохимические различия (МПС III, A–D). При обследовании таких пациентов могут возникать диагностические ошибки, поскольку этот синдром может не сопровождаться выраженными соматическими признаками. На поведенческом уровне отмечается выраженная и прогрессирующая умственная отсталость с агрессивностью.

Агрессивное поведение особенно часто возникает, если кто-либо слишком быстро вторгается в личное пространство ребенка или близко подходит к нему. В действительности здесь имеет место реактивная агрессия, связанная с нарушением проксемии {см. комментарий о проксемии в разделе 5.3.6}. Тот, кто подходит к ребенку слишком быстро или близко, встречает отпор. Поэтому другие дети избегают детей с синдромом Санфилиппо. Если подходить к ребенку медленно и начинать разговаривать с ним с достаточно большого расстояния, то это способствует уменьшению агрессивных проявлений. Другие синдромы МПС рассматриваются в специальной литературе [454].

Нейрокожные синдромы	6.4.4. Среди нейрокожных синдромов (так называемых факома-
	тозов) наиболее широко известны туберозный склероз (болезнь
	Бурневиля), синдром Штурге–Вебера и нейрофиброматоз типа 1
	(NF-1, или болезнь Реклингаузена). Менее известен синдром ли-
	нейного сального невуса; существуют и другие синдромы, без вы-
	раженных неврологических нарушений. Для всех нейрокожных
	синдромов характерны эпилепсия, а также нейропсихологические
	нарушения и/или умственная отсталость. Для знакомства с их
	клиническими признаками можно обратиться к руководствам по
	детской неврологии [454].
	Показано, что выраженность когнитивных нарушений при NF-1
	может сильно варьировать, и они затрагивают различные сферы.
	Они не сходны, как считалось ранее, с невербальными расстрой-
	ствами обучения [796]. Хотя значения общего IQ остаются в пре-
	делах одного стандартного отклонения от среднего показателя,
	имеется ряд трудностей в обучении и нарушений когнитивных
	функций (зрительно-пространственных, управляющих функций,
	экспрессивно-перцептивные нарушения речи, а также дефицит
	внимания) [769]. Невербальные расстройства обучения описаны
	при болезни Ито [1129].
Синдром Нунан	6.4.5. Синдром Нунан – часто встречающееся заболевание (1:1000–
	2500 новорожденных). Его случаи носят спорадический характер
	и появляются в результате мутаций de novo, но существуют и семей-

236

1.дисморфии и соматические аномалии

Гипертелоризм с уплощенной и широкой переносицей, эпикант, часто встречаются птоз (опущение век), утолщение верхней губы и низко посаженные оттопыренные уши с утолщением завитка ушной раковины.

2.расстройства обучения

Расстройства обучения при синдроме Нунан в значительной степени связаны со снижением слуха. Действительно, кривая распределения значений IQ среди больных с данным синдромом заметно смещена влево. Отмечается высокая вероятность диспраксии и невербальных расстройств обучения.

ные случаи с доминантным типом наследования. Ген локализован на участке 12(q22-qter), однако точно пока не определен. Поскольку мужчины с этим синдромом часто бывают бесплодными, доминантный ген практически всегда передается от матери. Из-за характерных складок на шее дети с этим синдромом напоминают детей с синдромом Тернера. Помимо нарушений свертываемости крови, проблем со зрением и увеличения печени у них часто отмечаются нарушения роста, аномалии сердечно-сосудистой системы, стеноз легочной артерии, лицевые дисморфии и аномалии грудной клетки {комментарий 1}. Однако фенотипические проявления очень вариабельны, и возможны диагностические ошибки, что частично обусловлено отсутствием биологического маркера. В 50% случаев имеет место мутация гена протеинтирозинфосфотазы (PTPN11). При дифференциальной диагностике следует исключить алкогольный синдром плода и мозаицизм X0/XY. Поведение. При синдроме Нунан нарушения поведения, социального взаимодействия и расстройства настроения встречаются в одной трети – половине всех случаев (данные приводятся по Sarimski [926]). На первом году жизни у детей часто наблюдаются выраженные трудности кормления, в некоторых случаях связанные с гипотонией. Позднее отмечается снижение аппетита. Из-за респираторных и ушных инфекций дети с синдромом Нунан нередко страдают тугоухостью.

Часто отмечается задержка моторного и речевого развития. У четверти детей с синдромом Нунан имеет место умственная отсталость, однако у половины детей показатели IQ соответствуют средним значениям, а также встречаются дети с уровнями IQ выше средних {комментарий 2}.

Синдром Ретта	6.4.6. Синдром Ретта находится в центре внимания детских невро-
	логов всего мира начиная с 1980-х годов, хотя это заболевание
	было описано венским педиатром Андреасом Реттом еще в 1966
	году [868]. Глубокое исследование заболевания провел Hagberg
	[446]. Но только в 1992 году был установлен факт сцепления син-
	дрома с Х-хромосомой, а в 1999 году Amir и соавт. [22] показали
	наличие мутации гена MECP2, локализованного в Х-хромосоме,
	в случаях классической формы синдрома. При этом встречаются
	дети с мутацией гена MECP2, не имеющие классических клиниче-
	ских проявлений [564]. Заболевание встречается приблизительно
	в 1 случае на 10 000 девочек.
	Классическое течение синдрома начинается у девочек в возрасте
	от 6 до 18 месяцев с остановки в развитии. Для постановки диаг-
	ноза необходимо убедиться, что размеры окружности головы до
	дебюта заболевания были нормальными, а также в том, что пре-
	и перинатальные периоды проходили без особенностей. Но в дей-
	ствительности развитие до появления клинических проявлений
	часто имеет некоторые отклонения от нормы; ретроспективно
	нередко обращают внимание на наличие мягких признаков, таких
	как мышечная гипотония, на основании которых часто подозрева-
	ют синдром Прадера–Вилли. С началом заболевания останавлива-
	ется рост черепа, происходит регресс достигнутых к этому времени

6. Особые нейропсихиатрические синдромы – поведенческие фенотипы 237

Варианты синдрома Ретта – это в основном такие формы заболевания, которые характеризуются более поздним дебютом и более легким течением. У некоторых девочек заболевание начинается очень рано, иногда с самого рождения. Встречаются девочки с относительно сохранной речью,

уних много эхолалий, но речью они пользуются только для удовлетворения своих потребностей. Синдром Ретта наблюдается у монозиготных близнецов, но фенотипические проявления

усестер могут варьировать. Тот факт, что известно лишь несколько мальчиков с синдромом Ретта, объясняется тем, что мутантный ген передается через отцовскую Х-хромосому; мутации чаще возникают в сперматозоидах, чем в яйцеклетках. Мутация в отцовской Х-хромосоме является доминантной для девочек и летальной для мальчиков. Риск повторной спорадической мутации у отца достаточно низок. Если в семье есть ребенок с синдромом Ретта и известно, что аномальный

ген передался от матери (не имеющей фенотипических проявлений), то это является основанием для проведения пренатальной диагностики при повторной беременности.

речевых навыков, доступными остаются всего несколько жестов

иограниченное подражание. Отмечается выраженная мануальная

иоральная апраксия, возможно изменение ведущей руки. На втором году появляются характерные двигательные стереотипии, включая сжатие кистей и пальцев рук, хлопки и «моющие» движения руками. Сжатие кистей и пальцев, которое у взрослого является признаком волнения, вполне нормально для ребенка в возрасте 3–4 месяца, но в дальнейшем может указывать на остановку развития; фактически при данном синдроме развитие мануального праксиса никогда не достигает более высокого уровня, так что не происходит формирования захвата, а также пронации – супинации рук [820, 821]. Наконец, наблюдаются нарушения походки

идвижений туловища.

Кроме того, поведение становится аутистическим. Нередки случаи, когда ребенок наносит себе повреждения. В более старшем возрасте может быть страх незнакомых людей и ситуаций, часто сохраняется нерезко выраженное поведение с нанесением самоповреждений. В DSM-IV синдром Ретта неточно классифицируется как подтип аутизма. Синдром Ретта – самостоятельная нозологическая категория, не являющаяся аутистическим расстройством. Сам Ретт [780] также считал, что этот синдром не относится к аутизму, поскольку имеет иную клиническую картину. В частности, при аутизме наблюдается макроцефалия.

Вслед за периодом регресса, который может продолжаться несколько лет, наступает период постепенного прогрессирования заболевания. Встречаются некоторые соматические нарушения, такие как расстройства дыхания, сна, ночные эпизоды смеха и скрежета зубами, проблемы с приемом пищи, глотанием, гастроэнтерологические расстройства, а также эпилептические приступы с изменениями на ЭЭГ.

Умственная отсталость все отчетливее проявляется по мере нарастания спастичности, сколиоза и задержки роста. Синдром Ретта – не дегенеративное заболевание ЦНС, он представляет собой пример остановки развития [821]. При этом у детей формируется значительное отставание в психическом и моторном развитии, а также сокращается ожидаемая продолжительность жизни. У мальчиков синдром Ретта встречается редко; обычно бывают варианты, отличающиеся от классической картины {см. комментарий}.

Обзоры (в основном опубликованные до того, как был установлен ген) можно найти в таких журналах, как Acta Paediatrica Scandinavica [307], Brain and Development [111a, 111, 112], Neuropediatrics [735], а также в руководствах по детской неврологии [454].

Болезнь Вильсона	6.4.7. Болезнь Вильсона, или гепатолентикулярная дегенерация, –
	редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследова-
	ния, связанное с нарушением обмена меди; ген, отвечающий за
	это заболевание, пока не установлен. Хроническое накопление
	меди – сначала в печени, а затем и в мозге (в подкорковых ядрах
	и в меньшей степени в мозжечке, таламусе, белом веществе изви-
	лин больших полушарий) – приводит к развитию энцефалопатии
	с умеренным отеком мозга и атрофией коры, что обусловливает

238

Врожденная гиперплазия надпочечников

Помимо когнитивных расстройств и нарушений со стороны внутренних органов, к соматическим аномалиям у женщин относится вирилизм.

экстрапирамидные двигательные нарушения. После нескольких лет течения болезни радужка глаза приобретает типичную зеленоватую пигментацию – кольцо Кайзера–Флейшера.

Нейропсихологическое обследование 20 взрослых пациентов, получавших лечение, не выявило изменений со стороны речевых функций. На первый план выступали трудности запоминания невербального материала, удержания внимания, снижалась скорость выполнения действий левой рукой, имелись трудности конструктивного праксиса. Эти нарушения определялись даже в отсутствие четких неврологических симптомов двигательных нарушений [1054]. В другом исследовании, в котором участвовали 19 взрослых пациентов, были получены сходные результаты: низкие значения невербального IQ, зрительно-моторные и мнестические нарушения, а также тенденция к формированию деменции [686]. В целом картина имеет сходство с невербальным расстройством обучения.

6.4.8. Врожденная гиперплазия надпочечников – аутосомное заболевание, обусловленное дефектом гена надпочечникового фермента 21-гидроксилазы. Недостаточная активность этого фермента приводит к снижению секреции глюкокортикоидов. В результате возникает вирилизирующий эффект в связи с увеличением образования андрогенов из-за нарушения механизма гипоталамо- гипофизарно-надпочечникового обратного контроля за счет уровня глюкокортикоидов. У некоторых пациентов также происходит снижение секреции минералокортикоидов, что вызывает солевую недостаточность в организме. Согласно гипотезе Gesch- wind–Behan, андрогены тормозят в пренатальном периоде развитие мозга, в особенности левого полушария, и поэтому среди мужчин можно прогнозировать более высокий процент левшей и случаев расстройств обучения, связанных с вербальными функциями. Таким образом, гиперплазия надпочечников может служить интересной моделью для проверки данной гипотезы. Исследованиями этого вопроса занималась Ruth Nass [728, 729]. Вместе с сотрудниками она показала, что у вирилизированных женщин с врожденной гиперплазией надпочечников, по сравнению с их братьями и сестрами, имеется гораздо более существенное расхождение между показателями вербального и невербального IQ при снижении уровня вербального IQ. Эти расхождения у больных женщин были такими же, как у мужчин, и сходными с установленными у пациентов мужского пола и их здоровых братьев. Данная особенность была характерной для больных с вирилизмом, но не с солевой недостаточностью. Были получены интересные данные о том, что при солевой недостаточности значения общего IQ оказались ниже, чем у больных с вирилизмом. Это объяснялось характерными для таких пациентов частыми эпизодами снижения артериального давления и гипонатриемии, которые могли приводить к диффузным повреждениям мозга. Подтверждением этого предположения могут служить изменения белого вещества, обнаруженные при МРТ [733].

6. Особые нейропсихиатрические синдромы – поведенческие фенотипы 239