2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Патогенез,_диагностика_и_терапия_урогенитального_хламидиоза_Исаков

Глава 4. Лечение урогенитального хламидиоза

Среди 50 мужчин 8 (17 %) человек с хроническим хламидийным уре тритом жаловались на чувство дискомфорта в области уретры, у 19 (39 %) человек выявлена гиперемия губок уретры, редкие скудные вы деления в виде «утренней капли». Пациенты с хроническим простати том жаловались на дискомфорт и тяжесть в области промежности и мошонки. Необходимо подчеркнуть, что бессимптомное течение УГХ опасно в связи с возможностью инфицирования полового партнера, прогрессированием патологических изменений в трубах и яичках.

Терапия ХУГХ была комплексной и включала анбиотики, к которым были чувствительны возбудители, препараты, повышающие иммуно биологическую резистентность организма, местную и симптоматиче скую терапию. Считаем, что комплексное лечение УГХ предпочтитель нее по сравнению с монотерапией антибактериальными средствами (Глазкова Л. К., Герасимова Н. М., 1996; Исаков В. А. и др., 1999).

Лечение проводилось тремя десятидневными циклами с интервалом в 10 дней с последующим лабораторным контролем через 3 недели,­ а за тем еще дважды с интервалом в 1 месяц. Клиническую эффективность оценивали следующим образом: клиническое выздоровление (исчезно вение всех исходных симптомов болезни); улучшение (улучшение со стояния, неполное исчезновение всех признаков­ заболевания); отсут ствие эффекта.

Бактериологическую эффективность оценивали по следующим­ кри териям: этиологическое излечение (исчезновение возбудителя); перси стирование (переход возбудителя в персистентную форму); отсутствие эффекта (сохранение хламидий в биологически активной форме).

Чувствительность к метациклину и доксициклину была выявлена у 17 и 26 % проб соответственно (табл. 12). Более высокие показатели чувствительности хламидий регистрировались к современным лекар ственным препаратам. Так, к кларитромицину были чувствительны 75 % штаммов, реже выявляли хламидии, чувствительные к азитроми цину (67 %) и рокситромицину (63 %), значительно реже − к мидеками цину (48 %). Характерно, что 85 больным (71 %) ранее назначались пре параты из группы макролидов, азалидов или тетрациклинов с целью

81

Патогенез, диагностика и терапия урогенитального хламидиоза

терапии УГХ. 15 % (18 штаммов) выделенных штаммов хламидий были устойчивы или обладали крайне низкой чувствительностью к иссле дованным препаратам. При этом 14 (80 %) из них оказались­ чувстви тельными к рифампицину, 3 (16 %) − к клиндамицину, 15 (85 %) − к комбинации сумамеда (азитромицина) и рифампицина, 9 (50 %) − к со четанию ломефлоксацина и бисептола.

Клиническое выздоровление отмечено у 115 больных (96 %), улуч шение — у остальных пациентов. Этиологическое излечение наступило в 106 случаях (89 %). После проведенного лечения хламидии повторно выделены у 14 больных (11,6 %): у 5 мужчин с простатитом, у 3 — с хро ническим уретритом и проктитом и у 4 женщин, имеющих эрозии шей ки матки. Обострение ХУГХ перешло в форму персистенции у 6 (5 %) больных после лечения фторхинолонами. Терапия не имела эффекта у 8 пациентов (6,6 %).

Таким образом, можно считать закономерным увеличение случаев резистентности хламидий к наиболее употребляемым лекарственным препаратам тетрациклинового ряда, макролидам и азалидам, а также фторхинолонам. Настораживает появление полирезистентных штам мов C. trachomatis. Считаем более перспективным использование в те рапии ХУГХ антибиотиков из группы макролидов и азалидов (клари тромицин, азитромицин и рокситромицин).

По-видимому, при лечении ХУГХ фторхинолоны целесообразно­ на значать, чередуя их с антибиотиками бактериостатического действия. Показана достаточная активность­ рифампицина в отношении полире зистентных штаммов хламидий. Однако рифампицин остается высоко эффективным при лечении туберкулеза, в связи с чем его использова ние в терапии ИППП ограничено (Исаков В. А. и др., 2003).

В заключение следует признать, что даже целенаправленная, а не эмпирическая антихламидийная терапия не позволила достичь этиоло гической излеченности ХУГХ у всех больных. Причинами неудач в ле чении отдельных больных могут быть очаги инфекции, резистентность (полирезистентность) возбудителя, отсутствие полного совпадения ре зультатов определения чувствительности­ хламидий к химиопрепаратам

82

Глава 4. Лечение урогенитального хламидиоза

in vitro и in vivo. В то же время целенаправленное клинико-лабораторное обследование с индивидуальным подбором перспективного антибио тика повышает вероятность клинического и этиологического излече ния пациента с хроническим УГХ.

Таблица 12

Чувствительность штаммов хламидий к химиопрепаратам у больных хроническим урогенитальным хламидиозом (Исаков В. А., Ермоленко Д. К., Ермоленко Е. И., 2003)

		Количество чувствительных
	Препараты	штаммов хламидий
		абс. ч.	%
Препараты тетрациклинового ряда
1.	Доксициклин	31*	26
2.	Метациклин	20	17
Макролиды и азалиды		90	75
1.	Кларитромицин (клацид)
2.	Азитромицин (сумамед)	80	67
3.	Рокситромицин (рулид)	75	63
4.	Мидекамицин (макропен)	57	48
Фторхинолоны
1.	Офлоксацин	100	84
2.	Ломефлоксацин	90	75
3.	Пефлоксацин	72	60

* Обследовано 120 штаммов хламидий, выделенных от больных.

Глава 5.

Использование циклоферона в терапии урогенитальных инфекций

5.1. Индукторы интерферонов — новый класс эффективных препаратов

Среди многочисленных цитокинов, обладающих регуляторными функциями, особое место отводится интерферонам (ИФН), которые защищают организм от инфицирования вирусами, бактериями, про стейшими, потенцируют лимфоциты, подавляют рост злокачественных клеток. Особое место ИФН занимают потому, что индукция их синте за, прежде всего натуральными киллерами, клетками моноцитарного ряда, а также дендритными клетками, предшествует формированию специфических иммунных реакций, как это хорошо известно на целом ряде вирусных инфекций (Hall M. et al., 1992; Gollob Jared A. et al., 1998). Подобно другим цитокинам специфические защитные эффекты ИФН также реализуются через каскады проведения сигналов.

Согласно классификации различают ИФН I типа (ИФН-α, лейко цитарный, и ИФН-β, фибробластный) и II типа (ИФН γ, иммунный). Считается, что для ИФН α и ИФН β в большей степени характер ны противовирусные свойства, тогда как для ИФН γ — иммунорегу ляторные и антипролиферативные (Baron S. et al., 1991; Gazzinelli R., 1996). Обозначенные выше эффекты ИФН позволяют рассматривать их в качестве важных компонентов иммунокорригирующей терапии при различных патологиях (Фрейдлин И. С., 1995). Применение ИФН в терапии, как и любого другого препарата, сопровождается не только побочными эффектами, но также развитием толерантности к приме няемым дозам, что приводит к их последующему повышению. Это про исходит из за образования антиинтерфероновых аутоантител против экзогенного рекомбинантного ИФН (табл. 13), что особенно заметно

84

Глава 5. Использование циклоферона в терапии урогенитальных инфекций

при длительно протекающих заболеваниях, требующих многократно го введения ИФН в высоких концентрациях. Другим немаловажным фактором при использовании рекомбинантных ИФН является высо кая стоимость препаратов, что ограничивает их широкое применение (Ершов Ф. И., 1996, 1998).

Таблица 13

Побочные эффекты интерферонотерапии*

(по: Okanoue Т., 1996; Fattovich G., 1996) [цит. по: Дейл М., 1998]

Гриппоподобный синдром Сахарный диабет Заболевания щитовидной железы Синдром депрессии

Аутоиммунный синдром: ревматоидный артрит, волчаночный синдром, тромбоцитопеническая пурпура

Угнетение костно мозгового кроветворения Гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения Ишемический колит, мелена Сепсис Отслоение сетчатки Ухудшение слуха Импотенция

*Встречаемость синдромов до 1,5 %, большинство носят обратимый характер.

В этой связи представляется весьма перспективным применение альтернативного подхода к лечению целого ряда заболеваний, при ко торых ИФН оказывают протективный эффект, а именно индукторов синтеза интерферона (ИСИ). По современным представлениям, ИСИ

85

Патогенез, диагностика и терапия урогенитального хламидиоза

являются группой веществ природного или синтетического проис хождения, способных индуцировать в организме человека продукцию эндогенного интерферона. В отличие от препаратов рекомбинантно го ИФН индукторы его синтеза обладают рядом преимуществ: 1) при введении ИСИ образуется эндогенный ИФН, не обладающий антиген ностью; 2) индуцированный ИФН подвергается многоуровневому кон тролю за его активностью, предупреждая проявления побочных эф фектов, типичных при кумуляции рекомбинантного ИФН; 3) лишены побочных эффектов рекомбинантных ИФН; 4) однократное введение ИСИ обеспечивает относительно длительную циркуляцию эндогенно го ИФН (табл. 14).

Таблица 14

Преимущества эндогенного ИФН перед препаратами экзогенного ИФН

Вырабатывается эндогенный ИФН при введении индукторов ИФН, не обладающий антигенностью.

Не возникает негативных эффектов, присущих препаратам экзо генного ИФН.

Синтез индуцированного ИФН в организме сбалансиро ван и подвергается контрольно регуляторным механизмам (репрессор трансляции), обеспечивающим защиту организма от перенасыщения ИФН.

Однократное введение в организм индуктора ИФН обеспечивает относительно долгую циркуляцию эндогенного ИФН.

Сочетается с различными медикаментозными средствами, тра диционно применяемыми в клинике, обеспечивая при комбини рованном использовании синергидный эффект.

86

Глава 5. Использование циклоферона в терапии урогенитальных инфекций

Среди ИСИ нового поколения особого внимания заслуживает отечественныйпрепаратциклоферон(ЦФ),прошедщийдлительныеиразнообразные клинические испытания (табл. 15). Циклоферон принадлежит к числу низкомолекулярных ИСИ, к классу акридонов, представляет собой порошок светло-желтого цвета, хорошо растворимый в воде, слегка опалесцирующий. Фармакокинетика: препарат индуцирует синтез ран-

него ИФН-α. Согласно проведенным исследованиям ЦФ индуцирует высокий уровень синтеза ИФН-α не менее чем на протяжении 72 часов в тканях и органах, содержащих лимфоидные элементы, тогда как в сыворотке крови нормального человека содержание высоких уровней ИФН сохраняется лишь 48 часов. Формы выпуска ЦФ: 250 мг 12,5 % раствора в ампулах по 2 мл для внутривенного и внутримышечного введения; таблетки по 0,150 г, покрытые кишечнорастворимой оболоч кой; 5 % линимент по 5 мл и 30 мл в тубах. Срок хранения — 2 года.

Использование ЦФ не приводит к его кумуляции в организме; также он не обладает пирогенным, аллергенным, мутагенным, тератогенным, эмбриотоксическим, канцерогенным эффектами; не обладает способ ностью к индукции аутоиммунных процессов. У препарата не описано побочных действий, он хорошо сочетается с традиционными терапев тическими средствами лечения (антибиотики, витамины, иммунотроп ные препараты и т. д.).

Преимущества применения ЦФ: быстрое проникновение в кровь, низкий уровень связывания с белками сыворотки, высокая биодоступ ность в органах, тканях, биологических жидкостях организма; преобла дающий способ элиминации из организма — через почки (99 % введен ного препарата) в неизменном виде, в течение 24 часов (Ершов Ф. И., Романцов М. Г., 1997). Таким образом, можно полагать, что циклоферон как представитель группы ИСИ органично дополняет применение пре паратов рекомбинантных ИФН в клинике. В течение 15 лет доказана высокая эффективность циклоферона в клинической практике.

В декабре 2003 г. за разработку и внедрение в клиническую практику циклоферона ООО «НТФФ «ПОЛИСАН» удостоено премии Правительства Российской Федерации в области науки.

87

Патогенез, диагностика и терапия урогенитального хламидиоза

Таблица 15

Итоги изучения клинической эффективности циклоферона 12,5 % раствора

(Ершов Ф. И., Романцов М. Г., Коваленко А. Л., 1999)

Заболевание	Процент эффективности
ВИЧ-инфекция (стадия 1А-2В)*	70–80
Грипп	60–85
Вирусные гепатиты	40–90
Хламидиозы	65–67
Герпетическая инфекция	67–94
Нейробореллиоз	72–79
Серозные менингиты	56–75
Рассеянный склероз	77–79
Ревматоидный и реактивный артриты	67–84
Псориаз	72–85
Язвенная болезнь	67–89
Эндометриоз	85–87

* Применение препарата приводит к снижению «вирусной нагрузки» и улучшению показателей иммунного ответа (СD4+ клеток).

Возможные механизмы действия циклоферона. Одним из ключе вых параметров при введении в организм интерферониндуцирующих препаратов, определяющих эффективность иммунного ответа, являет ся профиль цитокинов — факторов, активирующих пролиферацию и дифференцировку клеток организма, контролирующих процессы ре генерации, ангиогенеза и метаболизма. Установлено существование различных цитокиновых профилей, обеспечиваемых Th-клетками, при этом Th1 тип иммунного ответа ассоциируется с продукцией ИФН-γ, ИЛ-2 и ФНО; тип Th2 характеризуется повышением продукции ИЛ 4, 5, 6, 10 и приводит к усилению гуморального и подавлению клеточного иммунитета. Механизм действия ЦФ продолжает изучаться, однако в настоящее время хорошо описаны прямой и опосредованный иммуно тропный эффекты ЦФ.

88

Глава 5. Использование циклоферона в терапии урогенитальных инфекций

Влияние на клетки неспецифического иммунитета: ЦФ повышает образование активных форм кислорода фагоцитами, способствуя за вершенному фагоцитозу с элиминацией захваченных возбудителей, по вышению уровня НК клеток в периферической крови.

Влияние на клетки специфического иммунитета: 1) повыше ние CD4+ (вероятно, преимущественно Тh1 типа) и снижение CD8+ Т-лимфоцитов, нормализация иммунорегуляторного индекса уже при однократном и при курсовом применении ЦФ; 2) применение ЦФ при водит к снижению уровня В лимфоцитов в периферической крови, но к повышению продукции высокоаффинных антител, что, возможно, отражает его влияние на переключение синтеза классов иммуноглобу линов в В клетках. Указанные вторичные эффекты ЦФ могут частично быть объяснены за счет индукции синтеза разными клетками иммун ной и других систем организма интерлейкинов (ИЛ) 2, 1, ИФН-α, -γ; а также подавления синтеза ИЛ-8, ФНО-α (методом ИФА, RT-PCR). Кроме того, на основании полученных данных можно полагать, что ЦФ способен индуцировать синтез ИЛ-10 и/или TGF-β. К другим им мунокорригирующим эффектам ЦФ можно отнести экспериментально обнаруженный радиозащитный эффект и стимуляцию репаративного остеогенеза (в области перелома трубчатой кости у животных).

На примере модели инфекции, вызванной ВПГ-1, а также ВИЧинфекции, установлено, что ЦФ через индукцию синтеза эндогенных ИФН нарушает репродуктивный цикл вирусов, приводя к формирова нию дефектных интерферирующих частиц в инфицированных клетках, неспособных заражать здоровые клетки.

Таким образом, циклоферон (ЦФ), как индуктор ИФН, обладает бифункциональным эффектом — он способен подавлять в эксперименте репродукцию широкого спектра вирусов (ортамиксовирусы, парамик совирусы, аденовирусы, коронавирусы, герпес-вирусы, ВИЧ и др.) и вместе с тем обладает выраженным иммунокорригирующим эффектом, нормализуя нарушения системы иммунитета (вторичные иммунодефи циты), столь характерные для вирусных инфекций. Экспериментально на моделях генерализованной и персистирующей форм хламидийной

89

Патогенез, диагностика и терапия урогенитального хламидиоза

инфекции у белых мышей показана защитная эффективность 12,5 % раствора ЦФ: достоверно увеличивалась средняя продолжительность жизни животных, защита 30–40 %, ЦФ препятствовал размножению хламидий в жизненно важных органах мышей (Старенченко В. В., Нуралова И. В., Коваленко А. Л. и др., 2004).

Изучение циклоферона на добровольцах. В проведении клиниче ского исследования принимали участие здоровые добровольцы обоего пола, средний возраст 22,5 года. Препарат в виде 12,5 % раствора, содер жащего 250 мг циклоферона, вводили парентерально (внутримышеч но). Изучены две разовые дозы: 250 и 500 мг с интервалом введения 24 и 48 часов, курсовые дозы составили 1250 и 2500 мг.

При изучении интерферонового ответа у здоровых добровольцев на введение препарата отмечено, что в дозах 250 и 500 мг циклоферон ин дуцирует ранний (до 8 часов от введения препарата) ИФН-α, который сохраняется в течение суток от момента введения препарата. В дозе 500 мг циклоферон индуцирует продукцию лейкоцитами ИФН-γ in vitro с сохранением титров ИФН-γ в течение суток. Рекомендуется диф ференцированный подход в выборе дозы препарата (250 или 500 мг) в зависимости от заболевания, в комплексном лечении которого требу ется применение циклоферона (табл. 16).

Таблица 16

Сравнительная оценка интерферонового ответа у добровольцев, получавших циклоферон через 4, 8, 24 и 48 часов

Циклоферон,	Показатели		Концентрация препарата в МЕ/мл
	ИНФ-ответа	Исходный		4	8	24		48
мг	in vivo	фон
250	α-ИНФ	1,3		23,9	78,6	23,3		9,9
	γ-ИНФ	2,8		1,4	4,5	3,3		1,6
Плацебо	α-ИНФ	2,0		2,1	1,2	1,5		0,7
	γ-ИНФ	3,3		4,0	4,7	4,0		1,1
500	α-ИНФ	47,2		58,7	52,8	50,6		48,2
	γ-ИНФ	52,7		71,0	76,2	80,0		66,2

90