2. Изменение заболевания

Если соотношение ;между антителами к NA и резистент-ностью к инфекции остается противоречивым, их влияние на изменение (болезни отчетливо продемонстрировано. У экспериментальных животных иммунизация очищенной- выделенной NA сопровождается уменьшением титра вируса в легких и менее интенсивным их поражением при введении вируса, содержащего ту же NA (Schulman et al., 1968). Более того, пассивная иммунизация мышей кроличьей антисывороткой к NA дает такой же эффект. Это свидетельствует о том, что увеличенная резистентность обусловлена специфическими антителами. Аналогичные эффекты наблюдали у лиц с естественно полученными антителами к NA (Murphy et al., 1972; Monto, Kendal, 1973) или у добровольцев, иммунизированных инактивированным вирусом, несущим тот же NA-антиген, что и вводимый вирус, но отличный НА-антиген (Couch et al., 1974).

3. Передача вируса

Как и в случае антител к НА, влияние антител « NA на перенос вируса интенсивно не исследовали. Мыши, пассивно иммунизированные антителами к NA перед экспериментальным заражением, меньше передавали инфекцию незаряженным соседям по клетке, чем неиммунизированные животные. Наоборот, как уже указывалось, животные, пассивно иммунизированные антителами, специфичными к НА, не обладали способностью снижать перенос вируса после экспериментального заражения (Schulman, 1970).

Как показано на 55, специфическая иммунизация добровольцев NA-антигеном вводимого вируса сопровождается значительным снижением титров вируса в соврете носа после заражения (Couch et al., 1974). Однако сравнимых исследований влияния антител, специфичных к НА, на выделение вируса после инфекции проведено не было.

4. Механизм действия антител к na

Все еще имеется некоторая неопределенность в отношении механизма, .по которому антитела >к NA сдерживают инфекцию вируса гриппа в интактнам хозяине. Когда начинали выяснять функцию вирусной NA (см. гл. 4), предполагали, что специфические антитела стеричеоки блокируют доступ

NA к высокомолекулярному субстрату на поверхности клетки и, следовательно, препятствуют освобождению вновь синтезированного вируса с .поверхности «летки. Впоследствии опыты с моновалентными антителами привели к сомнению в этой гипотезе, когда в противоположность бивалентным, концентрации моновалентных антител, интибирующих NA in vitro, не влияли заметно на освобождение вируса в (процессе одиночного цикла репликации (Becht et al., 1971). Как следствие предположили, что антитела к NA не влияют на репликацию вируса при специфическом подавлении вирусной NA-активно-сти, а прикрепляют вирус к поверхности -клетки путем сцепления антигенных мест на вирусной частице с аналогичными местами на мембране клетки. Однако в экспериментах, проведенных позднее, с моновалентными антителами, наблюдали их влияние на многоцикловую репликацию вируса (Kilbourne et al., 1976) и продемонстрировали возможность опосредования этих эффектов антител к NA, но крайней мере частично, их воздействием на активность еиалидазы. Независимо от относительного значения этих двух механизмов ясно, что антитела к NA не блокируют прикрепления или проникновения вируса в клетку, но с помощью какого-либо одного или обоих механизмов подавляют или замедляют освобождение вируса из инфицированных клеток и, следовательно, предотвращают заражение соседних клеток.

В. ОТНОСИТЕЛЬНАЯ РОЛЬ В ИММУНИТЕТЕ АНТИТЕЛ К НА И NA

В табл. 38 суммированы наиболее широко распространенные в настоящее время предположения, относящиеся к специфическим воздействиям антител к НА и NA на инфекцию вирусом гриппа. Из предыдущего обсуждения должно быть ясно, что обоснованность некоторых из этих предположений установлена далеко не твердо, особенно тех из них, которые относятся к влиянию антител обоих видов на распространение вируса. Однако из большого числа экспериментальных и эпидемиологических данных, по-видимому, правомочно сделать некоторые обобщения.

В первую очередь кажется достаточно ясным, что антитела к НА обеспечивают более сильную защиту против гриппа, чем антитела к NA. В экспериментальных исследованиях животные, обладающие антителами только ж НА ВВОДИМОГО вируса, могут противостоять инфекции, а если и заражаются, то проявляют значительно большее снижение титра вируса в легких, чем в случае, когда вводимый вирус содержит только NA-антиген, общий с вирусом, использованным для иммунизации. Убедительные данные могут быть также получены при наблюдениях над естественно происходящими вспышка-

ми эпидемий гриппа. При появлении вируса гриппа Гонконг (H3N2) в 1968 г. человек столкнулся с новым вариантом, содержащим НА-антиген, а NA-антиген был аналогичен антигену вирусов, превалировавших перед этим в течение нескольких лет. Хотя заболеваемость и смертность были ниже, чем в 1957—1958 гг., когда новыми стали оба поверхностных антигена, заболевание гриппом широко распространилось в популяциях, которые уже многократно сталкивались с вирусами, имевшими аналогичную NA. Возможно, что лица с более высокими титрами NA-антител избежали заболевания, но очевидно, что болезнь не была предотвращена у большого числа людей с предшествующим иммунологическим статусом NA, общей с NA нового варианта (ом. гл. 15). По сравнению с этим искусственная иммунизация или предшествующая .инфекция вирусом, содержащим НА, аналогичным входящему в состав преобладающего штамма, защищают большинство людей, и распространение пандемий гриппа требует, по-видимому, появления вируса с новым НА независимо от того, изменилась NA или нет. С другой 'стороны, антитела к NA в достаточно высоком титре изменяют течение заболевания, даже если не предупреждают инфекции1, и эта «вторая линия» защиты может играть особенно, важную роль тогда, когда происходят антигенные изменения НА. Более того, хотя эта точка зрения окончательно не доказана, возможно, что антитела к NA могут оказывать специфическое, независимое от антител к НА, воздействие на уменьшение выхода и последующего распространения вируса.

1 Недавно были предприняты попытки использовать преимущество того, что антитела к NA не подавляют инфекция, но предотвращают последующее .заболевание, для приготовления МА-специфичных ганактивиро-ваганых вирусных вакцин. Согласно этой концепции «инфекционню-пермие-еианой» иммунизации (Kilbourne et al., 1972, 1975), в результате моно-специфической иммунизации NA и последующего воздействия естественной инфекции должен возникнуть инфеиционво-индуцироваиный иммунитет без сопутствующего ему заболевания.

СРАВНЕНИЕ УРОВНЕЙ ИММУНИТЕТА,

ВЫЗВАННОГО ИНФЕКЦИЕЙ И ИММУНИЗАЦИЕЙ

ИНАКТИВИРОВАННЫМ ВИРУСОМ

Francis (1941) много лет назад предположил, что рези-стентность к гриппу теснее связана с антителами, содержащимися в секрете слизистой оболочки носа, чем с сывороточными антителами. Позднее Faz-ekas de St. Groth и Donnelly (1950) показали, что мыши, иммунизированные интраназаль-но ияактнвированным вирусам, более устойчивы к введению вируса гриппа, чем .мыши, иммунизированные каким-либо другим способом. Позднее разобщению между уровня-ми антител в сыворотке и рез'истентностыо было посвящено несколько исследований на экспериментальных животных. Мыши, иммунизированные перед инфекцией, не заражались вновь тем же самым вирусом в титрах до 1000 мышиных ИД50 в течение по меньшей мере года, тогда как мыши, иммунизированные инъекцией ннактивированного вируса, постоянно инфицировались более низкими дозами вируса, хотя и имели срашнимые титры сывороточных антител (Schulman, Kjlbour-пе, 1967). Аналогично Potter, и еоавт. (1973а) наблюдали большую резистентность у хорьков, иммунизированных в результате инфекции, чем у хорьков с эквивалентными титрами антител в сыворотке, полученных в результате инъекции ин-акт и ви рованного вир ус а.

В результате наблюдений над людьми получены противоречивые данные, частично зависящие от природы исследования. На основании экспериментов, в которых сравнивали защитные свойства живых вирусных -вакцин с убитыми вакцинами, предполагают ведущую роль в иммунитете секреторных антител (Be-are et al., 1968), в то время как анализ титров антител в секрете слизистой оболочки дыхательных путей, сыворотке и их корреляции с уровнем инфекции и заболеваемостью дал различные результаты (Kilbourne et al 1973).

Хотя у нас отсутствуют определенные данные, имеющиеся результаты позволяют предположить, что иммунитет против гриппа, индуцированный -инфекцией, защищает в большей степени и 'более прочен, чем иммунитет, появляющийся в результате искусственного введения вакцин, использовавшихся до сих пор. Кажется вероятным, что эти различия отражают специфическую стимуляцию локальных 11S IgA-антител. На основании параллельно проведенных наблюдений за другими вирусными инфекциями респираторного тракта можно предположить, что методики иммунизации, способные привести к образованию локальных секреторных IgA-антител, обеспечивают более эффективный иммунитет (Smith et al., 1966). Однако введенные путем -инъекции гриппозные вакци-

ны могут вызывать, особенно у лиц, иммунизируемых впервые, значительную стимуляцию продукции секреторных антител. Это может не соответствовать предположению, что атте--нуированные живые вирусные вакцины или интраназально введенные инактивированные вакцины должны -быть наиболее эффективными методами иммунизации против -гриппа. Необходимо также -подчеркнуть, что определение количества 11S IgA-антител в секрете слизистой оболочки носа может не обеспечивать наибольшую чувствительность или точного отражения локального иммунитета. Точные данные о естественных путях инфицирования вирусом гриппа у человека отсутствуют. Если инфекция начинается в более низких участках респираторного тракта, титр антител в секрете слизистой оболочки бронхов может оказаться более существенным, чем в секрете слизистой оболочки носа. В связи с этим было найдено, что отношение IgG к IgA в бронхоальвеолярных смывах у человека составляло 2,5 : 1 по сравнению с отношением 1 : 3 в смывах из полости носа. Введение инактивированной вирусной вакцины в аэрозоле приводит к троекратному увеличению титров антител в жидкостях, полученных из бронхов, тогда как инъекция той же самой вакцины обусловливает увашчение титров лишь сывороточных антител (Waldman et al., 1973). Эти результаты, хотя все еще указывают на специфический локальный ответ на антигенную стимуляцию, подразумевают, что IgG-, а не IgA-антитела могут иметь большее значение в более -низких отделах респираторного тракта.