Глава 1.

1.1 Диагностика: в подавляющем большинстве случаев пациенты обращались за медицинской помощью после того как в результате самообследования выявляли изменения в длительно существовавшей «родинке»: появление неприятных, болезненных ощущений, изменение цвета, размеров, формы образования, появления кровоточивости и т.д.

В связи с этим каждому медицинскому работнику первичной медицинской сети необходимо решать следующий вопрос: это еще невус, или уже меланома? Ответ на поставленный вопрос кардинально влияет не только на дальнейшую диагностику и лечение, но и на судьбу пациента.

Одним из наиболее известных диагностических симптомокомплексов является разработанное ещё в 1985 году R.Friedmanс соавторами правилоABCD, использующееся для диагностики меланомы и в настоящее время.

Правило ABCDпервоначально включало оценку пигментного образования кожи по 4 параметрам:

- A–asymmetry – асимметрия пигментного образования,

- B–border - неровность границ,

- С - color – неравномерность окраски,

- D–diameter– диаметр более 6-ти мм.

С 1999 года дополнительно введен критерий Е (elevation) , предназначенный для повторного динамического наблюдения за лицами из группы риска. По параметру Е оценивается изменение цвета, размеров, формы пигментного образования за определенный период времени.

В проводимых исследованиях при сопоставлении данных анализа по правилу ABCDEс результатами гистологического метода исследования, была доказана невысокая диагностическая значимость этого метода (характерные при меланоме признаки были выявлены в 92% случаях, при диспластическом невусе ложноположительные результаты получены в 75% случаев, при доброкачественных пигментных образованиях – в 50%). Впоследствии неверная оценка указанных параметров приводит к большому числу ошибок. Так по России точность диагностики меланомы кожи врачами общего профиля составляет около 30% [1,5,7,12,13,16,17,18].

Как в зарубежной, так и отечественной литературе представлено детальное описание многочисленных дополнительных специальных диагностических методик для раннего выявления меланомы и ее метастазов: цитологическое исследование мазков-отпечатков с поверхности опухоли, радиофосфорная индикация опухоли, термография и термометрия, рентгенологическое исследование зоны опухоли, рентгеноконтрастная и радиоизотопная лимфография, реакция Якша, определение потенциального сопротивления тканей, ультразвуковое исследование, спектроскопия и другие. Оценка указанных методов диагностики меланомы кожи врачами-специалистами в онкодерматологии неоднозначна [12,19,20,24,25]. Опираясь на мнение большинства исследователей, следует отметить, что комплексное использование нескольких методик достоверно повышает точность диагностики. Однако, в настоящее время данные методики обследования больных с пигментными новообразованиями кожи используются достаточно редко и не могут быть внедрены в повседневную практику и быть использованы в качестве скрининговых программ, что особенно актуально с точки зрения ранней диагностики меланомы из-за инвазивности многих методик, сложности диагностической процедуры, трудности интерпретации полученных данных, необходимости в обучении и подготовки кадров и пациентов к некоторым процедурам, необходимости работы с ионизирующим излучением и высокой себестоимости процедуры [5,9,11,16,21,22,23].

С другой стороны, даже использование всего арсенала имеющихся методов диагностики в некоторых случаях не позволяет поставить достоверный диагноз меланомы кожи. В таких случаях приходиться прибегать к тотальной эксцизионной биопсии опухоли, что имеет вынужденный характер, когда исчерпаны все ресурсы имеющихся диагностических методов, но в тоже время несет опасность распространения опухолевого процесса.

В свете изложенного, поиск новых неинвазивных, относительно дешевых, и не требующих специальной переподготовки медицинского персонала методов дифференциальной диагностики пигментных новообразований кожи представляется, безусловно, актуальным.

В настоящее время в разработке новых, более совершенных методов диагностики при меланоме кожи можно выделить основных три направления: 1) ранняя диагностика меланомы кожи, 2) исследование сторожевых лимфатических узлов при уже подтвержденной меланоме, 3) раннее выявление прогрессирование заболевания и поиск подходящих серологических опухолеассоциированных маркеров для мониторинга больных с меланомой.

1.1.1 Методы ранней диагностики: по данным различных литературных источников, большинство исследователей при изучении проблемы ранней, неинвазивной дифференциальной диагностики меланомы кожи чаще всего склоняются в сторону использования флуоресцентных методов исследования, как одних из вероятных претендентов на использование в скрининговых программах.

В ряде отечественных и зарубежных клиник с успехом применяются методы аутофлуоресценции, как методы ранней дифференциальной диагностики пигментных новообразований кожи.

В основе данного метода лежит явление аутофлуоресценции, т.е. возникновение в исследуемом участке кожи излучения испускаемого порфириновыми молекулами нуклеотидов делящихся клеток. Возникновение этого явления индуцируется воздействием на кожу лазерного излучения с λ=635 нанометров (красный диапазон спектра). При этом исследовании производят оценку следующих параметров: наличие на изображениях повторяющихся зон повышенной яркости, частоту излучения, отношения максимального значения флуоресценции к минимальному, характер изменения флуоресценции по протяженности исследуемого участка, характер перехода опухоль – нормальная ткань.

Зоны повышенной яркости – интенсивное свечение сальных желез. В пигментных невусах сальные железы сохранены, в то время как в меланоме, за счет инфильтративного роста опухоли они разрушены.

Интенсивность клеточного деления и синтеза пигмента в доброкачественном новообразовании ненамного отличаются от таковых в нормальной, неизмененной коже. Поэтому отношение между максимальным и минимальным значениями флуоресценции, как правило, не будет превышать 30%. В случае меланомы интенсивность пролиферации и синтеза меланина значительно превышают таковые в нормальной коже. Поэтому поглощение индуцирующего излучения за счет меланина при пигментной меланоме, а также аутофлуоресценция в низкодифференцированной опухоли, утратившей способность синтезировать пигмент, будет выражаться в различии показателей опухоли и окружающей кожи в значениях превышающих 30%.

Характер перехода опухоль – нормальная ткань: при доброкачественном новообразовании он более резкий, чем при меланоме, при которой он более плавный, постепенный, поскольку опухолевая инфильтрация окружающих тканей выявляется при исследовании окружающих тканей как зона, в которой происходит клеточное деление, несмотря на поглощение излучения меланином.

По данным авторов, практикующих подобный метод диагностики в своих клиниках, доля ложноположительных результатов не превышает 15%, в то время как доля ложноотрицательных результатов находится на уровне 6%. К положительным качествам данного метода диагностики следует отнести его неинвазивность, абсолютную атравматичность, не требует какой-либо подготовки, как со стороны медперсонала, так и пациента, не оказывает никакого вредного воздействия на организм врача и пациента, по длительности исследование не превышает 1 минуты, что открывает перспективы его широкого применения, как в дифференциальной, так и в доклинической диагностике пигментных образований кожи [1,2,4,20,21,24,25].

Следует отметить, что в настоящее время как отечественными, так и зарубежными исследователями ведется поиск новых более эффективных, неинвазивных методов диагностики меланомы кожи: эпилюминесцентная микроскопия (дерматоскопия), инфракрасная спектроскопия, конфокальная лазерная микроскопия, высокочастотный ультразвук, оптическая когерентная томография.

Одним из новых методов диагностики, который активно внедряется в клиническую практику, является дерматоскопия: исследование пигментного новообразования кожи с увеличением в 40 раз, с использованием эффекта эпилюминесценции при создании масляной среды между объектом исследования и дерматоскопом. Дерматоскопия позволяет с высокой достоверностью по характерным признакам проводить дифференциальную диагностику между типичным пигментным новообразованием (невусом) и другими пигментированными новообразованиями кожи. Однако, главным преимуществом этого метода является возможность проведения дифференциальной диагностики между доброкачественными и злокачественными пигментными новообразованиями кожи. Первый дифференциально-диагностический алгоритм (Pattern analysis) меланомы и невуса кожи был разработанH.Pehambergerи соавторами в 1987г, затемW.Stolzи соавторы 1994г,S.W.Menziesи соавторы 1996г,G.Argenzianoи соавторы 1998г выявили ряд дифференциально-диагностических признаков меланомы. По данным литературы, во многих странах мира продолжается совершенствование дерматоскопии с целью качественного улучшения ранней диагностики меланомы [20,21,24].

По данным отечественной литературы в ряде клиник применялась комплексная 3-этапная схема ранней диагностики меланомы кожи, на основе цифровой фотографии, дерматоскопии и флуоресцентного исследования.

Комплексный метод ранней диагностики меланомы кожи проводился в 3 этапа: на 1-ом этапе выполнялась цифровая фотография и компьютерное картирование кожных покровов пациента с созданием базы данных пигментных и беспигментных новообразований; на 2-ом этапе обследования проводилась zoom-фотография с 10-кратным увеличением каждого подозрительного новообразования кожи; на 3-ем, заключительном этапе наиболее подозрительные пигментные образования кожи исследовались дерматоскопом со 120-кратным увеличением в сочетании с аласенсиндуцированной флуоресценцией. При выявлении пигментных очагов с признаками малигнизации выполнялось оперативное удаление с последующим гистологическим исследованием операционного материала. При разработке и клинической апробации метода комплексной ранней диагностики меланомы кожи были внедрены методики микродерматоскопии (120-кратное увеличение), флуоресцентная дерматоскопия с препаратом аласенсом (5-аминолевулиновая кислота). После проведения 3-его этапа комплексного дерматоскопического обследования пациентов чувствительность и специфичность диагностики меланомы кожи возросли до 90 и 74,3% соответственно [1,3,4,5,6].

Таким образом, анализируя оба современных метода ранней диагностики меланомы кожи, следует отметить, что и в том, и в другом случае были использованы различные варианты флуоресцентного метода исследования. При этом в первом случае был сделан акцент на скорость выполнения исследования, относительную безвредность как для пациента, так и для врача, достаточно высокую информативность метода и его простоту, что в принципе позволяет его применение в качестве скрининга, совместно с другими методами диагностики. Во втором случае мы имели возможность изучить достаточно сложный, длительный по времени, материально более затратный, требующий специальную подготовку кадров 3-этапный метод ранней диагностики, однако, эти негативные качества нивелируются высокой чувствительностью и специфичностью данной методики.

1.1.2. исследование сторожевых лимфатических узлов при уже подтвержденной меланоме: меланому, как одну из наиболее агрессивных опухолей, характеризует риск раннего метастазирования. Вероятность появления метастазов в регионарных лимфатических узлах напрямую связана с микростадией болезни. Факторами прогнозирования микрометастазов в регионарных лимфатических узлах могут быть: толщина первичной опухоли по Бреслоу, уровень инвазии в дерму по Кларку, расположение опухоли рядом с регионарным лимфатическим коллектором, повышенная васкуляризация опухоли, пол, возраст пациента и многие другие. Метастазирование в регионарные лимфатические узлы является одним из неблагоприятных прогностических критериев. Несмотря на значительные достижения медицины в разработке современных методов диагностики, на сегодняшний день в онкологической практике нет достаточно достоверных способов выявления минимальных степеней метастатического поражения лимфатических узлов. Единственным точным методом определения метастазов в регионарных лимфатических узлах является морфологическое исследование удаленного препарата. В связи с этим нередко лимфодиссекция выполняется профилактически, и при тщательном гистологическом исследовании удаленных тканей часто не находят метастазов опухоли, т.е. объем операции превышает необходимый. Также при этом утрачивается барьерная функция неизмененных лимфатических узлов, и пути дальнейшего метастазирования опухоли становятся непредсказуемыми. Именно с этой целью и были внедрены методы выявления сторожевых лимфатических узлов, удалив и исследовав которые можно было бы решить вопрос об объеме и целесообразности проведения лимфодиссекции [4,7,8,18,19].

При изучении отечественной и зарубежной литературы было выявлено, что в ряде клиник для выявления сторожевых лимфатических узлов с успехом применялись радиоизотопные методы исследования как до операции, так и во время оперативного вмешательства, с последующей гистологической верификацией регионарных метастазов. С целью выявления возможных путей лимфогенного метастазирования и сторожевых лимфатических узлов всем пациентам, получавших лечение в этих клиниках в предоперационном периоде вводили лимфотропный радиофармпрепарат (в качестве препарата использовался лимфотропный коллоид сульфида рения, меченный Tc99m, активностью 37 МБк). Используя, метод непрямой лимфосцинтиграфии на дооперационном этапе точность метода составила 97,1%, в то время как во время операции чувствительность доходила до 99% [2,5,8,9,21,22,25].

Таким образом, методика радиоизотопного исследования сторожевых лимфатических узлов при меланоме кожи, несмотря на инвазивный характер, является одним методов диагностики, позволяющими с высокой точностью оценить состояние регионарного лимфатического коллектора и, соответственно, сузить спектр показаний к профилактической лимфодиссекции, ввиду ее нецелесообразности как не имеющей преимуществ перед динамическим наблюдением.

1.1.3. раннее выявление рецидивов и поиск подходящих серологических опухолеассоциированных маркеров для мониторинга больных с меланомой: в связи с тем, что частота рецидивирования меланомы достаточно велика, а успешность дальнейшего лечения в этом случае в определенной степени зависит от сроков выявления рецидива заболевания, поэтому и по сей день остается актуальным процесс поиска подходящих серологических опухолеассоциированных маркеров для мониторинга пациентов с меланомой. В настоящее время одним из перспективных кандидатов на эту роль является белокS-100.

S-100, принадлежащий к семейству внутриклеточных Са-связывающих белков (молекулярная масса около 21кД), был выделенB.W.Booreиз мозга быка еще в 1965г. и первоначально расценен как специфичный для глиальных клеток белок. Впоследствии было установлено, что белокS-100 состоит из 2-ух субъединиц (α и β), образующих гомо- и гетеродимеры – А1А1, ВВ, А1В, позднее выяснилось, что у каждой из субъединиц может быть несколько подтипов (А1 – А6, В1…). Помимо выделения из головного мозга крупного рогатого скота белокS-100, был обнаружен во многих типах негемопоэтических и гемопоэтических клетках-предшественниках мезенхимального происхождения, а также некоторых типах зрелых клетках мезенхимального происхождения. Следует отметить, что не только при меланоме происходит повышение уровня экспрессии белкаS-100 в сыворотке крови, также уровень его возрастает и при гистиоцитозах Х, хондробластоме, некоторых видах лимфом, поэтому не исключается возможность более широкого применения данного маркера в качестве мониторинга других категорий онкологических больных.

В наработках как отечественных, так и зарубежных исследователей, приводится зависимость повышения уровня экспрессии белка S-100 от толщины первичного опухолевого очага по Бреслоу, от уровня инвазии в дерму по Кларку и достоверного повышения значения показателя при прогрессировании процесса (до 7-ми раз) по отношению к его уровню в фазе ремиссии. При этом результаты проведенных исследований подтвердили относительно высокую чувствительность (72,2%) маркераS-100 при прогрессировании меланомы [13,14,15,24,25].

Анализируя литературные данные можно сделать вывод, что в последнее время стали активно внедряться в медицинскую практику более совершенные, мало относительно времени и материальных средств затратные, высокоинформативные, а вместе с тем относительно простые в плане применения методы диагностики. Хотя в то же самое время уже применяемые различные диагностические методики дают все большие предпосылки к их дальнейшему совершенствованию.

1.2. Методы лечения меланомы кожи:в связи с тем, что меланома кожи является одной из наиболее злокачественных опухолей, характеризующаяся ранним лимфогенным и гематогенным метастазированием вопрос о поиске и разработке новых методов лечения остается актуальным и по сей день.

Следует также учитывать, что в настоящее время в арсенале практикующего врача практически отсутствуют средства системного лечения меланомы кожи с доказанной клинической эффективностью. Отсутствие каких-либо заметных успехов в системном лечении данной патологии обусловлены биологическими особенностями меланомы и ее клеток, которые сводят на нет все общепринятые подходы к цитостатической терапии. К таким особенностям, прежде всего, относят происхождение меланоцитов, которые в процессе эмбриогенеза заселяют кожу из нервного гребешка, являясь, по сути, представителями высокодифференцированных и высокоспециализированных тканей. Меланомы имеют более низкие показатели митотической активности. Например, индекс метки в меланоме составляет 18,2 – 22,5% против 28,6% в клетках матрикса волос человека, 61 – 65% в клетках тонкокишечных крипт и 23,6 – 79,2% в клетках костного мозга. В то же время, продолжительность клеточного цикла клеток меланомы длиннее и составляет 26 – 34 часов, против 8-ми часов клеток волосяного фолликула, 11,8 – 12,4 часа клеток тонкокишечных крипт и 18,7 часов в клетках некоторых ростков костного мозга. Все это ведет к потере эффективности препаратов, «работающих» на определенных точках клеточного цикла.

Другой особенностью меланом, обеспечивающих их резистентность к широкому спектру агентов, повреждающих ДНК, является собственно меланин, обладающий значительным антиоксидантным потенциалом. Кроме этого, результаты молекулярно-биологических исследований демонстрируют повышенную активность различных молекулярных систем в клетках меланом, обеспечивающих им повышенные детоксикационные способности, устойчивость ДНК к внешним воздействиям наряду со сниженным внутренним контролем за идентичностью вновь синтезируемой молекулы ДНК, что приводит к значительной вероятности возникновения мутаций в опухолевом геноме. К таким структурам, демонстрирующим высокую активность в клетках меланом, можно отнести гликопротеин-Р, обеспечивающий резистентность к широкому спектру липофильных соединений, в том числе, к цитостатикам в основном природного происхождения – антибиотикам, винкоалкалоидам, таксанам. Увеличение внутриклеточной концентрации глутатиона и экспрессии сМОАТ (canalicularmultispecificaniontransporter(MRP2/ABCC2)) ассоциируется с низким уровнем образования аддуктов ДНК с платиной.

Эффективность цитостатических препаратов, получивших наиболее широкое распространение при меланоме и «работающих» не на клеточном цикле – дакарбазин, темозоламид и производные нитрозомочевины, ограничивается активностью О6-метилгуанин ДНК метилтрансферазы (MGMT) – фермента, обеспечивающего физиологический паттерн метилирования ДНК, присущего данной клетки.

Немалую роль в обеспечении резистентности меланом к апоптозу, как в процессе трансформации клетки, так и ответе на цитотоксическую терапию, играют изменения в механизмах его регуляции – повышенная экспрессия белков Bcl-2,Bcl-XL,Mcl-1, мутации р53 или потеряApaf-1 [20,21,22,23,24,25].

На современном этапе развития медицинской науке все чаще при терапии злокачественных новообразований применяются комбинации различных методов лечения, не является исключением и меланома.

По литературным данным все большее число исследователей склоняются к тому, что основным методом лечения меланомы кожи и ее регионарных метастазов является оперативное вмешательство [1,5,7,8,12]. Однако, отдаленные результаты этого вида лечения неудовлетворительны: по данным исследований около 80% больных умирают вследствие дальнейшего прогрессирования опухолевого процесса [4,13,15,17]. В связи с этим вопрос о проведении адъювантной терапии остается весьма актуальным. В современных условиях при диссеминированной меланоме кожи хирургическое лечение по радикальной программе имеет весьма ограниченный спектр применения, а если и используется, то только с паллиативной целью. В качестве лекарственной терапии диссеминированной меланомы кожи в клинических исследованиях ранее были оценены представители практически всех фармакологических групп цитостатиков, назначаемых как в режиме монотерапии, так и в комбинациях. В большинстве клинических исследований в качестве эталона для сравнения эффективности и токсичности новых препаратов служит производное имидазолкарбоксамида (дакарбазин). Использование дакарбазина в первой линии химиотерапии в монорежиме позволяет получить объективные ответы не более чем в 11 – 25% наблюдений с медианой выживаемости от 4,5 до 6 месяцев. При назначении препарата в комбинации с другими цитостатиками – частота объективного ответа не превышает 20 – 31%. В тоже время анализ результатов проведенных ранее исследований IIIфазы показывает, что по показателям эффективности ни один из режимов комбинированной химиотерапии не превосходит дакарбазин [2,4,6,8,10,12,18,19].

В сложившейся ситуации появление новых препаратов для лечения диссеминированной меланомы кожи вызывает особый интерес. За последние десятилетия только две группы цитостатиков, применяющихся для лечения диссеминированной меланомы кожи, привлекают внимание исследователей: производные нитрозомочевины (фотемустин) и производные дакарбазина (темозоламид – аналог дакарбазина для приема внутрь).

В анализируемой литературе при сравнительной оценке темозоламида и дакарбазина у пациентов с диссеминированной меланомой кожи преимуществ использования темозоламида по показателям эффективности и переносимости не установлено.

Фотемустин, как один из группы представителей производных нитрозомочевины, благодаря наличию в молекуле специфических радикалов (фосфаланиновый вектор и остаток хлорэтила), обладает высокой липофильностью и способностью проникать в опухолевые клетки, что обеспечивает эффективность препарата при разной локализации опухолевых очагов, в том числе при церебральных метастазах. В рандомизированном многоцентровом исследовании IIIфазы при сравнительной оценке фотемустина и дакарбазина показано преимущество фотемустина по показателям частоты объективных ответов и времени до развития метастазов в головной мозг. При этом исследователи отмечали относительно хорошую переносимость терапии фотемустином, побочными эффектами которой чаще всего являлись гематологические осложнения.

Таким образом, использование фотемустина в режиме монотерапии или в комбинации с производными платины в химиотерапии первой линии является высокоэффективным методом в лечении диссеминированной меланомы кожи (частота общего ответа – 22%, лечебного эффекта – 67%), хотя эффективность применения аналогичных режимов во второй и последующих линиях терапии у пациентов с диссеминированной меланомой кожи ниже. В то же время частота побочных эффектов при применении схем химиотерапии (фотемустин + препараты платины) ниже, что позволяет применять эти схемы не только в стационарных, но и амбулаторных условиях, что предпочтительно в том числе и с точки зрения непрямых финансовых затрат на лечение пациентов [7,16,17,21].

По данным других исследователей, изучавших медицинскую и социальную эффективность различных комбинированных и комплексных методов лечения меланомы кожи, в частности: комбинированный метод, включавший интенсивно-концентрированное предоперационное облучение в РОД 10Гр, СОД 50Гр, широкое иссечение образования с или без лимфаденэктомии, с последующим послеоперационным облучением регионарных лимфоузлов; применение адъювантной химиотерапии, как компонента комплексного лечения по 4-компонентной схеме (5-фторурацил, метотрексат, винкристин, циклофосфан), 3-компонентной схеме (цисплатин, доксорубицин, дакарбазин) и 2-компонентной схеме (цисплатин, доксорубицин). 5-летняя безрецидивная выживаемость по группам составила: 68,1%, 57,5%, 60,9%, 63,1% соответственно. В результате проведенных исследований не было выявлено положительного влияния адъювантной химиотерапии в указанных режимах на результаты комбинированного лечении пациентов с локализованной меланомы кожи [11].

По данным литературных источников стран СНГ, в ряде проводимых рандомизированных исследований эффективности различных схем химиотерапии, применяющейся в адъювантном режиме, было продемонстрировано, что в ряде случаев применяющиеся схемы адъювантной химиотерапии у пациентов с меланомой кожи II–IIIстадией, не только оказались неэффективными, а в ряде наблюдений ухудшили результаты лечения [4].

В настоящее время важнейшей составляющей частью лечения меланомы кожи является специфическая иммунотерапия. Уже на протяжении 20 лет во всем мире идет активное изучение применение интерферонов в схемах лечения больных с меланомой кожи с высоким риском; интересны и перспективны работы, посвященные созданию и применению алловакцин, экстракорпоральной активации дендритных клеток пациентов. Единственно доказанным эффективным средством профилактики распространения меланомы кожи после удаления регионарных лимфогенных метастазов является профилактическая интерферонотерапия. Рекомбинантные интерфероны обладают прямым антипролиферативным действием на опухолевые клетки, подавляют экспрессию онкогенов и выработку опухолевых факторов роста, стимулируют клеточную дифференцировку, повышают активность естественных клеток-киллеров, макрофагов, Т-лимфоцитов, а также участвуют в подавлении ангионеогенеза. Окончательных данных по поводу дозировки и режимов применения интерферонов пока нет, в связи с чем продолжаются клинические исследования этих препаратов.

В проведенных исследованиях по сравнению медицинской эффективности схем адъювантной химиотерапии, включавшей дакарбазин и интерферон α-2bпо отношению только с интерферонотерапией полученные расчетные показатели были недостоверны, хотя в группе пациентов, получавших только интерферонотерапию, показатели были ненамного выше, чем в первой группе [1,3,4,11,14,16,18,23].

Следует также отметить и тот момент, что при приеме препаратов α2-рекомбинантных интерферонов происходит экзогенная стимуляция CD-4 лимфоцитов (Т-хелперы 1, 2, 3 типов), что приводит к выраженной стимуляции иммуного ответа как по гуморальному (1-ый тип иммуного ответа), так и по клеточному (2-ой тип иммуного ответа) механизму с одномоментной супрессией синтеза собственных (естественных) α, β и γ-интерферонов организма больного, что приводит возникновению и развитию феномена иммунологической ниши как во время приема препаратов рекомбинантного интерферона, так и, особенно, в период отмены препаратов, усугубляя тем самым имеющееся иммунодефицитное состояние. Ряд отечественных и зарубежных литературных источников свидетельствует о наличие прямой пропорциональной зависимости усиления подавления иммуного ответа и удлинения периода иммунодефицитного состояния, развившегося после отмены рекомбинантного интерферона, дозам и периоду экспозиции этих препаратов.

Таким образом, проанализировав некоторые из перспективных схем лечения пациентов с меланомой кожи, мы обратили внимание на недостоверность полученных исследователями результатов проделанных работ, на низкую частоту общего эффекта на лечение в первой линии химиотерапии, и последующую неэффективность аналогичных схем химиотерапии при использовании их во вторую и последующую линии терапии. Это, скорее всего, обусловлено множеством факторов, зависящих как от молекулярно-биологических характеристик меланомы, так и от организма пациента. На современном этапе развития медицинской науки предпринимаются попытки нейтрализовать некоторые механизмы, обеспечивающие химиорезистентность меланом, которые выглядят обнадеживающими в эксперименте, но пока заканчивающиеся неудачами в клинических исследованиях. Для решения возникшей проблемы лечения меланомы необходимы дальнейшие фундаментальные исследования в этом направлении, результаты которых, возможно, позволят увеличить эффективность химио- и иммунотерапии при данном заболевании…