1					1
	1						7		S	2	1				5	1
				O										4
	S						6			3	N					O
3	2	3				2					2		N	3	4	2
										4
тиирeн			оксиран					5								O
																3
		1						тиeпан			1,3-диазeт				1,3-диоксалан
	6		N N 2							H
	5									N
			N	3

4

1,2,4-триазин азиридин

Общепринятые и тривиальные названия и нумерация атомов приведены

вкаждом разделе для всех рассматриваемых гетероциклов.

2.Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом

	4	3
5	1	2
	z

Z=O фуран, Z=S тиофен, Z=NH пиррол

2.1. Пиррол, фуран и тиофен в природе

Пиррол входит в состав порфирина (I), на основе которого построен гем (II) – пигмент крови, обеспечивающий процесс дыхания, хлорофилла (III) – зелёного пигмента растений, ответственного за процесс фотосинтеза, витамина В12 (IV), пигментов желчи и др. Гем также входит в состав цитохромов – ферментов, обеспечивающих перенос электронов, а следовательно, процессов окисления и восстановления в биохимических реакциях. Хлорофилл и гемм синтезируются в живой клетке из порфобилиногена (V).

Me

	N	Me	N	Me	HO2C	CO2H
NH	HN		Fe N
		N
	N		N			N
		HO2C			H N	H
порфирин					2
			Me		порфобилиногeн
	I	HO2C
			гeм			V

II

5

			Me				O-	CH2OH
						O		H	O	H
					Me		P		H
			H	N		Me O		O
		Me							N
											Me
				Mg N		H	H	HO
			N
	O				Et		N		..N
C20H39				N		O					Me
			H
	O										CONH2
			H					Me		H
									Me
											Me
		MeO2C		Me				H
						H2NOC					Me
			O						N	N
			хлорофилл-а					H		Co2+
								Me	N	N	CONH2
			III					Me
											H
							H2NOC		H	Me CN	Me
											CONH
											2

CONH2

витамин В12

IV

Тетрагидрофурановое кольцо входит в состав витамина С (VI), фурфурилтиол (VII) определяет запах жареного кофе, ранитидин (VIII) – один из наиболее коммерчески успешных медицинских препаратов, используемый для лечения язвы желудка.

		HO	OH					NO2
		H				MeNH	S
	HOCH2	O	O	O	CH2SH			N NHMe
							O
	H	OH		фурфурилтиол			ранитидин	H
	аскорбиновая кислота				VII		VIII
	витамин С

VI

(+)-Биотин (IX, витамин Н) содержит тетрагидротиофеновый цикл и представляет собой наиболее важное природное производное тиофеновой кислоты. Он содержится в дрожжах и яйцах.

	O
HN	NH
H	H
	H

S (CH2)4CO2H

(+)-биотин (витамин Н)

IX

2.2. Методы синтеза пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом

Общий метод синтеза таких гетероциклов основан на использовании в качестве исходных 1,4-дикарбонильных соединений (метод Пааля-Кнорра). Пирролы образуются по схеме:

			NH3		RNH2
Me	N	Me	PhH Me O O	Me	Me	N	Me
	H					R

6

Реакция с аммиаком или первичными аминами позволяет получать либо N-незамещенные пирролы, либо N-алкилпирролы с хорошими выходами. Наиболее вероятный механизм процесса включает следующие стадии:

	+ RNH2		NHR	- H2O
			Me
		Me		O	NR
	Me O O Me
			O OH
			1		Me 2 Me

			- H2O HO	Me		Me
	Me N	Me	Me N		O
						Me :NHR
	R	5	R 4			3

Нуклеофильная атака аминогруппой по карбонильному центру приводит к образованию полуаминаля 1, который при отщеплении воды образует имин 2, изомеризующийся в енамин 3. За счет нуклеофильной атаки аминогруппой енамина по второму карбонильному центру происходит циклизация в дигидропиррол 4, который ароматизуется в пиррол 5 за счет отщепления воды. Элиминирование воды на последней стадии происходит очень легко, т.к. приводит к энергетически выгодной ароматической структуре.

Аналогично происходит образование фуранов (Z=O) из 1,4- дикарбонильных соединений в кислой среде:

	H+		OH -H2O
O O	OH O	O	O

Ограничения метода связаны лишь с доступностью 1,4-дикарбонильных соединений. Если они доступны, то циклоконденсация идет с очень высокими выходами, например:

		Bu-t	TsOH			Bu-t
t-Bu	O		PhH,	t-Bu	O
		O
					80%

Очевидно, что использование 1,4-диальдегидов (или их скрытых форм, например, ацеталей) дает возможность получать 2,5-незамещенные фураны:

EtO2C	CO2Et	H2SO4		EtO2C	CO2Et
	OEt
H O		50oC			O
	OEt
					90%

Аналогично по методу Пааля – Кнорра происходит и образование тиофенов:

7

R		R
	P4S10
R O O R	или H2S/HCl R	S	R
		40

Выходы значительно растут при использовании в качестве осерняющего агента реактива Лоуссона.

MeO P S

S S

MeO PO

Реактив Лоуссона

В 1936 году Юрий Константинович Юрьев – профессор нашего университета – обнаружил взаимные превращения фурана, пиррола и тиофена друг в друга в каталитических условиях при высоких температурах (реакция Юрьева). Наилучшие результаты дают превращения фурана. При превращениях пиррола и тиофена выходы новых гетероциклических соединений очень низкие.

H2S

	H O		NH3
	2
S	H2S	O		H2O N
		NH3					H
	Al O , 350-400oC
	2	3

Перечисленные выше способы являются общими методами синтеза всех трех пятичленных гетероциклов. Однако для каждого из них в отдельности существуют и специфические методы получения. Синтез Кнорра – циклоконденсация α- аминокарбонильных и 1,3-дикарбонильных соединений в щелочных средах. Для предотвращения димеризации свободных α-аминокарбонильных соединений в пиразины их используют в виде солей. Аминокетоны генерируют in situ в реакционной среде при подщелачивании. Процесс идет по следующей схеме:

Me	O				CO2Et	Me	CO2Et
						KOH
				+
	+					H2O	CO2H
			-	O	CO Me
		Cl				N
	NH3				2	H	53%
						6
				Me	CO2H	Me
		KOH
		1 дн			N	N
					H	H
					60%	73%

Образующееся в результате реакции производное пиррола 6 можно превратить в 3- метилпиррол, поскольку пирролкарбоновые кислоты (а также фуранкарбоновые кислоты, см. ниже) при 180-200оС легко декарбоксилируются

8

Трудности, связанные с применением α-аминокарбонильных соединений, можно преодолеть, синтезируя их в реакционной среде в присутствии второго компонента (1,3- дикарбонильного соединения). Например, в качестве предшественника аминокетона можно использовать монооксим α-кетоальдегида, восстанавливая его цинком в уксусной кислоте или метабисульфитом натрия. Последовательность стадий в этом процессе точно не установлена.

Me	O	CO2Et		Me	O	CO2Et
		+	Na2S2O5			+
	N OH
		O Me			NH2	O Me
		Me		CO2Et
			N	Me
			H
			75%

Эта модификация позволяет использовать в качестве единственного исходного 1,3- дикарбонильное соединение, благодаря его способности образовывать при нитрозировании оксимы. Так, обработка 2 моль ацетоуксусного эфира 1 моль NaNO2 в уксусной кислоте с последующим восстановлением цинком приводит к, так называемому, пирролу Кнорра.

MeCOCH2CO2Et

1 моль NaNO2

Me

O

CO2Et

Zn

+

AcOH

2 моль

AcOH

EtO2C

NHOH

O Me

Me

CO2Et

Me

O

CO2Et

+

EtO2C

N Me

EtO2C

NH2 O

Me

H

70%

Широко известен специфический метод синтеза фурфурола (фуран-2-карбальдегида) кислотным гидролизом пентозосодержащих полисахаридов, добываемых из доступного природного сырья (оболочки семян, овес, кукурузные початки, капуста, сахарный тростник). Процесс идет с количественным выходом по схеме:

		CHO		CHO			CHO
	H	OH	12% HCl		OH		O
	H+ HO	H			H	H	H
	H	OH		H	OH	H	OH
		CH2OH		CH OH			CH OH
					2		2
			CHO	H		OH H+			CHO
	HOCH	O		H	O	CHO	-H2O	O
		2						100%

Образующийся фурфурол может быть двумя путями превращен в незамещенный фуран

9

	200oC	1. NaOH		Ni
O	HO2C	O 2. H+	O	CHO 280oC O
75%		86-90%
	Путь А			Путь В

Реакция Канниццарро позволяет с хорошим выходом превратить фурфурол в фуран-2-карбоновую кислоту, которая термически декарбоксилируется с образованием фурана (путь А), в результате каталитического декарбонилирования фурфурола (в качестве катализатора используется никель) также образуется фуран (путь В).

Широко используется для получения фуранов метод Фейста-Бенáри – взаимодействие α-галогенкарбонильных и 1,3-дикарбонильных соединений в присутствии оснований. Процесс образования 3-ацилфуранов упрощенно включает в себя альдольную конденсацию, причем в роли карбонильной компоненты выступает α-хлоркетон, а метиленовой – 1,3-дикарбонильное соединение. Затем происходит внутримолекулярная циклизация (нуклеофильное замещение хлора енолят-анионом) и ароматизация с отщеплением воды.

				O		O		O
			H					O
	O	H			HO	H	HO	H
H	+				H	_		-H2O
	Cl	O		H			- Cl-	O
	H				Cl	H O H
							H	O
							H

Следует иметь ввиду, что необходимые для синтеза фуранов по ПаалюКнорру 1,4-дикарбонильные соединения получают реакцией 1,3- дикарбонильных соединений с α-галогенкарбонильными.

		MeCOCH2Cl +	MeCOCH2CO2Et
KI/EtONa/EtOH				NaOH/H2O
		CO2Et	Me	CO2Et
Me		Me	HO	Me
O		O	Cl	O
100-150oC
(CO2H)2		CO2Et	Me	CO2Et
Me	O	Me		O Me
90%				10%

(Пааль-Кнорр) (Фейст-Бенари)

10