Критерии оценки генетического риска

Основным генетическим критерием оценки мутагенности любого фактора является определение частоты мутации (количество мутаций на единицу (концентрации). Все другие оценки мутагенности основаны на этом критерии.

Например, в радиобиологии принято рассчитывать концентрацию, удваивающую уровень естественного мутирования. В радиобиологии КОР определяют в пределах либо линейной, либо экспоненциальной зависимости частоты мутирования на единицу дозы и рассчитывают частоту мутаций на одну клетку.

Для оценки генетической опасности химических соединений важно использовать, как и в радиобиологии, еще один количественный критерий – «относительную генетическую эффективность» (ОГЭ) разных классов веществ. Впервые ОГЭ рассчитал Эхлинг при сравнении доз ионизирующего излучения и концентраций химических мутагенов, вызывающих одинаковую частоту мутаций. По мнению исследователя, использование этого подхода для определения ОГЭ не зависит от величины пороговой дозы химического мутагена, и поэтому его генетическая опасность может быть скорее завышена.

Другой способ определения ОГЭ основан на использовании для сравнительной оценки веществ одного и того же класса одинакового способа воздействия и показателя мутагенного эффекта, что позволяет рассчитать ОГЭ одного соединения по отношению к другому.

Один из пoдxoдoв основан на определении оценки риска эмбриотропного или тератогенного эффектов (действия химических веществ, повреждающих зародыш подопытных животных), когда экспериментально устанавливают концентрации, при которых эти эффекты не выявляются. Предложено считать, что безопасный уровень для человека определяется как концентрация, вызывающая тератогенный или эмбриотропный эффект не более чем у 1% животных.

Экстраполяция экспериментальных данных на человека

Экстраполяцию экспериментальных результатов, полученных в острых токсикологических экспериментах, проводят для определения безопасных уровней внешних воздействий для человека.

Оценки риска канцерогенной опасности для человека и, например, мышей различаются, поэтому для экстраполяции требуются данные оценок для большого количества разных животных.

В настоящее время получено множество данных, свидетельствующих о неправомерности экстраполяции биологических эффектов больших доз ионизирующих излучений на эффекты низких доз. При экспериментальном определении последствий воздействия малых доз выявляются эффекты, не наблюдаемые или маскируемые при высоком уровне воздействия. К числу таких эффектов относятся снижение чувствительности биологических объектов к высокой дозе повреждающего агента в результате предварительного воздействия в малой дозе; стимуляция пролиферации бактериальных и животных клеток; интенсификация различных биохимических и физиологических процессов при облучении клеток и целостного организма, т.е. адаптивных реакций (реакции приспособления). В ряде случаев показано увеличение количества или активности ферментов репарации повреждений ДНК после воздействия радиации (или химических мутагенов) в адаптивной дозе на клетки бактерий или млекопитающих. В области малых доз может наблюдаться более высокая эффективность в расчете на единицу дозы излучения. Кроме того, в окружающей среде не может быть изолированного воздействия радиации – в действительности ее действие комбинируется с действием химических агентов. Это может приводить к усилению их эффективности. В такой ситуации выделить или определить последствия индивидуального воздействия довольно трудно.

Для корректной экстраполяции экспериментальных данных, полученных на животных, на нормативы КОР онкологической опасности для человека необходимо проведение дозовых зависимостей мутагенов, а также сочетание таких данных с установленными в эпидемиологических исследованиях. Особенно важно это в тех случаях, когда невозможно определить характер зависимости «концентрация–эффект». Например, для переноса экспериментально установленных величин генетического риска для радиации используют модельную схему «человек/мышь», основанную на сочетании оценок спонтанного мутационного процесса у человека и индуцированного радиацией мутагенеза у мышей.