2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Общая медицинская микробиология

							Окончание табл. 45
	Поколение		Препараты		Активны в отношении	Неактивны	Отношение к -лактамазам
		пероральные		парентеральные		в отношении	и другие особенности
				Цефодизим
				Цефиксим
				Цефтизоксим
				Цефпирамид
	Четвертое	–		Цефепим (максипим)	В отношении Грам+ бактерий,	Некоторых	Более устойчивы к действию хро-
				Цефпиром (кейтен)	особенно стафилококков, более	штаммов	мосомных β-лактамаз. Частично
					активны, чем III поколение, но		разрушаются плазмидными β-лак-
					менее активны, чем I поколение.		тамазами расширенного спектра
					Более активны против резистент-
					ных Грам– бактерий, чем III по-
					коление. Высоко активны в от-
					ношении P. aeruginosa. На B. fra-
					gilis не действуют, но активны в
246					отношении Грам+ анаэробов

248

Устойчивы к плазмидным -лактамазам широкого спектра Грам– бактерий, но разрушаются хромосомными и плазмидными -лактамазами расширенного спектра Грам– бактерий.

2. Аминогликозиды имеют в своей структуре аминоспирт и аминосахар. Препараты I поколения получены из актиномицетов рода Streptomyces.

Аминогликозиды — антибиотики широкого спектра действия. Они оказывают бактерицидное действие независимо от фазы размножения микроорганизмов, в т. ч. и на микроорганизмы, находящиеся в фазе покоя.

Механизм действия: подавление синтеза белка путем необратимого связывания с 30S-субъединицей бактериальных рибосом. Гентамицин также может воздействовать на синтез белка, нарушая функции 50S-субъединицы рибосомы. В зависимости от спектра антимикробного действия выделяют 3 поколения аминогликозидов (табл. 46).

			Таблица 46
	Классификация и спектр активности аминогликозидов
Поколение	Препараты	Активны в отношении	Неактивны в отношении
Первое	Стрептомицин	Грам– аэробных бактерий	Действуют на ограниченный
	Неомицин	семейства Enterobacteri-	спектр Грам+ кокков (золотистые
	Канамицин	aceae, гемофилов	и эпидермальные метициллинчув-
	Мономицин		ствительные стафилококки), по-
Второе	Гентамицин	Неферментирующих	этому их применение в качестве
	(гарамищин)	Грам– бактерий (P. aerugi-	средств монотерапии стафилокок-
	Тобрамицин	nosa, Acinetobacter). Не-	ковых инфекций нецелесообразно.
	(бруламицин)	тилмицин и амикацин —	Стрептомицин наиболее активен в
	Сизомицин	антибиотики резерва для	отношении микобактерий тубер-
	Нетилмицин	лечения тяжелых нозоко-	кулеза, гентамицин — энтерокок-
	(нетромицин)	миальных инфекций, вы-	ков, тобрамицин — P. aeruginosa,
Третье	Амикацин (ами-	званных Грам– бактерия-	нетилмицин — стафилококков. Не
	кин)	ми	проникают внутрь клеток, поэтому
			не действуют на возбудителей,
			находящихся внутриклеточно
			(шигелл, сальмонелл), даже в тех
			случаях, когда in vitro возбудитель
			чувствителен к аминогликозидам

Бактерицидная активность аминогликозидов сильно зависит от pH среды: они значительно менее эффективны в кислой или нейтральной среде, чем в слабощелочной (при pH около 7,5). При абсцессах, пневмонии эффективность аминогликозидов бывает недостаточной, поскольку в полости абсцесса и в инфицированной легочной ткани pH обычно кислое.

Активность аминогликозидов снижается в присутствии двухвалентных катионов (ионов кальция и магния). Поэтому эти препараты недостаточно эффективны при остеомиелите и в очагах, подвергшихся кальцификации.

Белки и фрагменты ДНК тканевого детрита, образующегося при нагноении и разрушении тканей, снижают эффективность аминогликозидов, т. к. последние сильно связываются с белками.

Для действия аминогликозидов необходимы аэробные условия. Поэтому данные препараты не действуют на анаэробные микроорганизмы, а также недо-

249

статочно эффективны в плохо кровоснабжаемых, гипоксемичных или некротизированных тканях, в полостях абсцессов и кавернах.

Быстрый эффект при большинстве тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами, делает аминогликозиды одними из препаратов выбора при тяжелых инфекциях.

Аминогликозиды практически не всасываются из ЖКТ, их вводят внутримышечно или внутривенно. Выводятся почками, создавая в моче очень высокие концентрации. Их применяют в сочетании с пенициллинами широкого спектра действия или цефалоспоринами III поколения при тяжелых нозокомиальных инфекциях, острых инфекциях мочевыводящих путей, менингите, кишечном сепсисе, перитоните.

На основании данных о резистентности Грам– бактерии к одному из аминогликозидов прогнозировать уровень резистентности к другим антибиотикам этой группы невозможно. Наименьшей частотой перекрестной резистентности с другими аминогликозидами в отношении Грам– микроорганизмов обладает амикацин.

Для стафилококков резистентность к гентамицину означает резистентность ко всем другим аминогликозидам (кроме стрептомицина), независимо от результатов оценки чувствительности in vitro.

3. Тетрациклины — бактериостатические антибиотики с широким спектром антибактериальной активности в отношении Грам+ и Грам– аэробных бактерий

изначительной части анаэробов. Тетрациклин (получен из актиномицетов) и его полусинтетические производные (окситетрациклин, хлортетрациклин, морфоциклин, метациклин, доксициклин, миноциклин, вибрамицин) имеют четыре конденсированных бензольных кольца с разными радикалами.

Механизм действия: ингибиция биосинтеза белка путем связывания с 30Sсубъединицей бактериальных рибосом. По уровню активности тетрациклины близки между собой, несколько большей активностью отличаются миноциклин

идоксициклин.

Тетрациклины кумулируются в костной ткани, поэтому беременным и детям до 14 лет следует избегать их применения. Препараты нефротоксичны, поэтому их нельзя назначать больным с почечной недостаточностью.

Резистентность к тетрациклинам вырабатывается быстро, при этом наблюдается практически полная перекрестная резистентность. В связи с широким распространением резистентности к тетрациклинам среди микроорганизмов и появлением других высокоактивных антибиотиков клиническое значение препаратов данной группы в последнее время снизилось.

4. Левомицетин (хлорамфеникол). Хлорамфеникол — природный антибиотик, левомицетин — его синтетический аналог.

Механизм действия: подавление биосинтеза белка в результате связывания с пептидил-трансферазой — одним из компонентов 50S-субъединицы бактериальной рибосомы.

Левомицетин — бактериостатический антибиотик широкого спектра действия, активен в отношении большинства Грам+ и Грам– аэробных и анаэроб-

250

ных микроорганизмов. Резистентны к действию левомицетина Pseudomonas spp.,

некоторые штаммы Enterobacter spp., Serratia spp.

251

Левомицетин используется для лечения брюшного тифа, сальмонеллеза, инфекций, вызванных бактериями, резистентными к пенициллину, в т. ч. менингококкового менингита.

5.Полипептидные антибиотики (полимиксин В, полимиксин М, полимиксин Е (колистин)) оказывают бактерицидное действие.

Механизм действия: нарушение целостности ЦПМ бактериальной клетки. Эффективны против P. aeruginosa.

Вводятся парентерально. В настоящее время используются ограниченно изза токсичности, проявляющейся парестезиями, головокружением, поражением почек или возможной внезапной остановкой дыхания.

6.Полиеновые антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В) связываются с эргосеролом — наиболее важным стероидом оболочки грибов, что приводит к деформации последней и гибели клетки. На бактерии они не действуют, т. к. в состав КС бактерий не входят спирты.

Нистатин — фунгистатический антибиотик, изменяет проницаемость цитолеммы C. albicans. Он используется для профилактики и лечения кандидоза слизистых оболочек, в т. ч. вторичного желудочно-кишечного кандидоза на фоне лечения антибиотиками широкого спектра действия.

Гризеофульвин — фунгицидный антибиотик местного и перорального применения для лечения поверхностных микозов кожи и ногтей. Препарат связывается с кератином, образующимся в клетках ногтевого ложа, волосяных фолликулах кожи. Гризеофульвин не убивает уже внедрившиеся грибы, а предотвращает инфицирование вновь образующего кератина, поэтому срок лечения определяется временем, необходимым для замены пораженной ткани: кожа, волосы — 4–6 недель, ногти пальцев ног — год и более. Длительная терапия этим препаратом хорошо переносится больными.

Амфотерицин В — фунгицидный антибиотик, он изменяет проницаемость цитолеммы грибов. Это единственный противогрибковый препарат, который эффективен при системных микозах. Препарат плохо всасывается в ЖКТ, поэтому назначается внутривенно или местно. Токсические побочные эффекты — лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль. Нефротоксическое действие проявляется только при длительном непрерывном применении.

7.Макролиды имеют в структуре макроциклическое лактонное кольцо (крупные циклы атомов С).

Макролиды до 80–90 гг. прошлого века были представлены только эритромицином и олеандомицином, полученными из актиномицитов. В последнее время синтезированы новые производные этой группы с более высокой антибактериальной активностью, широким спектром действия, хорошими фармакокинетическими свойствами на фоне минимальной токсичности.

Классификация макролидов основана на структуре макролактонного кольца (табл. 47).

Механизм действия: подавление биосинтеза белка в результате связывания антибиотиков с 50S-субъединицей рибосом.

Макролиды действуют бактериостатически, а на некоторые чувствительные микроорганизмы они оказывают бактерицидный эффект. Наиболее чувствительны к макролидам аэробные Грам+ кокки и палочки, а также некоторые Грам– аэробы (H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria). Большое значение имеет актив-

ность макролидов в отношении микроаэрофилов — Campylobacter, Helicobacter.

249

Определенной активностью макролиды обладают также в отношении анаэробов. В отношении Escherichia, Salmonella, Shigella только азитромицин проявляет умеренную активность. Макролиды высокоактивны против факультативных или облигатных внутриклеточных паразитов: Chlamydia, Legionella, Mycoplasma, Rickettsia, Treponema, Borrelia.

			Таблица 47
		Классификация макролидов
	Размер лактонного	Природные	Полусинтетические
	кольца в молекуле
	14-членное	Эритромицин	Рокситромицин (рулид)
		Олеандомицин	Кларитромицин (клащид, фромилид)
		Спореамицин	Диритромицин (динабак)
			Окситромицин
			Флуритромицин
			Даверицин
	15-членное (азалиды)	–	Азитромицин
			(сумамед, азивок, зимакс)
	16-членное	Джозамицин (вильпрафен)	Рокитамицин
		Спирамицин (ровамицин)	Миокамицин
		Мидекамицин (макропен)
		Китазамицин (ейкамицин)

Макролиды хорошо всасываются из ЖКТ и проникают в различные ткани и жидкости организма (кроме ЦНС).

Очень хорошим проникновением и накоплением в легких, миндалинах, синусах, костной ткани характеризуется спирамицин.

Эритромицин эффективен против Грам+ бактерий, является препаратом выбора при лечении микоплазменной инфекции и болезни легионеров.

Рокситромицин — пероральный макролид. Этот препарат устойчивее других макролидов в кислой среде желудка и быстро всасывается после приема внутрь. Прием пищи задерживает всасывание препарата. Рокситромицин проникает в клетки организма, что особенно важно для подавления роста внутриклеточно паразитирующих микроорганизмов.

Азитромицин может применяться у детей с первых месяцев жизни.

У некоторых штаммов бактерий наблюдается перекрестная резистентность к макролидам. Однако в значительной части случаев при резистентности к 14- и 15-членным макролидам сохраняется резистентность к 16-членным препаратам.

8. Линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) по механизму действия близки к макролидам, они подавляют биосинтез белка путем связывания с 50Sсубъединицей рибосом в том же участке, с которым связываются макролиды.

Линкозамиды, в особенности клиндамицин, действуют главным образом против Грам+ и Грам– анаэробов. Линкозамиды также высокоактивны в отношении Грам+ аэробов (за исключением энтерококков), умеренно активны в отношении Грам– аэробов и микроаэрофилов (H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria spp., Campylobacter spp., H. pylori).

Основной побочный эффект при назначении линкозамидов — псевдомембранозный колит, который проявляется кровавым поносом и связан с некротизирующим действием токсина, продуцируемого C. difficile. C. difficile резистентна

250

к действию клиндамицина и становится доминирующей микрофлорой кишечника при его применении.

Линкомицин и клиндамицин характеризуются практически полной перекрестной резистентностью, обусловленной метилированием участка связывания рибосом с антибиотиками. Для линкозамидов характерна высокая частота перекрестной резистентности с 16-членными макролидами.

9.Рифамицины (анзамакролиды, анзамицины) (анза — рука) имеют слож-

ную химическую структуру, в которую входит нафталиновое и бензойное макроциклическое кольцо.

Нафталиновое кольцо:

– природный — рифампин (рифамицин), получен из актиномицетов;

– полусинтетический антибиотик широкого спектра действия — рифампицин. Механизм действия: ингибиция ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Рифамицины обладают высокой активностью в отношении большинства

Грам+ бактерий, включая метициллинрезистентные стафилококки, микобактерии, а

также некоторые Грам– бактерии (Neisseria spp., Haemophilus spp., Legionella spp.).

Резистентность к рифампину формируется достаточно быстро в результате хромосомных мутаций в генах РНК-полимеразы, приводящих к снижению способности фермента связываться с антибиотиком.

Препараты с бензойным кольцом обладают противоопухолевым действием.

10.Фторхинолоны — полностью синтетические бактерицидные антибиотики. Они являются фторированными производными хинолонов (4-оксихино- лоны) и включают 3 поколения препаратов (табл. 48).

	Таблица 48
Классификация фторхинолонов
Поколение	Препарат
I — монофторхинолоны	Норфлоксацин (нолицин, норилет, норбактин, баразан)
	Ципрофлоксацин
	(ципробай, ципролет, ципринол, цифран)
	Пефлоксацин (абактал, перти, пефлацин)
	Офлоксацин (таривид, заноцин)
	Ломефлоксацин (максаквин)
	Руфлоксацин
II — дифторхинолоны	Левофлоксацин (таваник)
(«респираторные»)	Спарфлоксацин (загам, спарфло)
III — «респираторные» и «антиа-	Моксифлоксацин (авелокс)
наэробные» фторхинолоны	Клинафлоксацин
	Гемифлоксацин
	Гатифлоксацин

Механизм действия: ингибиция ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы IV. Эти ферменты участвуют в формировании пространственной структуры молекулы ДНК при ее репликации: ДНК-гираза катализирует расплетение нитей ДНК, а топоизомераза IV участвует в разъединении ковалентно-замк- нутых кольцевых молекул ДНК. Ингибирование этих ферментов нарушает процессы роста и деления бактериальной клетки, что приводит к ее гибели.

251

Фторхинолоны характеризуются:

а) широким спектром действия, в т. ч. против микроорганизмов, резистентных к другим антибиотикам;

б) высокой активностью в отношении практически всех Грам– аэробных бактерий, в т. ч. против псевдомонад и протеев;

в) по уровню активности в отношении Грам+ бактерий делятся на две группы:

–клинически малозначимые в отношении Грам+ бактерий (норфлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин);

–высокоактивные в отношении стафилококков и стрептококков (левофлоксацин, спарфлоксацин и моксифлоксацин), наибольшее клиническое значение имеет их активность в отношении пневмококков;

г) высокой активностью в отношении внутриклеточных микроорганизмов (риккетсий, хламидий, микоплазм, малярийных плазмодиев, лейшманий);

д) хорошим проникновением в различные органы и ткани, высокой концентрацией в фагоцитах;

е) пролонгированным действием — медленным выведением из организма при отсутствии кумуляционного эффекта (до 11 часов после приема);

ж) медленным развитием резистентности к ним у микроорганизмов.

При тяжелых, генерализованных формах заболеваний приоритетны ципрофлоксацин и офлоксацин.

Ципрофлоксацин — один из наиболее используемых препаратов, применяется при шигиллезе, брюшном тифе, сепсисе, менингите, синегнойной инфекции, туберкулезе. Он особенно эффективен при лечении пневмоний, инфекций мочевыводящих путей, кожи и подкожной клетчатки.

Офлоксацин преимущественно действует на стафилококки, пневмококки. Применяется при брюшном тифе, генерализованном сальмонеллезе, тяжелом течении шигеллеза, эффективен при лечении хламидиоза, микоплазмоза, в комплексной терапии лекарственнорезистентных форм туберкулеза, может использоваться при лепре.

Пефлоксацин лучше других фторхинолонов проникает через ГЭБ, поэтому применяется при лечении бактериальных менингитов, особенно вторичных.

Ломефлоксацин используют при хламидийной инфекции, остеомиелите, гнойной хирургической инфекции, диссеминированном туберкулезе.

Норфлоксацин наименее активен в отношении Грам– бактерий, применятся для лечения инфекций мочевыводящих путей и острых кишечных диарейных инфекций. Наибольшее практическое значение норфлоксацин имеет при тяжелых формах смешанных аэробно-анаэробных инфекций, при сочетании с кандидозом и туберкулезом вследствие хорошей совместимости с антианаэробными, противогрибковыми и противотуберкулезными препаратами.

В последнее время появились данные о возникновении резистентности к фторхинолонам, чему способствует широкое и бесконтрольное их применение. Перекрестная резистентность между фторирхинолонами и нефторированными 8-оксихинолонами, как правило, отсутствует. Для антибиотиков данной группы характерна значительная, но не полная перекрестная резистентность в отношении Грам– бактерий.

Фторхинолоны противопоказаны в возрасте до 18 лет, т. к. в экспериментах на животных они нарушали развитие хрящевой ткани суставов. Однако в некоторых случаях, когда преимущества применения фторхинолонов значительно

252

выше, чем риск их побочного действия, проводят короткий курс лечения ими. Беременным эти препараты противопоказаны из-за опасности токсического действия на плод. При лечении фторхинолонами (особенно ломефлоксацином) возможны тяжелые фототоксические реакции.

11. Стероидной структуры: фузидиевая кислота (фузидин).

Механизм действия: подавление синтеза белка путем связывания с G-фак- тором.

Оказывает бактериостатическое действие. Фузидиевая кислота активна только в отношении Грам+ бактерий, наибольшее значение имеет ее активность

вотношении метициллинрезистентных стафилококков.

12.Гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин) обладают бактерицидной активностью в отношении Грам+ аэробных и анаэробных бактерий. Активны в от-

ношении полирезистентных стафилококков, стрептококков и клостридий (С. difficile). В отношении энтерококков гликопептиды проявляют только бактериостатическое действие, бактерицидный эффект может быть получен при комбинации с аминогликозидами.

Механизм действия: нарушение синтеза пептидогликана КС бактерий. Резистентность к гликопептидам развивается редко, только в последние го-

ды описано появление ванкомицинрезистентных энтерококков и стафилококков.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ

В основе избирательного действия антибиотиков лежит специфическое связывание с мишенями, уникальными для бактерий и отсутствующими у человека. Основой терапевтического действия антибиотиков является подавление жизнедеятельности возбудителя инфекционной болезни в результате угнетения метаболических процессов. Последнее происходит в результате связывания антибиотика с мишенью: ферментом или структурной молекулой микроорганизма (табл. 49).

		Таблица 49
Классификация антибиотиков по механизму действия
Мишень действия	Бактерицидные антибиотики	Бактериостатические антибиотики
Синтез КС	-лактамы	–
	Гликопептиды
Синтез белков в рибосомах	Аминогликозиды	Тетрациклины
		Левомицетин
		Линкозамиды
		Макролиды
Ингибирование синтеза НК	Рифамицины	–
	Фторхинолоны
Барьерная функция ЦПМ	Полипептиды	–
	Полиены

Механизмы действия антибиотиков бывают следующие:

1. Ингибирование синтеза пептидогликана КС бактерий: -лактамы,

гликопептиды.

-Лактамы структурно подобны пептидам, участвующим в финальной стадии перекрестного связывания отдельных слоев пептидогликана КС. Транспеп-

253

тидазы встраивают пенициллин вместо пептида в цепь пептидогликана, перекрестная сшивка останавливается. КС состоит из отдельных несшитых блоков, т. е. становится непрочной и бактерия вскоре погибает.

Гликопептиды образуют комплекс с концевой аминокислотной последовательностью мономерного предшественника пептидогликана. В результате образования комплекса включение предшественников в растущую цепь пептидогликана тормозится и бактерия погибает.

2. Подавление на разных этапах синтеза белка:

–на уровне малой (30S) субъединицы бактериальной рибосомы — аминогликозиды и тетрациклины. При их связывании с 30S-субъединицей бактериальной рибосомы, неправильно считывается сигнал с иРНК, образуется нефункционирующий белок, т. е. блокируется нормальный синтез белка;

–на уровне большой (50S) субъединицы бактериальной рибосомы левомицетин, линкозамиды, макролиды подавляют процесс образования полипептидной цепи.

3. Подавление синтеза нуклеиновых кислот:

–блокада ДНК-зависимой РНК-полимеразы, нарушение синтеза бактериальной РНК и нарушение процесса транскрипции (рифампицин);

–разрушение ферментов, участвующих в формировании пространственной структуры молекулы ДНК при ее репликации: ДНК-гиразы, раскручивающей цепочку ДНК, и топоизомеразы IV, участвующей в разъединении кольцевых молекул ДНК (фторхинолоны).

4. Нарушение молекулярной организации и барьерной функции ЦПМ:

полипептидные и полиеновые антибиотики. Они интегрируются в липидный бислой, открывают каналы в ЦПМ и выводят метаболиты, нарушают осмотическое равновесие, нуклеотиды и белки покидают клетку, и она погибает.

МЕХАНИЗМЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ МИКРООРГАНИЗМОВ К АНТИБИОТИКАМ

Штамм микроорганизмов считается резистентным к антибиотику, если его рост не подавляется минимальной концентрацией антибиотика, которая обычно подавляет рост бактерий этого вида.

Виды резистентности к антибиотикам:

1. Естественная (природная) резистентность обусловливается одним из следующих механизмов:

–отсутствием у микроорганизма мишени для действия антибиотика (например, пенициллины, подавляющие синтез КС бактерий, не действуют на микоплазм, не имеющих КС);

–недоступностью мишени для действия антибиотика вследствие первично низкой проницаемости КС;

–ферментативной инактивацией антибиотика. Механизмы инактивации существовали у бактерий, продуцирующих антибиотики, задолго до начала использования этих веществ в качестве медицинских препаратов. Вероятно, они выполняли функции защиты микроорганизма-продуцента от собственного антибиотика.

254