5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_1_Чучалин_А_Г_1997

ЛИТЕРАТУРА

Балякин С. О. Состояние бета-адренергической рецепции у больных бронхиальной аст­ мой. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1980.

Шмушкович Б.И. Кортикозависимая бронхиальная астма (вопросы клиники, осложнений, патогенеза и лечения). Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1995.

Шмушкович Б.И., Попов К.М., Бражникова Н.А., Тупикин В.Г. Влияние специфической иммуносорбции на чувствительность бета-адренергической рецепции лимфоцитов перифе­ рической крови к специфическому аллергену у больных атопической бронхиальной астмой. Тер. арх. 1986, 4:43-46.

Шмушкович Б.И., Новиков Ю.К., Тупикин В.Г. Бронхиальная астма. Бета-адренергическая рецепция. 4 Национальный конгресс по болезням органовдыхания. М., 1994: 58.

AgrawalK.P., Nath P. Raised serum lysolecithin and cholesterol ester levels in atopic states. Indian J. Chest. Dis. Allied Sci. 1978, 20: 5.

Barnes P.J. Beta-adrenoceptors on smooth muscle, neves and inflammatory cells. Life Sci. 1993, 52 (26): 2101-2109.

Bauman G.P., Bartik M.M., Brooks W.H., Roszman T.L. Induction of cAMP-dependent protein kinase (PKA) activity in T cells after stimulation of the prostaglandin E2 or the beta-adrenergic receptors: relationship between PKA activity and inhibition ofanti-CD3 monoclonal antibody-induced T cell proliferation. Cell. Immunol. 1994,158 (1): 182-194.

Benovic J.L., Pike L.J., Cerione R.A., Lefkowitz RJ. Phosphorylation of the mammalian betaadrenergic receptor by cyclic AMP-dependent protein kinase. J. Biol. Chem. 1985, 260 (11): 70947101.

Benovic J.L., Strasser R.H., Caron M.G., Lefkowitz R.J. Beta-adrenergic receptor kinase: identification ofa novel proteinkinase that phosphorylates the agonist-occupied form ofthe receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986, 83: 2797-2801.

Benovic J.L., Kuhn H., Weyand I. et al. Functional desensitization of the isolated beta-adrenergic receptor by the beta-adrenergic receptor kinase: potential role of an analog of the retinal protein arrestin (48K protein). Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987, 84: 8879-8882.

BouvierM., Leeb-LundbergL.M., Benovic J.L. etal. Regulation ofadrenergic receptor function by phosphorylation. 2.Effects of agonist occupancy on phosphorylation of al and beta2 adrenergic receptors by protein kinase С and the cyclic AMP-dependent protein kinase. J. Biol. Chem. 1987, 262:3106-3113.

Bouvier М., Hausdorff W.P., De Blasi A. et al. Removal of phosphorylation sites from the beta2adrenergic receptor delays onset of agonist-promoted desensitization. Nature. 1988, 333: 370-373.

Bouvier М., Collins Sh., O ’Dowd B.F. et al. Two distinct pathways for cAMP-mediated downregulation of the beta2-adrenergic receptor. J. Biol. Chem. 1989, 264 (28): 16786-16792.

Bowden J.J., Sulakvelidze I., McDonald D.M., Inhibition ofneutrophil and eosinophil adhesion to venules of rat trachea by beta 2-adrenergic agonist formoterol. J. Appl. Physiol. 1994, 77 (11): 397405.

Busse W. W., Bush R.K., Cooper W. Granulocyte response in vitro to isoproterenol, histamine, and prostaglandin El during treatment with beta-adrenergic aerosols in asthma. Am. Rev. Respir. Dis. 1979, 120 (2): 377-384.

Capelli A., Lusuardi М., Carli S. et al. In vitro effect of beta 2-agonists on bacterial killing and superoxide (02-) release from alveolar macrophages ofpatients with chronic bronchitis. Chest. 1993, 104 (2): 481-486.

Carlson S.L., Trauh K., Brooks W.H. et al. Enhancement of beta-Adrenergic-induced cAMP accumulation in activated T-cells. J. Cell. Physiol. 1994,161 (1): 39-48.

130

Cassel D., Levkovitz H., Selinger Z. The regulatory GTPase cycle of turkey erythrocyte adenylate cyclase. J. Cyclic. Nucleotide Res. 1977, 3 (6): 393-406.

Connolly M.J. Ageing, late-onset asthma and the beta-adrenoceptor. Pharmacol. Ther. 1993, 60 (3): 389-404.

ConnollyM.J., CrowleyJ.J., Nielson C.P. etal. Peripheral mononuclear leucocyte beta adrenoceptors and non-specific bronchial responsiveness to methacholine in young and elderly normal subjects and ashmatic patients. Thorax. 1994,49 (1): 26-32.

Conolly M.E., Greenacre J.K. The lymphocyte beta-adrenoceptor in normal subjects and patients with bronchial asthma: the effect ofdifferent forms oftreatment on receptor function. J. Clin. Invest. 1976, 58 (6): 1307-1316.

Costa-Manso E., Sanz U.K., Croce M. et al. Effect of aspirin on beta-receptors in lymphocytes from patients with aspirin-induced asthma. J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. 1993, 3 (6): 288-293. de-la-Cuesta C.G., Sanz M.L., Gamboa P.M. et al. Modulation of beta 2-adrenoceptors in lymphocytes ofallergic patients after in vitro antigenic stimulation. J. Invest. Allergol. Clin. Immunol.

1993,3(3): 130-135.

Emala C., Black C., Curry C. etal. Impaired beta-adrenergic receptor activation ofadenylyl cyclase in airway smooth muscle in the basenji-greyhoud dog model of airway hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1993, 8 (6): 668-675.

Galant S.P., Duriseti L., Underwood S. et al. Beta-adrenergic receptors of polymorphonuclear particulates in bronchial asthma. J. Clin. Invest. 1980,65: 577-585.

Gamboa P.M., SanzM.L., de-la-Cuesta C.G. etal. Number ofbeta-receptors in patients allergic to Dermatophagoides pteronyssinus. J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. 1991,1 (1): 59-67.

Gamboa P.M., Sanz M.L., de-la-Cuesta C.G. etal. Number of beta-receptors in rhinitic pollinic patients. J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. 1991,1 (2): 113-121.

Grandordy B.M., Rhoden K., Barnes P.J. Effect ofprotein kinase С activation on adrenoceptors in airway smooth muscle (abstract). Am. Rev. Respir. Dis. 1987, 135 (4 Pt 2): 272A.

Hadcock J.R., Malbon C.C. Down-regulation of beta-adrenergic receptors: agonist-induced reduction in receptor mRNA levels. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988, 85: 5021-5025.

Harden Т.К. Agonist-induced desensitization of the beta-adrenergic receptor-linked adenylate cyclase. Pharmacol. Rev. 1983, 55 (1): 5-32.

Hataoka I., Okayama М., Sugi M. et al. Decrease in beta-adrenergic receptors of lymphocytes in spontaneosly occurring acute asthma. Chest. 1993, 104 (2): 508-514.

Hirata F., Axelrod J. Enzymatic methylation of phosphatidylethanolamine increases erythrocyte membrane fluidity. Nature. 1978, 275: 219-220.

Hirata F., Strittmatter IV.J., Axelrod J. Beta-adrenergic receptor agonists increase phospholipid methylation, membrane fluidity, and beta-adrenergic receptor adenylate cyclase coupling. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1979, 76 (1): 368-372.

Hirata F., Axelrod J. Phospholipid methylation and biological signal transmission. Science. 1980, 209:1082-1090.

KalinerM., ShelhamerJ.H., Davis P.B. etal. Autonomic nervous system abnormalities and allergy. Ann. Intern. Med. 1982, 96 (3): 349-357.

Kanthakumar K , Cundell D.R., Johnson M. et al. Effect of salmeterol on human nasal epithelial cell ciliary beating: inhibition of the ciliotoxin, pyocyanin. Br. J. Pharmacol. 1994,112 (2): 493-498.

Kariman K. Beta-adrenergic receptor binding in lymphocytes from patients with asthma. Lung. 1980, 158:41-51.

Kassis S., Fishman F.H. Different mechanisms of desensitization of adenylate cyclase by isoproterenol and prostaglandin El in human fibroblasts. Role of regulatory components in desensitization. J. Biol. Chem. 1982, 257 (9): 5312-5318.

Kelsen S. G., Zhou S., Anakwe O. et al. Expression ofthe beta-adrenergic receptor-adenylylcyclase system in basal and columnar airway epithelial cells. Am. J. Physiol. 1994, 267 (4Ptl): L456-L463.

5*

131

Limbird L.E., Lefkowitz R.J. Adenylate cyclase-coupled beta-adrenergic receptors effect of mambrane lipid-perturbing agents on receptor binding and enzyme stimulation by catecholamines. Mol. Pharmacoi. 1976,12 (4): 559-567.

Mak J.C., Grandordy B., Barnes P.J. High affinity (3H) formoterol binding sites in lung: characterization and autoradiographic mapping. Eur. J. Pharmacol. 1994, 269 (1): 35-41.

MallorgaP., Tollman J.F., HenneberryR.C. etal. Mepacrine blocks beta-adrenergic agonist-induced desensitization in astrocytoma cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980, 77 (3): 1341-1345.

Mardini I.A., Higgins N.C., Zhou S. et al. Functional behavior of the beta-adrenergic receptoradenylyl cyclase system in rabbit airway epithelium. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1994,11 (3): 287295.

Meurs H., Koeter G.H., de VriesK., Kauffman H.F. The beta-adrenergic system and allergicbronchial asthma: changes in lymphocyte beta-adrenergic receptor number and adenylate cyclase activity after an allergen-induced asthmatic attack. J. Allergy. 1982, 70 (4): 272-280.

Morrison K.J., Gao Y, Vanhoutte P.M. Beta-adrenoceptors and the epithelial layer in airway. Life Sci. 1993, 52 (26): 2123-2130.

Murray D.R., Polizzi S.М., Harris T. et al. Prolonged isoproterenol treatm ent alters immunoregulatoty cell traffic and fiinction in the rat. Brain. Behav. Immun. 1993, 7(1): 47-62.

Nath P., Joshi A.P., Agrawal K.P. Biochemical correlates of airway hyperreactivity in guinea pigs: role of lysophosphatidyl choline. J. Allergy-1983, 72 (4): 351-358.

Newnham D.M., Coutie W.J., McFarlane L.C., Lipworth B.J. Comparison of parameters of vitro lymphocyte beta 2-adrenoceptor function in normal and asthmatic subjects. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1993,45 (6): 535-538.

Newnham D.M., McDevitt D.G., Lipworth B.J. Bronchodilator subsensitivity after chronic dosing with eformoterol in patients with asthma. Am. J. Med. 1994, 97 (1): 29-37.

Noveral J.P., Grunstein M.M. Adrenergic receptor-mediated regulation of cultured rabbit airway smooth muscle cell proliferation. Am. J. Physiol. 1994, 267 (3 Pt 1): L291-L299.

О’Flaherty J. T. Regulation ofthe metabolism and binding ofplatelet-activating factor. ISI atlas of science. Pharmacology. 1988, 2 (4): 314-318.

Pelaia G., Marsico S.A. Regulation ofbeta 2-adrenergic receptors and the implication for bronchial asthma: an update. Monaldi. Arch. Chest. Dis. 1994,49 (2): 125-130.

Pellicone C., Nullans G., Cook N.J., Virmaux N. Light-induced conformational changes in the extradiscal regions of bovine rhodopsin. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1985,127 (3): 816-821.

Penn R.B., Kelsen S.G., BenovicJ.L. Regulation of beta-agonist - and prostaglandin E2-mediated adenylyl cyclase activity in human airway epithelial cells. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1994,11 (4): 496-505.

Persson C.G. The action of beta-receptors on microvascular endothelium or: is airways plasma exudation inhibited by beta-agonists? Life Sci. 1993, 52 (26): 2121-2122.

PichardA.L., Cheung W. Y. Cyclic 3':5'-nucleotide phosphodiesterase. Stimulation ofbovine brain cytoplasmic enzyme by lysophosphatidylcholine. J. Biol. Chem. 1977, 252 (14): 4872-4875.

RaaijmakersJ.A.M., Harmsen H.J., de BoerE. etal. Phospholipase A2 products induce pulmonary beta-adrenoceptor damage. Eur. J. Pharmacol. 1986,127:163-164.

Raaijmakers J.A.M., Beneker C., van Geffen E.C.G. et al. Inflammatory mediators and betaadrenoceptor function. Agents Actions. 1989, 26 (1-2): 45-47.

Reihsaus E., Innis М., MacIntyre N., Liggett S.B. Mutations in the gene encoding for the beta 2- adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1993,8 (3): 334339.

Ross E.M., Gilman A.G. Biochemical properties of hormone-sensitive adenylate cyclase. Annu. Rev. Biochem. 1980, 49: 533-564.

Sana Y., Ruprecht H., Mano K. et al. Leukocyte beta-adrenergic receptor assay in normals and asthmatics (abstract). Clin. Res. 1979, 27:403A.

132

Santing R.E., Schraa E. 0., VosB.G. et al. Dissociation between hyperreactivity in vivo and reduced betaadrenoceptor sensitivity in vitro in allergen-challenged guinea pigs. Eur. J. Pharmacol. 1994, 257(1-2): 145-152.

SearsM.R., TaylorD.R. The beta 2-agoniast controversy. Observations, explanation and relationship to asthma epidemiology. Drug. Saf. 1994,11 (4): 259-283.

Shier W. Т., Baldwin J.H., Nilsen-Hamilton M. etal. Regulation ofguanilate and adenylate cyclase activities by lysolecithine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1976, 73 (5): 1586-1590.

Sibley D.R., Lefkowitz R.J. Molecular mechanisms of receptor desensitization using the betaadrenergic receptor-coupled adenylate cyclase system as a model. Nature. 1985, 317:124-129.

Sibley D.R., Lefkowitz R.J. Biochemical mechanisms of beta-adrenergic receptor regulation. IS1 atlas of science. Pharmacology. 1988, 2 (1): 66-70.

Sibley D.R., Strasser R.H., Caron M.G., Lefkowitz R.J. Homologous desensitization of adenylate cyclase is associated with phosphorylation of the beta-adrenergic receptor. J. Biol. Chem. 1985, 260 (7): 3883-3886.

Sibley D.R., Strasser R.H., Benovic J.L. et al. Phosphorylation/dephosphorylation of the betaadreneigic receptors regulates its functional coupling to adenylate cyclase and subcellular distribution. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986, 83: 9408-9412.

Singh М., Notterman D.A., Metakis L. Tumor necrosis factor produces homologous desensitizarion lymphocyte beta 2-adrenergic responses. Circ. Shock. 1993, 39 (4): 275-278.

Sparrow M.P., Warwick S.P., MitchellH. W. Foetal airway motor tone in prenatal lung development ofthe pig. Eur. Respir. J. 1994, 7 (8): 14161424.

Stadel J., Delean A., Lefkowitz R.J. A high affinity agonist beta-adrenergic receptor comlex is an intermediate for catecholamine stimulation of adenylate cyclase in turkey and frog erythrocyte membranes. J. Biol. Chem. 1980, 255:1436-1441.

Stadel J., Delean A., Lefkowitz R.J. Molecular mechanism of coupling in hormone-responsive adenylate cyclase systems. Adv. Enzymol. 1982, 53:1-43.

Stadel J.M., Rebar R., Shorr R.G. et al. Biochemical characterization of phosphorylated betaadrenergic receptors from catecholamine-desensitized turkey erythrocytes. Biochemistry. 1986, 25 (12): 3719-3724.

Strasser R.H., Sibley D.R., Lefkowitz R.J. A novel catecholamine-activated cAMP-independent pathway for beta-adrenergic receptor phosphorylation in S49 lymphoma cells. Biochemistry. 1986, 25: 1371-1377.

Strittmatter W.J., Hirata F., AxelrodJ. Phospholipid methylation unmasks criptic beta-adrenergic receptors in rat reticulocytes. Science. 1979, 204:1205-1207.

Su Y.F., Harden Т.К., Perkins J.P. Catecholamine-specific decensitization of adenylate cyclase: evidence for a multistep process. J. Biol. Chem. 1980, 255: 7410-7414.

Swillens S., Dumont J.E. A unifying model of current concepts and data on adenylate cyclase activation by beta-adrenergic agonists. Life Sci. 1980, 27 (12): 1013-1028.

SzentivanyiA. The beta adrenergic theory ofthe atopic abnormality in bronchial asthma. J. Allergy. 1968,42 (4): 203-232.

Taki F., Takagi K., Satake T. et al. The role of phospholipase in reduced beta-adrenergic responsiveness in experimental asthma. Am. Rev. Respir. Dis. 1986,133 (3): 362-366.

Tomlinson PR., Wilson J.W., StewartA.G. Inhibition by salbutamol of the proliferation of human airway smooth muscle cells grown in culture. Br. J. Pharmacol. 1994, 111 (2): 641-647.

Torphy T.J. Beta-adrenoceptors, cAMP and airway smooth muscle relaxation: challenges to the dogma. Trends. Pharmacol. Sci. 1994,15 (10): 370-374.

VanKoppen Ch.J., Rodrigues de MirandaJ.F., BeldAJ. etal. Beta-adrenoceptorbinding and induced relaxation in airway smooth muscle from patients with chronic airflow obstruction. Thorax. 1989,44 (1): 28-35.

133

Wills-Karp М., Uchida К, Lee J. et al. Organ culture with proinflammatory cytokines reproduces impairment of the beta-adrenoceptormediated relaxation in tracheas of a guinea pig antigen model. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1993, 8 (2): 153-159.

Witt-Enderby P.A., Yamamura H.I., Halonen M. et al. Chronic exposure to beta 2-adrenoceptor agonist increases the airway response to methacholine. Eur. J. Pharmacol. 1993, 24 (1): 121-123.

Zhikharev S., Pertseva M.N., Kuznetsova L.A. et al. The specific binding ofbeta-adrenergic ligands and morphofunctional properties of erythrocytes in bronchial asthma.J. Invest. Alleigol. Clin. Immunol. 1993, 3 (1): 34-39.

Zink S., Rosen P., Sackmam B., Lemoine H. et al. Regulation ofendothelial permeability by betaadrenoceptor agonists: contribution of beta 1- and beta 2-adrenoceptors. Biochim. Biophys. Acta. 1993,1178 (3): 286-298.

134

7	Г.Я. Шварц

Холинергическиемеханизмы функционирования бронхолегочного аппаратаи использование антихолинергическихпрепаратов вфармакотерапии бронхообструктивного синдрома

Ч/армакотерапия бронхообструктивного синдрома —симптомокомп-

лекса, характеризующегося периодически возникающими приступами экспираторной одышки (пароксизмами эспираторного диспноэ), весьма дифференцирована и во многом зависит от особенностей его этиологии и патогенеза. В настоящее время известно около 100 заболеваний, сопро­ вождающихся бронхообструктивным синдромом, в том числе таких рас­ пространенных, как бронхиальная астма и хронический обструктивный бронхит, опасность возникновения которых существует у 5-10 и более про­ центов взрослого населения (Федосеев и соавт., 1991; Федосеев , 1995).

В последние годы существенно расширились и углубились представле­ ния о регуляции тонуса гладкой мускулатуры бронхов и других функциях бронхолегочного аппарата как в норме, так и при патологии дыхательной системы. Наряду с нейрогенными воздействиями, представленными холинергической регуляцией, связанной прежде всего с активностью блуж­ дающего нерва и различными типами холинергических рецепторов, ад­ ренергическими механизмами, реализующимися на уровнях адренорецеп-

135

торов, циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ), ионов Са, показана важная роль в функционировании бронхолегочного аппарата нехолинергических неадренергических механизмов и разнообразных факторов нейрогуморальной природы. Среди них —пептиды (вазоинтестинальный пеп­ тид, вещество Р, кинины и др.), продукты метаболизма арахидоновой кис­ лоты (простагландины, циклические эндоперекиси, лейкотриены и др.), биогенные амины (гистамин и серотонин), биогенные продукты, образу­ ющиеся в эндотелии легочных микрососудов (релаксирующий фактор из эндотелия) и в эпителии слизистой оболочки бронхов (бронхорасширя­ ющий фактор из эпителия) и др.

В норме сложные и не до конца расшифрованные взаимоотношения перечисленных факторов обеспечивают уровень дыхания, адекватный внешним и внутренним условиям существования организма, за счет со­ здания оптимальных условий вдоха и выдоха, газообмена в альвеолах, осу­ ществления легкими ряда важных “эндокринных” и “экзокринных” функ­ ций. В то же время патогенез различных бронхолегочных заболеваний, сопровождающихся бронхообструктивным синдромом, включает наруше­ ние баланса (по-видимому, генетически обусловленное) нервных и гумо­ ральных механизмов, участвующих в регуляции тонуса гладкой мускула­ туры бронхов, и таким образом изменение просвета воздухоносных пу­ тей, продукции слизи бронхиальными железами, кровотока в сосудах ма­ лого круга кровообращения, активности клеточных элементов, локали­ зованных в тканях легких.

При бронхиальной астме, являющейся примерно в 70% случаев при­ чиной бронхообструктивного синдрома, как правило, развивается воспа­ лительная реакция в слизисто-подслизистом слое, сопровождающаяся усилением продукции медиаторов воспаления, миграцией в его очаг кле­ точных элементов, трансформацией и изменением чувствительности ре­ цепторных образований к действию нейрогуморальных стимулов, разви­ тием неадекватных реакций эффекторных клеток (так называемая гипер­ реактивность бронхов), усилением секреции слизи, формированием на­ рушений микроциркуляции и отека и т.п. Указанные изменения сущест­ венно ухудшают возможности адекватной вентиляции в легких, особен­ но в условиях повторяющихся приступов бронхоспазма, ведут к разви­ тию гипоксии.

Многочисленные клинико-экспериментальные исследования послед­ них лет дают все более определенные свидетельства того, что указанные изменения реактивности бронхов формируются первично на основе врож­ денных или приобретенных биологических дефектов, связанных с нару­ шением отдельных функций клеток и органов. К ним относятся дефекты

136

клеточных мембран и неполноценность рецепторного аппарата клетокмишеней (например, гладкомышечных клеток бронхиальной мускулату­ ры), нарушения отдельных систем организма, в частности, иммунной, эндокринной, системы сурфактанта и др. Эти биологические дефекты под влиянием факторов внешней среды —неинфекционных аллергенов, ин­ фекционных агентов, механических и химических раздражающих факто­ ров или нервно-психического стресса —реализуются, что проявляется в виде патологического процесса, например, бронхиальной астмы. При этом необходимо учитывать, что на больного могут действовать одновременно несколько факторов внешней среды, а их комбинации могут быть весьма разнообразными, что приводит к формированию различных вариантов реакций организма и является причиной значительного числа вариантов течения заболевания.

Холинергические механизмы

Как уже было отмечено, нейрогенный компонент регуляции тонуса бронхиальной мускулатуры представлен холинергическими и адренерги­ ческими механизмами.

Прежде чем перейти к изложению данных об участии холинергических механизмов в регуляции функций бронхолегочной системы и возможно­ стях воздействий на них с помощью фармакологических препаратов, не­ обходимо изложить современные представления о холинергических про­ цессах и холинорецепторах, химическим передатчиком нервного возбуж­ дения (медиатор, нейротрансмиттер) в которых является ацетилхолин (АХ).

АХ был синтезирован в 1867 году Ваеуг. В дальнейшем, благодаря ис­ следованиям Langley (1878), Dale (1914) и Loewi (1921-1926), была уста­ новлена роль АХ в качестве передатчика нервного возбуждения в холи­ нергических синапсах. Подробно современные представления о функци­ ях АХ и холинергических рецепторах представлены в ряде обзоров и мо­ нографий (Голиков и соавт., 1985; Сергеев, Шимановский, 1987; Зеймаль, Шелковников,1989 и др.).

Общепринятым является деление холинорецепторов на два вида: мускариновые и никотиновые, отличающиеся между собой по физиологиче­ ской (скорость ответа) и фармакологической (взаимодействие с агонис­ тами и антагонистами) характеристикам. Стимуляция мускариновых хо­ линорецепторов сопровождается как тормозными (расслабление миокар­ да, брадикардия и уменьшение сердечного выброса, снижение внутриглаз­ ного давления и др.), так и возбуждающими (усиление секреции слезных,

137

слюнных, желудочных и других экзокринных желез, сокращение гладкой мускулатуры органов желудочно-кишечного тракта, бронхов, миоз и др.) реакциями. Возбуждение никотиновых холинорецепторов сопровожда­ ется возникновением потенциала действия на концевой пластинке и в ганглиях, стимуляцией дыхательного и сосудодвигательного центров, высвобождением катехоламинов.

Все холинергические синапсы осуществляют принципиально сходные процессы: синтез АХ из холина при участии фермента холинацетилазы и ацетилКоА, его депонирование в связанной с белками форме и транспор­ тировку по нервному волокну к синапсу; накопление АХ в синаптичес­ ких пузырьках в непосредственной близости от пресинаптической мемб­ раны; выделение АХ в синаптическую щель; его взаимодействие с холинорецептором постсинаптической (и пресинаптической) мембраны; вто­ ричные реакции, возникающие после взаимодействия АХ с рецептором и играющие важную роль в реализации физиологического (и патологичес­ кого) эффекта; гидролиз АХ ферментом ацетилхолинэстеразой, обеспе­ чивающий возвращение синапса в исходное состояние и новый синтез АХ.

В структуру синапса входят: пресинаптическая часть (синаптическое окончание), синаптическая щель и постсинаптическая часть (участок кле­ точной мембраны с прилежащими структурами). Механизм синаптичес­ кой передачи в общем виде включает следующие этапы. Нервный импульс, достигая пресинаптического окончания, вызывает деполяризацию пре­ синаптической мембраны, что увеличивает её проницаемость для ионов Са2+. Их вхождение внутрь пресинаптического окончания вызывает вы­ свобождение медиатора, который диффундирует в синаптическую щель и взаимодействует с рецептором(ами) постсинаптической мембраны. Это взаимодействие сопровождается увеличением проницаемости постсинап­ тической мембраны к одному или нескольким ионам, в результате чего в ней возникает постсинаптический потенциал действия. Таким образом, в основе действия медиатора лежит изменение проницаемости клеточ­ ной мембраны (деполяризация), которое составляет один из важнейших компонентов синаптической передачи.

Как образования, специально приспособленные для избирательного взаимодействия с минимальными количествами физиологически актив­ ных веществ, синапсы обладают весьма высокой селективностью и чув­ ствительностью к медиатору. Для иллюстрации сказанного можно приве­ сти данные, касающиеся образования и действия АХ. В состоянии покоя этот биогенный амин синтезируется со скоростью 4 нг/мин, при этом до 90% медиатора переходит в депо (главное пресинаптическое депо, моби­

138

лизационное депо, депо медиатора, готового для немедленного расходо­ вания) и только 10% выделяется в синаптическую щель. Выделяющийся в состоянии покоя в виде квантов АХ воздействует на постсинаптическую мембрану и вызывает появление миниатюрных потенциалов конце­ вой пластинки (квант составляет 900-80 ООО молекул АХ). При пресинаптическом возбуждении скорость синтеза АХ увеличивается примерно до 28 нг/мин, скорость его выхода через пресинаптическую мембрану в си­ наптическую щель может достигать той же величины. При этом выделе­ ние медиатора осуществляется из синаптических депо, в том числе си­ наптических пузырьков, содержащих АХ в высоких концентрациях. Для указанного процесса необходимы ионы Са2+, однако при этом полного опорожнения пузырьков не происходит, а выделяется лишь часть содер­ жащегося в них медиатора, что немедленно увеличивает процессы его синтеза. Показано, что мобилизационное депо АХ в 100 раз больше, чем депо немедленного расходования, а в пресинаптическом окончании дви­ гательного волокна диафрагмального нерва содержится в среднем 250 000 квантов медиатора, из которых 100-300 квантов выделяются под влияни­ ем потенциала действия.

Другим важнейшим элементом синапса является постсинаптическая мембрана, на которой располагается холинорецептор(ы). Именно это об­ разование воспринимает регуляторные и пусковые сигналы нервной сис­ темы, действие многих фармакологических агентов и трансформирует эти сигналы в специфические биохимические и физиологические реакции.

Классификация холинорецепторов

Впоследние годы благодаря интенсивным исследованиям, ведущимся

вряде исследовательских центров, получены данные о неоднородности мускариновых холинорецепторов, их различной роли в реализации холинергических влияний (Зеймаль, Шелковников,1989; Barnes ,1990, 1993; Widdicombe,1993; Elgen и соавт.,1994 и др.). По современным представле­ ниям существуют по меньшей мере пять охарактеризованных фармако­ логически подтипов М-холинорецепторов, наличие которых подтверж­ дено связыванием с селективными антагонистами. Для одного подтипа

М-холинорецепторов (М,-холинорецепторы) характерным является вы­ сокое сродство к холиноблокирующему препарату пирензипину. Их дру­ гой подтип (М2-холинорецепторы) высокоселективно связывается с ве­ ществом AF-DX 116 и метакрамином. Третий подтип мускариновых ре­ цепторов (М3) высокоаффинен 4-дифенил-ацетокси-1Ч-метил-пипериди- ну (4-DAMF) и гекса-гидросиладифенидолу и т.д. Предполагается, что получение высокоселективных антагонистов в будущем приведет к даль­

139