курс лекций общая и клиническая фармакология / Противопаркинсонические

ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) и сходное с ней состояние, обозначаемое термином «паркинсонизм», характеризуется такими симптомами, как: 1) тремор (дрожание головы, рук); 2) мышечная ригидность (повышенный тонус скелетных мышц); 3) брадикинезия (затрудненность, замедленность движений). Характерны также неустойчивость, семенящая походка и т.д.

Указанные симптомы связаны с нарушением дофаминергической передачи в базальных ядрах головного мозга в neostriatum, в частности, в хвостатом ядре.

Аксоны дофаминергических нейронов черной субстанции оканчиваются в neostriatum и выделяют в качестве тормозного медиатора дофамин, который, действуя на D₂-рецепторы, оказывает тормозное влияние на холинергические нейроны neostriatum. Повышение активности холинергических нейронов ведет к развитию указанных проявлений болезни Паркинсона.

Таким образом, для терапии болезни Паркинсона и паркинсонизма необходимо либо усилить дофаминергические влияния, либо снизить влияние холинергических нейронов.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

1. Средства, стимулирующие дофаминергические синапсы

Леводопа

Карбидопа

Селегилин

2. Холиноблокаторы

Циклодол

Леводопа (левовращающий изомер ДОФА) – один из наиболее эффективных противопаркинсонических препаратов. Небольшое количество леводопы (около 1%) путем активного транспорта проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС и под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин. Леводопа уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор. Действие леводопы развивается через неделю и более и достигает максимума через месяц. Препарат значительно улучшает качество жизни больных при паркинсонизме, но не замедляет развития заболевания. Через 4-5 лет эффективность леводопы существенно снижается.

Побочные эффекты: тошнота, рвота (возбуждение D₂-рецепторов рвотного центра), нарушение аппетита, ажитация, тревога, бессонница, ночные кошмары, дезориентация, галлюцинации, дискинезии (непроизвольные движения лица, конечностей). Могут быть аритмии, ортостатическая гипотензия, которые связаны с действием дофамина, образуемого из леводопы на периферии (дофамин стимулирует ₁-адренорецепторы сердца, а за счет стимуляции D₁-рецепторов расширяет кровеносные сосуды). Для уменьшения этих побочных эффектов леводопу применяют вместе с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы, который не проникает в ЦНС, - карбидопой. При этом уменьшается превращение леводопы в дофамин на периферии и большее количество леводопы поступает в ЦНС, что позволяет снизить терапевтическую дозу препарата.

Селегилин (депренил) ингибирует МАО-В, которая в окончаниях дофаминергических волокон инактивирует дофамин; в результате выделение дофамина увеличивается. Селегилин увеличивает эффективность и длительность действия леводопы. Нельзя сочетать леводопу с неизбирательными ингибиторами МАО (например, ниаламид), может возникнуть резкая гипертензия; с пиридоксином (витамин В₆), который снижает активность леводопы.

Из холиноблокаторов при болезни Паркинсона применяют циклодол, который блокирует м-холинорецепторы neostiatum и препятствует стимулирующему влиянию холинергических нейронов. Рекомендуют больным с преобладанием тремора. Угнетение периферических холинорецепторов является причиной ряда эффектов (сухость слизистой оболочки полости рта, тахикардия, нарушение аккомодации, запор и др.)