Противотуберкулезные препараты II ряда

Циклосерин

Один из первых природных АМП. Применяется с 50-х годов. В настоящее время его получают синтетическим путем.

Механизм действия

Является конкурентным антагонистом D-аланина. Ингибирует ферменты, ответственные за синтез этой аминокислоты в бактериальной клетке. В зависимости от концентрации может проявлять как бактериостатический, так и бактерицидный эффект.

Спектр активности

Циклосерин активен в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, спирохет, риккетсий. Однако практическое значение имеет лишь чувствительность к циклосерину M.tuberculosis и некоторых атипичных микобактерий.

Устойчивость M.tuberculosis к циклосерину развивается относительно редко, даже при длительном лечении; после 6 мес терапии обнаруживается до 20-30% устойчивых штаммов. Перекрестной устойчивости с другими ПТП не выявлено.

Фармакокинетика

Практически полностью всасывается при приеме внутрь, создавая достаточно высокие дозозависимые концентрации в крови. При повторных приемах возможна кумуляция.

Хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Терапевтические уровни отмечаются в мокроте, слизистой оболочке бронхиального дерева, легочной ткани, плевральной и брюшной полостях, лимфатических узлах. Проходит через ГЭБ, плаценту и проникает в грудное молоко.

Частично метаболизируется в печени. Выводится из организма почками путем клубочковой фильтрации, преимущественно в активной форме. Период полувыведения - около 10 ч, при почечной недостаточности увеличивается. Удаляется при гемодиализе.

Нежелательные реакции

ЦНС (нейротоксические реакции составляют до 75% всех нежелательных реакций при лечении циклосерином и могут отмечаться у 30% пациентов): головная боль, головокружение, дезориентация, сонливость, раздражительность; в тяжелых случаях - нарушение зрения, депрессия, психоз, эпилептические судороги. Меры профилактики: применение в суточной дозе не более 1,0 г, контроль концентрации препарата в крови (не более 25-30 мг/л), применение пиридоксина. Меры помощи: назначение седативных и противосудорожных препаратов.

ЖКТ: тошнота, потеря аппетита, диарея, запор.

Реакция бактериолиза: гипертермия, увеличение количества мокроты, повышение СОЭ, лейкоцитоз.

Аллергические реакции: редко - сыпь и др.

Показания

Туберкулез (легочный и внелегочный) - на всех стадиях и при всех формах заболевания. Хронические формы туберкулеза, вызываемые микобактериями, устойчивыми к другим

ПТП.

Атипичные микобактериозы, вызываемые комплексом M.avium-intracellulare, M.xenopi и

др.

Перекрестной устойчивости к циклосерину и др. ПТП у множественнорезистентных микобактерий не наблюдается.

При использовании циклосерина в составе комбинированной терапии для лечения устойчивых форм туберкулеза резистентность к нему развивается очень медленно.

Противопоказания

Беременность. Кормление грудью.

Почечная недостаточность.

Индивидуальная непереносимость препарата. Психозы.

Эпилепсия.

Предупреждения

Беременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам.

Кормление грудью. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью.

Педиатрия. В связи с высокой токсичностью необходимо соблюдать осторожность при использовании у детей.

Гериатрия. В связи с возможными возрастными изменениями функции почек у людей пожилого возраста увеличивается риск кумуляции и токсичности циклосерина. Может потребоваться коррекция дозы.

Нарушения функции почек. Циклосерин экскретируется почками преимущественно в неизмененном виде. При почечной недостаточности в связи с кумуляцией препарата возрастает риск нейротоксичности, поэтому при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин циклосерин противопоказан.

Лекарственные взаимодействия

При сочетании циклосерина с изониазидом и/или этионамидом возрастает риск нейротоксичности.

Риск тяжелых нейротоксических реакций повышается при одновременном приеме других ЛС с нейротоксическим действием, алкоголя и кофеина.

Информация для пациентов

Препарат можно принимать натощак или во время еды (особенно при появлении дискомфорта в животе).

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность лечения.

После приема первой таблетки наблюдать за ее переносимостью (головная боль, сонливость, головокружение, реакции со стороны ЖКТ и др.). Вторую и третью таблетки в последующие два дня можно принимать лишь при отсутствии каких-либо нежелательных реакций. Увеличивать дозу до полной суточной можно только при тщательном наблюдении врача.

Во время лечения не следует употреблять алкогольные напитки.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы.

Этионамид и протионамид

Этионамид и протионамид - близкие по структуре синтетические препараты, являются производными изоникотиновой кислоты. Протионамид несколько лучше переносится.

Механизм действия

Оказывают бактериостатическое действие, механизм которого не выяснен. Достаточно активны, особенно в кислой среде, в отношении быстро и медленно размножающихся микобактерий туберкулеза, расположенных вне- и внутриклеточно. Усиливают фагоцитоз в очаге специфического воспаления, тормозят развитие устойчивости к другим ПТП и обладают синергизмом по отношению к ним.

Спектр активности

Действуют на M.tuberculosis, в более высоких концентрациях - на M.leprae и некоторые атипичные микобактерии. У микобактерий отмечается перекрестная устойчивость к обоим препаратам.

Фармакокинетика

Хорошо всасываются при приеме внутрь и распределяются во все ткани и жидкости организма, включая СМЖ. Препараты называют «проникающими» за их способность поступать в полости и инкапсулированные образования. Метаболизируются в печени, выводятся из организма почками. Период полувыведения - 2-3 ч.

Нежелательные реакции

ЖКТ: анорексия, тошнота, неприятный вкус во рту, отрыжка с тухлым запахом, саливация, рвота.

ЦНС: сонливость, галлюцинации, депрессия.

Печень: гепатотоксические реакции вплоть до развития гепатита.

Показания

Лечение туберкулеза (только при неэффективности других ПТП).

Противопоказания

Острый гастрит.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Язвенный колит.

Цирроз печени и другие заболевания печени в фазе обострения. Беременность.

Индивидуальная непереносимость препарата. Возраст до 14 лет.

Предупреждения

Беременность. Проходят через плаценту. При беременности противопоказаны. Кормление грудью. Данных о проникновении в грудное молоко нет. Применять с осто-

рожностью.

Педиатрия. Не рекомендуется назначать детям до 14 лет.

Нарушения функции печени. При патологии печени возрастает риск гепатотоксичности.

Лекарственные взаимодействия

При назначении в сочетании с изониазидом и рифампицином увеличивается вероятность токсических поражений печени, а в сочетании с циклосерином - учащение судорог.

Информация для пациентов

Этионамид лучше переносится, если его принимать с апельсиновым соком или молоком, желательно перед сном.

В период лечения нельзя употреблять алкогольные напитки.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы.

Парааминосалициловая кислота (ПАСК)

Применяется в клинике с 40-х годов в виде натриевой или кальциевой соли.

Механизм действия

В основе туберкулостатического действия ПАСК лежит антагонизм с ПАБК, являющейся фактором роста M.tuberculosis. ПАСК действует на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения, и практически не действует на микобактерии в стадии покоя. Слабо влияет на возбудителя, располагающегося внутриклеточно.

Спектр активности

ПАСК активна только в отношении M.tuberculosis. Не действует на другие микобактерии.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается при приеме внутрь, но раздражает слизистую оболочку ЖКТ. Метаболизируется в печени и частично в желудке. Экскретируется с мочой. Период полувыведения - 30 мин.

Нежелательные реакции

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

Аллергические реакции: сыпь и др.

Печень: повышение активности трансаминаз, нарушение синтеза протромбина. Другие: гипокалиемия, агранулоцитоз, гипотиреоз, кристаллурия.

Показания

ПАСК используют в случае непереносимости других ПТП или множественной устойчивости микобактерий.

Противопоказания

Тяжелые заболевания почек и печени. Амилоидоз.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Неконтролируемая сердечная недостаточность. Индивидуальная непереносимость препарата. Беременность.

Кормление грудью.

Предупреждения

Беременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам.

Кормление грудью. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью.

Нарушение функции печени и почек. Избегать назначения ПАСК пациентам с тяжелыми заболеваниями печени и почек.

Лекарственные взаимодействия

ПАСК повышает концентрацию изониазида в крови вследствие конкуренции за общие пути метаболизма.

Нарушает всасывание рифампицина, эритромицина, линкомицина.

Нарушает усвоение витамина B12, вследствие чего возможно развитие анемии при тяжелом туберкулезе.

Информация для пациентов

Таблетки следует принимать с молоком, щелочной минеральной водой или 0,5% раствором питьевой соды.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы.

Тиоацетазон

Тиоацетазон был разработан в конце 40-х годов. В настоящее время в связи с высокой токсичностью применяется ограниченно.

Механизм действия

Оказывает бактериостатическое действие, связанное со способностью образовывать комплексные соли с медью. В малых дозах усиливает фагоцитоз.

Спектр активности

Активен в отношении микобактерий туберкулеза и лепры. В некоторых регионах мира штаммы микобактерий обладают природной устойчивостью. Возможна перекрестная устойчивость с этионамидом и протионамидом.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ. Примерно 1/3 выводится с мочой в неизмененном виде, а остальная часть метаболизируется. Период полувыведения - 13 ч.

Нежелательные реакции

Печень: гепатотоксические реакции, вплоть до гепатита.

Гематологические реакции: тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия. ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Аллергические реакции: сыпь, эксфолиативные дерматиты и др.

Показания

Применяется в качестве резервного ПТП в странах с низким уровнем финансирования здравоохранения, поскольку является самым дешевым среди всех туберкулостатиков.

Противопоказания

Тяжелые заболевания ЖКТ.

Тяжелые заболевания печени или почек. Патология кроветворения.

Сахарный диабет. Беременность. Кормление грудью.

Предупреждения

Беременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам.

Кормление грудью. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью.

Информация для пациентов

Соблюдать предписанный режим.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы.

Капреомицин

Природный АМП полипептидной структуры.

Механизм действия

Капреомицин оказывает бактериостатическое действие.

Спектр активности

Активен только в отношении M.tuberculosis. Микобактерии, устойчивые к капреомицину, как правило, устойчивы к канамицину, в некоторых случаях и к амикацину. Не отмечается перекрестной устойчивости со стрептомицином.

Фармакокинетика

Плохо всасывается в ЖКТ. При в/м введении пиковые концентрации в сыворотке крови достигаются через 1-2 ч. Не проходит через ГЭБ. Проникает через плаценту. Не метаболизируется, выводится почками в активном состоянии. Период полувыведения - 4-6 ч.

Нежелательные реакции

Почки: почечная недостаточность. Ототоксичность: звон в ушах, ослабление слуха. ЦНС: головокружение, нервно-мышечная блокада.

Аллергические реакции: крапивница, макулопапулезная сыпь, лихорадка, эозинофилия. Местные реакции: боль в месте инъекции, инфильтраты, стерильные абсцессы.

Показания

Применяется как резервный ПТП при развитии устойчивости к препаратам I ряда или их плохой переносимости.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость препарата. Беременность.

Кормление грудью. Детский возраст.

Предупреждения

Беременность. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать беременным женщинам.

Кормление грудью. В связи с отсутствием адекватных данных о безопасности не следует назначать женщинам, кормящим грудью.

Педиатрия. Безопасность у детей не установлена.

Гериатрия. В связи с возможными возрастными изменениями функции почек может потребоваться коррекция дозы.

Нарушение функции почек. При почечной недостаточности возрастает риск нефротоксичности. Необходима коррекция дозы.

Заболевания ЦНС. У пациентов с миастенией и паркинсонизмом возрастает риск развития нервно-мышечной блокады.

Лекарственные взаимодействия

Нефротоксичность капреомицина увеличивается при сочетании с аминогликозидами и полимиксинами.

Ототоксичность капреомицина возрастает при сочетании с аминогликозидами, полимиксинами, фуросемидом, этакриновой кислотой.

Информация для пациентов

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение 2-3 нед или появляются новые симптомы.

Комбинированные противотуберкулезные препараты

В настоящее время используется ряд комбинированных ПТП. Создание части из них обусловлено рекомендованными ВОЗ протоколами краткосрочной химиотерапии туберкулеза, включающей две фазы лечения: начальную и фазу продолжения. Комбинированные ПТП представляют различные сочетания препаратов I ряда: рифампицина, изониазида, пиразинамида, этамбутола. Использование комбинированных ПТП наиболее оправданно в период амбулаторного лечения и у пациентов, которые высказывают опасение или недоверие к приему большого числа таблеток.

При приеме комбинированных ПТП следует помнить об особенностях нежелательного действия каждого из компонентов и возможности суммирования нежелательных реакций.

Комбинированные ПТП следует с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями печени, подагрой, сахарным диабетом, людям пожилого возраста. В процессе лечения необходим контроль за функцией печени, уровнем мочевой кислоты в плазме крови, зрением.

Таблица.

Противотуберкулезные

препараты.

Основные характеристики и особенности применения

МНН

Лек-

F

Т

Режим

дози-

Особенности ЛС

форма ЛС

(внутрь),

½, ч*

рования

%

Изониа-

Табл.

80-

1-

Внутрь

Один

из

наиболее

зид

0,1 г;

90

4

Взрослые:

4-

эффективных

ПТП

0,15 г;

6 мг/кг/сут в один

I ряда.

0,2 г; 0,3 г

прием;

Действует

бактерицид-

Р-р д/ин.

при

туберкулез-

но на микобактерии в

10 %

в

ном

менингите -

стадии

размножения,

амп.

по

10 мг/кг/сут

бактериостатически

- в

5 мл

Дети:

10-

стадии

покоя.

15 мг/кг/сут

(но

Средняя

токсичность.

не более 0,3 г/сут)

Наиболее

частые

НР:

в

1-2 приема

нейротоксические.

Парентерально

Необходимо

профилак-

Взрослые:

0,2-

тическое

применение

0,3 г/сут в

одно

пиридоксина

введение

Дети:

10-

15 мг/кг/сут

(но

МНН

Лек-

F

Т

Режим

дози-

Особенности ЛС

форма ЛС

(внутрь),

½, ч*

рования

%

не более 0,3 г/сут)

в 1-2 введения

Метазид

Табл.

НД

Н

Внутрь

Аналог

изониазида.

0,1 г;

Д

Взрослые:

0,5 г

Менее эффективен

0,3 г; 0,5 г

каждые

12 ч

Дети:

20-

30 мг/кг/сут

в

2-

3 приема

Опиниа-

Р-р

НД

Н

Парентераль-

Аналог

изониазида.

зид

д/ин. 5 %

Д

но

Менее эффективен

Взрослые:

0,5 г

каждые

6-12 ч

Эндобронхиально

Взрослые:

2-3 мл

5 % р-ра

Фтивазид

Табл.

НД

Н

Внутрь

Аналог

изониазида.

0,1 г;

Д

Взрослые:

0,5 г

Менее эффективен

0,3 г; 0,5 г

каждые

8-12 ч

Дети:

20-

40 мг/кг/сут

в

3 приема

(но

не

более 1,5 г/сут)

Рифампи-

Капс.

95

1-

Внутрь

Один

из наиболее

цин

0,15 г;

4

Взрослые и дети:

активных

ПТП

I ряда.

0,3 г;

10-20 мг/кг/сут

Бактерицидное

дейст-

0,45 г

(но

не

более

вие.

Табл.

0,6 г/сут)

в

один

Средняя

токсичность.

0,15 г;

прием

за

1 ч

до

Наиболее

частые

НР:

0,32 г;

еды

гепатотоксические.

0,45 г;

Внутивенно

Может окрашивать мо-

0,6 г

Взрослые:

0,45-

чу, мокроту и слюну в

Пор. д/ин.

0,6 г/сут

в

одно

красный

цвет.

0,15 г;

введение.

Имеет

клинически

зна-

0,6 г во

Дети:

10-

чимые

взаимодействия

флак.

20 мг/кг/сут

в

со многими ЛС (см.

одно введение.

текст и раздел «Лекар-

ственные

взаимодейст-

вия»)

Рифабу-

Капс.

95-

1

Внутрь

ПТП

II ряда.

тин

0,15 г

100

6-45

Взрослые:

0,15-

По структуре и свойст-

0,6 г/сут

в

один

вам близок к рифампи-

прием

цину.

Отличия:

МНН

Лек-

F

Т

Режим

дози-

Особенности ЛС

форма ЛС

(внутрь),

½, ч*

рования

%

- более активен в отно-

шении

атипичных

ми-

кобак-

терий;

-

биодоступность

не

зависит от приема пи-

щи;

- может вызывать увеит;

-

взаимодействует

с

меньшим

числом

ЛС;

- не применяется у де-

тей до 14 лет

Пирази-

Табл.

80-

9-

Внутрь

ПТП I ряда со сред-

намид

0,5 г;

90

12

Взрослые:

1,5-

ней

эффективностью.

0,75 г

2,0 г/сут

в

один

Слабый бактерицидный

прием

ежедневно

эффект.

или

2,0-2,5 г/сут

Выраженное «стерили-

ґ 3 раза в неделю

зующее»

действие.

Дети:

20-

Низкая

токсичность.

40 мг/кг/сут

в

Наиболее

частые

НР:

один прием

желудочно-кишечные

Этамбу-

Табл.

75-

3-

Внутрь

ПТП I ряда со сред-

тол

0,1 г;

80

4

Взрослые:

15-

ней

эффективностью.

0,2 г;

20 мг/кг/сут

в

Оказывает бактериоста-

0,4 г;

один

прием

еже-

тическое

действие.

0,6 г;

дневно

или

Активен только в отно-

0,8 г; 1,0 г

30 мг/кг/сут

шении

размножающих-

ґ 3 раза в неделю

ся

микобактерий.

Дети:

15-

Низкая

токсичность.

25 мг/кг/сут

(но

Наиболее

частые

НР:

не более 2,5 г/сут)

желудочно-кишечные и

в один прием

нарушения зрения (не-

обходим

контроль

зре-

ния)

Циклосе-

Капс.

70-

1

Внутрь

ПТП

II ряда

со

рин

0,25 г

90

0

Взрослые:

0,25 г

средней

эффективно-

Табл.

каждые

12 ч в

стью.

0,25 г

течение

2 нед,

Бактериостатический

далее

10-

или

бактерицидный

20 мг/кг/сут

в

эффект, в зависимости

2 приема

от

концентрации.

Дети:

10-

Высокая

токсичность.

20 мг/кг/сут

(но

Наиболее

частые

НР:

не более 1 г/сут) в

нейротоксические

и

2 приема

желудочно-кишечные

МНН

Лек-

F

Т

Режим

дози-

Особенности ЛС

форма ЛС

(внутрь),

½, ч*

рования

%

Этиона-

Драже

НД

2-

Внутрь

ПТП

II ряда

со

мид,

0,25 г

3

Взрослые и дети:

средней

эффективно-

протионамид

Табл.

15-20 мг/кг/сут

стью.

0,25 г

(но

не

более

Бактериостатическое

1 г/сут)

в

1-

действие.

3 приема

Средняя

токсичность.

Наиболее

частые

НР:

желудочно-кишечные и

гепатотоксические.

Не

назначаются детям

до 14 лет

ПАСК

Гран.

НД

0,

Внутрь

ПТП II

ряда с уме-

д/приема

5

Взрослые:

10-

ренной

эффективно-

внутрь

12 г/сут

в

3-

стью.

Табл. 0,5 г

4 приема

Бактериостатическое

Дети:

200-

действие.

300 мг/кг/сут (дно

Средняя

токсичность.

не более 12 г/сут)

Плохо переносится

из-

в

2-3 приема

за частых НР со сторо-

Рекомендуется

ны ЖКТ

начинать с малых

доз и постепенно

их увеличивать

Тиоацета-

Табл.

НД

1

Внутрь

ПТП

II ряда с

низ-

зон

10 мг;

3

Взрослые:

кой

эффективностью.

25 мг;

2,5 мг/кг/сут

в

Бактериостатическое

50 мг

один

прием

действие.

Дети:

4 мг/кг/сут

Средняя

токсичность.

в один прием

Наиболее

частые

НР:

гепатотоксические,

желудочно-кишечные и

гематологические

Капрео-

Пор.

-

4-

В/м

ПТП II ряда (не вхо-

мицин

лиоф.

6

Взрослые и дети:

дит

в

классификацию

д/ин. 1,0 г

15-30 мг/кг/сут

МСТБЛ).

(но

не

более

Бактериостатическое

1 г/сут) в

одно

действие.

введение

Средняя

токсичность.

Наиболее

частые

НР:

нефротоксические

и

ототоксические

Комбинированные препараты

Рифампи-

Табл.

НД

Н

Внутрь

Синергидное дейст-

МНН

Лек-

F

Т

Режим

дози-

Особенности ЛС

форма ЛС

(внутрь),

½, ч*

рования

%

цин /

0,12 г

+

Д

Взрослые:

вие.

изониазид /

0,05 г

+

менее 40 кг

-

Выраженный

бактери-

пиразинамид

0,3 г

3 табл.

в

сутки;

цидный и «стерили-

40-49 кг

-

4 табл.

зующий»

эффект.

в

сутки;

Используется

в

I фазе

50-64 кг

-

5 табл.

терапии

туберкулеза.

в

сутки;

Возможна

суммация

от 65 кг - 6 табл. в

гепатотоксичности

ри-

сутки;

фампицина и изониази-

в

один

прием

за

да.

1 ч до еды

Может вступать в кли-

нически

значимые

ле-

карственные

взаимо-

действия (рифампцин)

Этамбу-

Табл.

НД

3

Внутрь

Синергидное

дейст-

тол /

0,3 г

+

Взрослые:

вие.

изониазид /

0,075 г

+

40-49 кг

-

3 табл.

Может применяться для

рифампицин

0,15 г

в

сутки;

интенсивных

и

дли-

от

50

кг

-

4-

тельных

курсов.

5 табл.

в

сутки;

Возможна

суммация

в

один

прием

за

гепатотоксичности

ри-

1 ч до еды

фампицина и изониази-

да.

Необходим

контроль

зрения

(этамбутол +

изониазид)

Этамбу-

Табл.

НД

Н

Внутрь

Синергидное

дейст-

тол /

0,225 г

+

Д

Взрослые:

1

вие.

изониазид /

0,062 г

+

табл./10 кг/сут

Применяется

в

рифампицин /

0,12 г+

Макс.

суточная

I (интенсивной)

фазе

пиразинамид

0,3 г

доза - 5 табл.

терапии

туберкулеза.

Возможна

суммация

гепатотоксичности

ри-

фампицина и изониази-

да.

Необходим

контроль

зрения

Рифампи-

Табл.

НД

Н

Внутрь

Синергидное

дейст-

цин /

0,15 г

+

Д

Взрослые:

0,45-

вие.

изониазид

0,1 г

0,6 г/сут

Возможна

суммация

Табл.

(в пересчете

на

гепатотоксичности

0,3 г

+

рифампицин)

в

компонентов

0,15 г

один прием за 1 ч

до еды