ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ
«Утверждаю»
Зав. кафедрой патофизиологии
Член-корр. РАМН, профессор
………………..А.В.Ефремов
Протокол № от…..…….2006г.
Зыкова а.А. Лекция на тему: «Патофизиология опухолевого роста».
НОВОСИБИРСК 2006
ПЛАН ЛЕКЦИИ.
1. Введение.
2. Причины и механизмы развития основных видов нарушения тканевого роста ( атрофия, дегенерация, гипертрофия, гиперплазия, регенерация).
3. Определение понятий "опухолевый рост" и "опухоль".
4. Биологические особенности опухолевого роста, виды атипизма и их особенности.
5. Этиологии опухолей: физические, химические канцерогены, онкогенные вирусы, виды и характеристика.
6. Патогенез опухолей. Особенности отдельных видов канцерогенеза.
7. Стадии канцерогенеза и их механизмы.
8. Злокачественные и доброкачественные опухоли; предраковые состояния.
9. Иммунитет и неиммунные факторы противоопухолевой резистентности.
10. Метастазирование, опухолевая кахексия, особенности патогенеза.
11. Общие принципы профилактики и терапии опухолевого роста.
Рак – это победа клеточного эгоизма над клеточным альтруизмом (Киселев, 1971)
Онкологические заболевания составляют вторую по значению причину смертности населения Земли после сердечно-сосудистых заболеваний и повинны в каждом четвертом смертельном случае в странах с высоким жизненным уровнем населения.
В Европе каждый год заболеваемость раком возрастает на 3%. Причины роста числа раковых заболеваний: 1. Улучшение диагностики
2. Успехи в области лечения туберкулеза, полиомиелита
3. Улучшение методов статистики.
4. Увеличение средней продолжительности жизни.
5. Загрязнение окружающей среды канцерогенами.
Новообразования – не редкость и в природе: опухолеподобные разрастания тканей - корончатые галлы описаны у растений, животные – начиная от беспозвоночных и рыб, и кончая птицами и млекопитающими – поражаются лейкозами и различными опухолями. Ни для одного новообразования человека (кроме одной из форм Т-клеточного лейкоза) не доказана прямая заразность, в то время как некоторые неоплазии животных (рак молочной железы у мышей) – контагиозны.
Изложение основ патофизиологии опухолевого роста является необходимым и важным разделом курса и с дидактической точки зрения. Дело в том, что в настоящее время, благодаря успехам молекулярной патологии, вопрос об этиологии и патогенезе неоплазии, в основном, решен. Знакомство с патофизиологическими основами онкологии составляют важную часть профессиональной эрудиции врача любой специальности.
Учение о новообразованиях представляет собой важнейшую часть широкой патофизиологической доктрины, описывающей причины и механизмы недостаточного или избыточного роста и размножения клеток – то есть гипербиотических и гипобиотических процессов. Согласно классификации, предложенной Адо А.Д.:
-к гипобиотическим процессам относится: атрофия.
-к гипербиотическим процессам – гипертрофия, гиперплазия, регенерация и опухолевый рост.
Гипобиотические процессы в организме представлены атрофией - то есть уменьшением объёма клеток и их числа, приводящим к уменьшению веса и объёма органов. При атрофии развивается и гипофункция соответствующего органа. Атрофия может охватить весь организм (при голодании). Вместе с тем, она может касаться отдельных органов (например, атрофия коры надпочечников при гипофизэктомии), а также отдельных тканей (местные формы атрофии жировой ткани). Врожденный гипобиотический процесс, аналогичный атрофии органа, именуется гипоплазией. Крайне выраженная гипоплазия, когда имеется лишь органный зачаток, известна под названием аплазии. Если отсутствует и органный зачаток – такой врожденный гипобиотический процесс характеризуют как агенезию.
Атрофия – важный приспособительный механизм, участвующий в онтогенетических изменениях органов и тканей. Физиологическая атрофия, основанная на запрограммированной гибели клеток и аутофагоцитозе, лежит
в основе рассасывания провизорных органов плода и онтогенетического устранения клеток. Естественная атрофия в порядке регрессии гиперплазии сопровождает изменения размера органов и числа клеток в них, связанные с беременностью, лактацией, натуральными биоритмами. Эта форма адаптации основывается на усилении интенсивности апоптотических процессов в соответствующих органах. При патологической атрофии ускоренный апоптоз сохраняет свое значение. Однако, по сравнению с атрофией физиологической, большое значение приобретает ускоренная гибель клеток путем некробиоза и недостаточные темпы размножения клеток, вследствие нехватки ресурсов и/или блокады ростостимулирующих сигналов.
В основе разнообразных вариантов патологической атрофии лежат следующие механизмы, ускоряющие гибель и тормозящие размножение клеток:
- хроническая гипоксия (при ишемии от давления)
- хроническая нехватка субстратов окисления (при голодании)
- дефицит или блокада ростостимулирующих сигналов (при нехватке тропных гормонов)
- избыток апоптогенных сигналов (атрофия при раневой и инфекционной кахексии, связанных с гиперпродукцией ФНОа, ИЛ-1).
Гипербиотические процессы в организме представлены гипертрофией, гиперплазией, регенерацией и опухолевым ростом.
Гипертрофия – компенсаторно-приспособительный процесс увеличения размеров клеток и числа функционирующих внутриклеточных структур. Основной механизм гипертрофии – гиперфункция и соответствующий избыток ростостимулирующих и/или дефицит ростоограничивающих сигналов. Различают гипертрофии:
а) истинную, обусловленную увеличением размера или объема клеток органа или ткани вследствие усиления их функциональной активности; (например, в молочной железе гипертрофия имеет место при лактации и соответствующем избытке пролактина)
Гипертрофия возможна и без гиперфункции, вследствие патологического избытка ростовых сигналов. Например, ростостимулирующие аутоантитела к органу могут вызвать его гипертрофию, как это происходит при «идиопатической» гипертрофии миокарда, переносимой от донора к реципиенту сывороткой и её иммуноглобулинами.
б) ложную, при которой происходит увеличение объема органа при разрастании соединительной или жировой ткани, при этом количество клеток органа или их объем не увеличивается;
в) заместительную (викарная) – вследствие удаления одного из парных органов. Оставшийся орган, как правило, увеличивается в объеме. Например, гипертрофия почки, надпочечников, одной доли печени при атрофии другой, гипертрофия одной доли легкого и т.д.;
г) регенерационную, развивающуюся после резекции или повреждения части органа;
д) компенсаторную, или рабочую, возникающую в результате усиления функциональной нагрузки, компенсирующие в результате нарушений в организме, например, гипертрофия миокарда при пороках клапана;
е) корреляционную, вызванную изменением функции другого органа, находящимся с гипертрофированным в единой функциональной системе, например, увеличение гипофиза при удалении щитовидной железы.
При чистой гипертрофии, наблюдаемой в органах, где клетки не вступают в митоз, например – в зрелом миокарде, не меняется количество клеток. В этом случае гипертрофия проходит три типичные стадии (по Меерсону. 1969):
- стадию увеличения интенсивности функционирования внутриклеточных структур («формирующаяся гипертрофия»);
- стадию увеличения интенсивности числа структур и нормализации интенсивности их функционирования («сформировавшаяся гипертрофия»);
- стадия ускорения клеточной гибели и снижения эффективности работы органа, в целом («чрезмерная гипертрофия и декомпенсация» - например, в случае гипертрофии миокарда – с исходом в кардиосклероз).
В основе перехода к третьей стадии лежит невозможность обновить генетические матрицы в клетках, не претерпевающих митоз.
Гиперплазия – увеличение размеров органов или ткани вследствие увеличения числа его клеток. Дифференцировка клеток и тканевая структура органа при этом остаются нормальными
Гипертрофия и гиперплазия составляют основу для такого гипербиотического процесса как регенерация.
Регенерация – восстановление тканей, органов, отдельных частей живых существ, подвергшихся разрушению или утрате. Различают физиологическую и патологическую регенерацию.
Физиологическая регенерация– обновление структур организма в процессе жизнедеятельности.
Патологическая(репаративную) – восстановление органов и тканей после повреждения.
Большей регенераторной способностью обладают менее дифференцированные ткани, чем высокодифференцированные. К высоким темпам регенерации способны соединительная ткань, костная ткань, эпителиальная и кроветворная ткани. В меньшей степени регенерирует поперечно-полосатые мышцы, и еще в меньшей степени – гладкомышечные волокна. Очень слабо поддается регенерации нервная ткань. В регенерирующей ткани образуются вещества, стимулирующие размножение клеток - продукты повреждения, протеазы, полипептиды. Выявлено и стимулирующее действие продуктов распада лейкоцитов (трефоны). Показано также значение в регенерации нервной трофики, физиологического соотношения гормонов наряду с влиянием температурного фактора, адекватного обеспечения аминокислотами, витаминами.
Процессы регенерации присущи всем живым существам, но полная регенерация наиболее выражена у простых животных. У млекопитающих и птиц регенерируют лишь части органов и тканей. В связи с этим, у них большую роль играет неполная регенерация:
в виде фиброплазии. То есть возникновения регенерата, представленного, в основном, соединительной тканью (например, при рубцевании ран);
в виде атипической регенерации – то есть с восстановлением ткани того же вида, но без воспроизведения её оригинальной микроархитектуры (например, при узловатой гиперплазии печени после её некроза);
в виде метаплазии – то есть с отклонением в направлении дифференцировки.
Разновидностью неполной регенерацией, по Давыдовскому, считается метаплазия.
Метаплазия – аномалия дифференцировки клеток того или иного органа. При метаплазии камбиальные клетки дифференцируются не в характерные для данной локализации, а в иные, нетипичные для органа, но вполне зрелые клетки. Метаплазия обратима, а клетки, подвергшиеся ей, не проявляют нарушения нормальных межклеточных взаимоотношений, то есть отсутствуют признаки тканевого атипизма. В отличие от гиперплазии, рост органа или ткани при метаплазии количественно не нарушен.
В большинстве случаев, нет прямой связи между метаплазией и неопластическими заболеваниями. Однако в последующем, в метапластических участках ткани могут появляться признаки дисплазии.
Дисплазия представляет собой аномалию как дифференцировки, так и созревания. При дисплазии существует частичная потеря контроля над дифференцировкой клеток и некоторое нарушение их тканевой организации. Дисплазия частично обратима. Для самой по себе дисплазии нехарактерен избыточный рост ткани. Однако, в катамнезе, при дисплазии повышена частота возникновения неоплазии соответствующей локализации. В связи с этими особенностями, дисплазию характеризуют как преднеопластический рост.
Неоплазия – синоним понятия «опухолевый рост».
ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ - местный, автономный, нерегулируемый тканевой рост. В отличие от физиологического он ничем не ограничен, не регулируется соответствующими механизмами пораженного организма, имеет процессуальный характер, т.е. развивается во времени. Злокачественно перерожденные клетки удерживают свои свойства и передают их последующим генерациям.
ОПУХОЛЬ - типический патологический процесс представляющий собой нерегулируемое, беспредельное разрастание ткани, не связанное с общей структурой пораженного органа и его функциями.
Совокупность признаков, отличающих опухолевую ткань от нормальной и составляющих биологические особенности опухолевого роста, носит название атипизма.
Атипизм опухолевых клеток характеризуется как возврат к прошлому, то есть переходом на более древние, более простые пути метаболизма. Существует множество признаков, отличающих нормальные клетки от опухолевых:
Морфологический атипизм. Главным является изменение клеточной мембраны:
Мембрана нормальной клетки уменьшение связей между клетками (контакт опухолевых)
У опухолевых клеток уменьшается площадь поверхности соприкосновения, уменьшается количество нексусов – контактов, обеспечивающих адгезивность клеточных мембран. Меняется состав мембранных гликопротеидов – укорачиваются углеводные цепи. В клетке начинают синтезироваться, несвойственные зрелым клеткам эмбриональные белки, повышается количество фосфотирозинов. Всё это приводит к нарушению свойств контактного торможения, повышается лабильность, текучесть мембраны. В норме клетки, вступая в контакт друг с другом, прекращают деление. В опухолевых клетках отсутствие контактного торможения приводит к безудержной пролиферации.
2. Биохимический атпизм. Атипизм энергетического обмена проявляется в преобладании гликолиза – более древнего пути метаболизма. В опухолевых клетках наблюдается отрицательный эффект Пастера, то есть интенсивный анаэробный гликолиз при смене анаэробных условиях на аэробные не снижается, а сохраняется (усиление гликолиза в опухолевых клетках обуславливает их высокую выживаемость в условиях гипоксии). Опухоль активно поглощает питательные вещества. Клетки опухоли являются также ловушкой для белка, что также приводит к гипоксии. Преобладание гликолиза приводит к повышению концентрации молочной кислоты в клетках опухоли, характерен ацидоз, приводящий к нарушению жизнедеятельности самой клетки (зона некроза расположена обычно в центре опухоли).
3.Атипизм регуляции роста и дифференцировки опухолевых клеток. Процессы роста, дифференцировки деления в норме находятся под контролем центральной эндокринной регуляции, которая осуществляется соматотропным гормоном, гормонами щитовидной железы, инсулином. Кроме этих общих факторов, в каждой ткани существуют свои факторы роста и дифференцировки (фактор роста эпидермиса, тромбоцитарный фактор, интерлейкин). Индукция роста и дифференцировки начинается с взаимодействия фактора роста с рецептором фактора роста на клеточной мембране (в опухолевой клетке этот этап может быть нарушен). На следующем этапе образуются вторичные посредники – циклический аденозин и гуанозинмонофосфат, причем для нормального роста и дифференцировки характерно преобладание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Образование циклического гуанозинмонофосфата сочетается с усилением пролиферации. В опухолевых клетках это типичный признак. На следующем этапе образуются активные протеинкиназы, функция которых фосфорилирование клеточных белков. В норме пртеинкиназы фосфорилируют белки по серину, треонину, гистидину. В опухолевой ткани протеинкиназы тирозинзависимые, то есть фосфолирирование белков идет по тирозину. Регуляция роста и дифференцировки опухолевой клетки связана также с кальций-зависимой протеинкиназой. В норме кальций-зависимая протеинкиназа выполняет функцию модулятора, она уравновешивает процессы роста и дифференцировки. Для опухолевой клетки всегда характерна гиперреактивность кальцийзависимой протеинкиназы, при этом она выполняет роль индуктора пролиферации, стимулирует образование фосфотирозина и усиливает бесконтрольное размножение клеток. 4.Иммунологический клеточный атипизм заключается в экспрессии антигенов, несвойственных нормальным дифференцированным клеткам, снижении количества антигенов ГКГС I класса и появлении активирующих естественных киллеров MIC-молекул на поверхности клеток новообразований.
Этиология опухолей. Опухоль – это «плюс – ткань». Что не могло укрыться от внимания первых медиков. Ещё древнеегипетские бальзамировщики, изготавливая мумий, отметили и зафиксировали документально, что у некоторых умерших наличествуют легко извлекаемые из тела опухоли, а у других присутствуют опухоли, прорастающие в окружающие ткани и извлекаемые только en blok.
Гален классифицировал все процессы, соответствующие критерию «плюс-ткань» на натуральные (пример – беременная матка), сверхнатуральные (костная мозоль), и контрнатуральные. Неоплазмы он относил к третьей группе.
В 1875 г. Отечественный учёный Новинский первым стал практиковать пересадку опухолевых клеток от одного животного другому, то есть ввёл перевивку новообразований, как метод их патофизиологического исследования и заложил основу экспериментальной онкологии.
Все многообразие взглядов на этиологию опухолей может быть сведено к четырем основным теориям:
1. Вирусно-генетическая теория отводит решающую роль в развитии злокачественных опухолей онкогенным вирусам. Сущность вирусно-генетической теории заключается в представлении об интеграции геномов вируса и нормальной клетки. Онкогенные вирусы могут быть ДНК- и РНК-содержащими. Среди экзогенных вирусов имеют значение герпесоподобный вирус Эпштайна-Барр (развитие лимфомы Беркитта), вирус герпеса (рак шейки матки), вирус гепатита В (рак печени) и др. Наряду с экзогенными, в настоящее время обнаружены и эндогенные вирусы, относящиеся к онкорнавирусам (РНК-содержащим). Эти вирусы в обычных условиях составляют интегральную часть клеточного генома, однако при определенных воздействиях они способны вызвать развитие опухоли у человека. Согласно вирусно-генетической теории, процесс канцерогенеза развивается в две фазы, в которых роль вируса различна.. Первая фаза – поражение вирусами клеточного генома и трансформация клеток в опухолевые, вторая – размножение образовавшихся опухолевых клеток, при котором вирус не играет роли.
2. Физико-химическая теория – воздействие различных физических факторов и химических веществ. Имеются доказательства значения радиоактивных изотопов на развитие опухолей. При этом чаще всего возникают опухоли кожи и костей, системы крови, а также эндокринно-зависимые опухоли (рак молочной железы и яичников). Частота и виды злокачественных заболеваний в этом случае определяются многими причинами, в том числе проникающей способностью излучения, характера воздействия (внешнее или внутреннее облучение, органотропность радионуклидов, распределения дозы по времени). Из физических факторов также может иметь значение чрезмерное ультрафиолетовое облучение, приводящее к развитию меланом на открытых участках кожи.
Химические канцерогены – полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины, нитросоединения и др. Эндогенные химические канцерогены – метаболиты тирозина и триптофана. В настоящее время выделены чистые канцерогены (более 1000, 60-70 истинных канцерогенов). Наиболее широко распространенный канцероген – бензапирен, основной представитель полициклических ароматических углеводородов. В целом, все химические канцерогены подразделяются на проканцерогены (составляют абсолютное большинство) и прямые канцерогены. Проканцерогены превращаются в истинные, конечные канцерогены только после метаболических превращений. Прямые канцерогены, к которым относятся нитросоединения, не подвергаются метаболической модификации. Специфичность канцерогенов относительна: уретан - рак легкого; b-нафталамин - опухоль мочевого пузыря при любом пути введения. Опухоль возникает через длительный латентный период (1/7 - 1/3 продолжительность жизни, 12-18 лет для человека).
3. Дисонтогенетическая теория. Согласно этой теории, опухоли возникают из эмбриональных клеточных смещений и порочно развитых тканей при действии провоцирующих факторов.
4. Полиэтиологическая теория подчеркивает значение разнообразных факторов (вирусных, химических, физических, паразитарных, дисгормональных и др.), комплекс которых приводит к глубокому нарушению обмена и трансформации генома, приводящей к появлению клона опухолевых клеток.
Свободные радикалы могут также проявлять мутагенные свойства, связанные с нарушением структуры молекул ДНК и рибосомной ДНК, вызывая изменения наследственной информации и развитию онкологических заболеваний. Механизм индукции опухолей свободными радикалами: свободные радикалы повреждают хроматин, ДНК, мембраны, изменяют регуляцию внутриклеточного кальция и пр. Важным также является разнонаправленность изменений антиоксидантного статуса в различных органах, что соответствует и различной чувствительности к химическим канцерогенам и ионизирующему облучению.
Необходимо подчеркнуть тот факт, что независимо от причины, вызвавшую опухолевую трансформацию, основным звеном патогенеза опухолевого роста является повреждение ядерной ДНК.
Вероятность возникновения опухоли существенно зависит от условий жизнедеятельности. Многочисленные факторы риска могут быть подразделены на три основные группы:
1. Вредные привычки (табакокурение, злоупотребление алкоголем, диета, богатая жирами животного происхождения, с высоким содержание соли). При этом резко возрастает возможность развития рака легкого, желудка, полости рта, глотки, печени, кишечника. Кроме этого, к этой группе факторов риска можно отнести и увлечение чрезмерным загаром, приводящим к возникновению меланом, особенно у лиц с пониженной способностью к образованию меланина – у голубоглазых блондинов).
2. Экологические факторы и условия труда. Неблагоприятные экологические условия приводят к развитию очень широкого спектра злокачественных опухолей. В настоящее время около 110 веществ, с которыми человек сталкивается в своей трудовой деятельности, являются предположительно канцерогенными. Классическим примером профессионального рака является описанный в 1775 году рак мошонки у трубочистов в Лондоне. Рак в этой работе рассматривался как профессиональное заболевание, которым страдали трубочисты в возрасте 30-35 лет.
3. Генетическая предрасположенность. В большинстве случаев опухоли появляются внешне случайно, т.е. без явно выраженной предрасположенности к ним. Однако, существуют так называемые «раковые семьи» (5-10% всех случаев злокачественных новообразований), когда те или иные виды опухолей с высокой частотой и в относительно раннем возрасте поражают индивидуумов, связанных родственными взаимоотношениями. К таким видам опухолей относят, например, анемию Фанкони, семейный полипоз кишечника, атаксию-телеангиоэктазию и др. В основе предрасположенности к опухолям лежат наследственные генетические дефекты.
Канцерогенез (онкогенез) - состояние, связанное с нарушением регуляторных факторов и, как следствие, с безудержным опухолевым ростом
Все канцерогены электроактивны и способны реагировать с нуклеофильными группами молекул ДНК и белков. Образовавшиеся комплексы вызывают злокачественное перерождение клеток. Считается, что под влиянием канцерогенов происходит модификация генома клеток с развитием альтерации первичной последовательности оснований. Тем самым, мутация, по-видимому, предшествует канцерогенезу. От момента трансформации нормальной клетки в опухолевую клетку до первых клинических проявлений проходит латентный период, имеющий широкий интервал и крайне сложно выявляемый. Процесс трансформации длительный и, видимо, трансформация клеток связана не с однократным, а скорее с многократными воздействиями канцерогенов.
В опухоли выделяют клетки делящиеся, временно неделящиеся, переживающие и нежизнеспособные. Наибольшую опасность представляет временно неделящиеся клетки. Именно они - частые источники рецидива опухоли. Клеточные циклы нарушаются(!), и если клетки находятся на разных этапах деления, то воздействие на них с помощью противоопухолевых препаратов бывает малоэффективено.
Классификация новообразований по зародышевым зачаткам и типу клеток, из которых они исходят:
1.Из прогаметных тотипотентных клеток, то есть клеток, принципиально способных дифференцироваться по любому пути (это-зигота и предшественники гамет). Опухоли тотипотентного генеза – зрелые тератомы. В большинстве своём они доброкачественные.
2.Опухоли из эмбриональных полипотентных клеток возникают из элементов органных зачатков. Опухоли данной группы носят название – эмбриомы или бластомы. Они всегда исключительно злокачественны. Они именуются по названию соответствующего органного зачатка.
3.Опухоли из дифференцированных клеток, утративших часть или все признаки дифференцировки и подвергшихся анаплазии, составляют большинство новообразований у взрослых. Доброкачественные опухоли эпителиального происхождения называют аденомами – если они исходят из эпителия желёз и папилломами – если их источник – кроющий эпителий. Злокачественные опухоли эпителиального происхождения – карциномы. Доброкачественные опухоли мезенхимального генеза обозначают по названию соответствующей ткани или органа (гемангиома, липома). Злокачественные опухоли мезенхимального происхождения называют, прибавляя к обозначению органа (ткани) суффикс – саркома (ангиосаркома, липосаркома).
С истинными неоплазмами не следует смешивать гамартомы и хористомы. Гамартомы – неправильно развитые дистопические тканевые комплексы. Это опухолеподобные образования типа пороков развития, обладающие тканевым атипизмом, но состоящие из зрелых клеток, имеющихся в данном органе и свойственных его нормальной, правильной архитектуре (например, эпителиально-хрящевая гамартома легких).
Хористомы – зачатки добавочных органов, не присутствующих в данном месте в норме (например, комплексы панкреатических и гладкомышечных клеток в стенке желудка).
СТАДИИ РАЗВИТИЯ И ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА.
Возникновение опухоли – процесс многостадийный. Выделяют три основные стадии канцерогенеза:
1). Стадия инициации, начальная, в течение которой происходит мутация одного из генов, регулирующих клеточное деление. Клетка становится «инициированной», т.е. потенциально способной к неограниченному неделению, но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий.
2). Стадия промоции, в течение которой клетка подвергается воздействию веществ, так называемых промоторов, не вызывающих повреждение ДНК, но индуцирующих инициированные клетки к делению. Вследствие этого появляется критическая масса инициированных клеток, что способствует, во-первых, высвобождению клеток из под тканевого контроля и, во-вторых, мутационному процессу.
3). Стадия прогрессии, в течение которой качественные изменения свойств клеток опухоли приобретают стойкий характер и передаются от клетки клетке, что обусловливает нарастание степени злокачественности новообразования. В течение этой стадии опухоль не только количественно увеличивается, но и постоянно претерпевает качественные изменения и приобретает новые свойства, что делает ее более автономной от регулирующих свойств организма и дает возможность приспособляться к меняющимся условиям существования.
Значительный прогресс в понимании механизмов канцерогенеза связан с открытием сначала онкогенов и протоонкогенов, а затем – опухолевых супресссоров и мутаторных генов. Онкогены – это клеточные или вирусные (вносимые вирусом в клетку) гены, экспрессия которых может привести к развитию новообразования. Протоонкогены – нормальные клеточные гены, усиление или модификация функции которых превращает их в онкогены. Установлено, что свойством протоонкогена обладают гены, участвующие позитивным образом в переносе ростового сигнала независимо от занимаемого ими в сигнальном пути места (начиная от ростового фактора и кончая факторами ядерными транскрипции). Главная функция протоонкогенов, конечно, не индукция канцерогенеза, а регуляция клеточного деления. В подавляющем числе клеток они функционируют нормально, обеспечивая адекватный уровень размножения клетки, и лишь чрезвычайно редко, при тех или иных обстоятелствах, под действием канцерогенных факторов, выходят из под контроля и заставляют клетку безудержно делится.
Для активации протоонкогена, т.е. для его превращения в онкоген достаточно:
А) изменение его структуры (замены даже одной аминокислоты в белке в случае мутации);
Б) изменение регуляторной части гена, например, при транслокации (переносе) протоонкогена из одной хромосомы в другую.
В зависимости от природы канцерогена, активация клеточных протоонкогенов и экспрессия активных клеточных онкогенов может быть достигнута следующим образом:
1) в случае действия ретровируса, в клеточную ДНК встраивается ДНК-копия РНК вирусного онкогена, сходного с протоонкогеном;
2) в случае действия на клетку ДНК-содержащего вируса, не имеющего аналога в ДНК клетки, в клеточный геном встривается готовый онкоген;
3) в случае действия химических и физических факторов происходит деполимеризация (распад) ДНК и затем, в силу способности ДНК к самосборке, отдельные группы нуклеотидов рекомбинируются в новую молекулы ДНК, в которую могут быть закодированы и новын наследственные свойства, в том числе и способность к неограниченному росту и размножению клетки без ее созревания.
Превращение протоонкогена в активный клеточный онкоген приводит к: а) либо к его усилению и в этом случае происходит его копирование в неадекватном избыточном количестве и избыточная продукция кодиируемого им белка; б) либо к продукции белка, измененного структурно; в этом случае эти изменения могут извращать активность белка сигнальной сиситемы в клетке, переводя ее в возбужденное состояние. В итоге, в отличие от нормальных клеток, где проведение ростового сигнала имеет прерывистый характер, в клетках с поврежденным геномом митогенная (ростовая) стимуляция может иметь непрерывной (эффект «нажатого звонка»).
Опухолевые супрессоры (антионкогены, рецессивные опухолевые гены) – клеточные гены, инактивация которых резко увеличивает вероятность возникновения новообразований, а восстановление функции, наоборот, может подавить рост опухолевых клеток. Следует заметить, что причисляемые к опухолевым супресссорам так называемые «мутаторные» гены, т.е. гены, нарушение функции которых тем или иным способом увеличивает темп возникновения мутаций и\или других генетических изменений, могут и не влиять на рост неопластических клеток. Однако, их инактивация столь сильно увеличивает вероятность появления различных онкогенных мутаций, что образование опухоли становится лишь делом времени.
Принадлежность к онкогенам или опухолевым супрессорам определяется несколькими критериями:
А) закономерным характером изменений структуры и\или экспрессии данного гена в клетках определенных или различных новообразований
Б) возникновением в юном или молодом возрасте определенных форм опухолей у индивидов с передающимися по наследству герминальными (т.е. произошедшими в половой клетке) мутациями данного гена
В) резким повышением частоты появления опухолей у трансгенных животных, либо экспрессирующих активированную форму данного гена – в случае онкогенов, либо несущих инактивирующие мутации данного гена – в случае опухолевых супрессоров
Г) способностью вызывать в культивируемых in vitro клетках морфологическую трансформацию и\или неограниченный рост, либо подавление клеточного роста и\или выраженности признаков трансформамции.
В отличие от иных гипербиотических явлений, неопластическому процессу свойственна необратимость.
Продукт неопластического роста – новообразование. Во многих случаях это опухоль – то есть локальное прогрессирующее увеличение объёма какого-то участка органа или ткани за счёт роста числа клеток в нём.
В целом общий патогенез опухолевого роста может быть представлен в следующей последовательности: активация протоонкогенов – экспрессия онкогенов – опухолевая трансформация клеток – опухолевая прогрессия.
К механизмам опухолевой трансформации клеток относится:
1. Иммортализация – способность к неограниченному делению. Нормальные клетки имеют ограниченную способность к делению. После определенного числа делений скорость их роста постепенно замедляется, затем прекращается полностью и они гибнут. В противоположность этому опухолевые клетки имеют способность к неограниченному делению, т.е. они иммортализованы.
2. Необходимость для приобретения клетокой опухолевых свойств не одного активного онкогена, а, как минимум, еще одного, причем не любого, а принадлежащего к другой, сходной (комплементарной) по своим функциям группе. Один из них необходим для иммортализации клеток, другие – для приобретения клетками опухолевых (туморогенных) свойств (например, клеточный, биохимический атипизм и др.).
3. Отсутствие эффективного контроля за делением опухолевых клеток. Для полной трансформации клетки в подавляющем большинстве случаев недостаточно лишь одной активации онкогена(ов). Бесконтрольному росту клеток препятствуют гены-супрессоры. Они кодируют белки, блокирующие разные этапы митогенной (ростовой) стимуляции. Основной из известных генов-супрессоров – ген р53. Функция гена-супрессора в нормальных клетках – контроль над активностью участков ядерной ДНК. Повреждение ДНК в нормальных клетках вызывает увеличение содержания гена р53 и либо к задержке роста клеток или программируемую гибель клетки (апоптоз). В опухолевых же клетках ген-супрессор подвергается мутации и становится дефектен. Ведущим фактором в его мутации считается гипоксия в опухолевой ткани из-за ее слабой обеспеченности кровеносными сосудами (васкуляризации). Очень важным последствием дефектности р53 являяется нарушение апоптоза, в индукции которого он занимает одно из ключевых звеньев.
4. Фундаментальным для онкологии положением является положение о клональном происхождении опухоли, т.е. представление об опухоли как потомстве, тлт клоне, одной клетки, которая в результате стадийного процесса приобрела свойства неконтролируемого роста. На поздних стадиях опухолевого процесса нередко происходит диссеминация, или метастазирование опухоли, т.е. распространение потомков одной трансформированной клетки.
Трансформированная клетка в результате многократного деления производит клон себе подобных с одинаковым гено- и фенотипом. Однако присущая ей нестабильность генома приводит к появлению новых клонов, различающихся гено- и фенотипически. В результате возникает клональная гетерогенность опухоли, что является ее основным свойством. Нестабильность генома наделяет опухоль чрезвычайной приспособляемостью к условиям среды и сопротивляемостью к терапевтическим воздействиям.
Существует условное и относительное деление опухолей на злокачественные и доброкачественные. Доброкачественные опухоли экспансивно растут с большей или меньшей скоростью, но при этом остаются локализованными. Злокачественные опухоли растут инвазивно (то есть с прорастанием и замещением окружающих тканей, по путям наименьшего механического сопротивления) и метастазируют (то есть дают аутотрансплонтанты на удалении от места первичной локализации).
Атипизм у злокачественных неоплазм присутствует как тканевой, так и клеточный.
Отмечаются следующие проявления:
1) наличие взаимосвязи мембран различных органелл;
2) "монотонность" липидной структуры мембран;
3) снижение эффекта контактного торможения;
4) повышение проницаемости мембран.
У доброкачественных же может выявляться только тканевой. Доброкачественные, или зрелые опухоли состоят из клеток в такой степени дифференцированных, что почти всегда представляется возможным, определить из какой ткани они развиваются. Они растут, раздвигая прилежащие ткани (экспансивный рост), иногда сдавливая их, но обычно не повреждая. В некоторых случаях они инкапсулируются, т.е. по их периметру формируется соединительнотканная оболочка. Они, как правило, не оказывают неблагоприятного воздействия на организм, поэтому их можно рассматривать как местные разрастания, не препятствующие выполнению жизненно важных функций. Исключение составляют лишь те случаи, когда само месторасположение опухоли является фактором, угрожающим жизнедеятельности организма, например, при ее возникновении в головном мозге и сдавлении в связи с этим нервных центров.
Злокачественные опухоли, или незрелые состоят из мало или недифференцировынных клеток: они утрачивают сходство с тканью, из которой растут. Рост злокачественной опухоли характеризуется инфильтрацией прилегающих тканей (инвазивный рост), частым метастазированием и генерализованным воздействием на весь организм. Характерные свойства злокачественных опухолей:
1. Катаплазия – появление слабодифференцированных или недиффференцированных клеток, при этом опухоль может утрачивать частично или полностью тканеспецифические признаки.
2. Метаплазия – стойкое изменение морфологических свойств клеток (ткани), сопровождающееся превращением их в клетки (ткань) другого типа (например, клетки соединительной ткани начинают образовывать костную ткань);
3. Извращенный обмен веществ (преобладание гликолитических процессов над окислительными, накопление недоокисленных продуктов углеводного обмена и др.).
4. Инвазивный (инфильтрирующий) рост.
5. Склонность к рецидивированию.
6. Метастазирование – многоэтапный процесс, в ходе которого опухолевые клетки попадают в кровеносные и лимфатические сосуды, образуют опухолевые эмболы, задерживаются в капиллярах органов или в лимфатических узлах и там размножаются. Различают гематогенные, лимфогенные, имплантационные (контактные) и смешанные метастазы. Одни злокачественные опухоли (например, саркомы) метастазируют главным образом по току крови – гематогенным метастазы, другие (например, рак) – по току лимфы в лимфатические узлы – лимфогенные метастазы, а затем уже раковые клетки попадают в ток крови. Об имплантационных метастазах (контактных) метастазах говорят при распространении клеток по серозным оболочкам, прилежащим к узлу опухоли.
В зависимости от типа трансформированных клеток опухоли подразделяются на раки (происходят из клеток эпителия) и саркомы (происходят из клеток соединительной ткани). Существует много форм раков, например, аденокарцинома (рак железистый, возникает из эпителия желез), рак папиллярный (образует сосочковые структуры), бронхоальвеолярный (из эпителия бронхов), раки плоскоклеточные, перстневидноклеточные, овсяноклеточные, мелкоклеточные, гигантоклеточные (по форме образующих клеток), рак медулярный (по внешнему сходству с тканью мозга), скирр («твердый» рак с преобладанием стромальных клеток), рак эпидермоидный ( по сходству с многослойным плоским эпителием кожи) и т.д.
Саркомы подразделяются по своей локализации на саркомы костей, мягких тканей и органов, а по типу исходных клеток – на фибросаркомы, лейомиосаркомы и рабдомиосаркомы (происходят из мышечных элементов), а также лимфосаркомы, хондросаркомы и т.д.