Глава 2. Нормальное кроветворение и его регуляция.
Кроветворение представляет собой сложный многостадийный процесс клеточных делений и дифференцировок, в результате которого в организме образуются зрелые, функционально полноценные клетки крови. Кровь является наиболее динамичной и обновляющейся тканью организма человека: на протяжении всей жизни каждый час образуется около 1011 эритроцитов и 109 лейкоцитов. Одновременно в крови находится приблизительно 25х1012 эритроцитов, 3х1010 лейкоцитов и 150 х1010 тромбоцитов. Кровь составляет около 7% массы тела, из которых на клеточную часть приходится 40%, на плазму -60%.
В течение первых 2 месяцев внутриутробного развития кроветворение происходит в желточном мешке, затем (до 6-7 месяцев) - в печени и селезенке. С шестого месяца беременности начинает функционировать костный мозг, и с момента рождения он является единственным кроветворным органом человека. У младенца кроветворение происходит во всех костях, однако постепенно в большинстве трубчатых костей кроветворный костный мозг замещается жировым. У взрослого человека кроветворными зонами являются лишь позвонки, ребра, грудина, череп, тазовые кости и проксимальные концы бедренных и плечевых костей. В указанных областях соотношение между кроветворным и жировым костным мозгом составляет в среднем 1:1, изменяясь с возрастом (в юношеском возрасте - 7:3, в пожилом - 3:7). При многих заболеваниях системы крови происходит расширение зоны кроветворения: гемопоэтическая ткань замещает жировой костный мозг в плоских и трубчатых костях, в ряде случаев возобновляется кроветворение в печени и селезенке (так называемый экстрамедуллярный гемопоэз).
Необходимым условием для нормального роста и дифференцировки кроветворных клеток является тесное взаимодействие стволовых кроветворных клеток, кроветворного микроокружения, гемопоэтических ростовых факторов и интерлейкинов (ИЛ).
Стволовые кроветворные клетки.
Родоначальницей всех клеток крови является стволовая кроветворная клетка (СКК). По своей морфологии СКК не отличается от лимфоцита. Существование СКК в 1961 году доказали J.E.Till и E.A.A.McCullough с помощью культуральных иследований, в результате которых было установлено, что при пересадке донорского костного мозга облученной мыши в ее селезенке развиваются очаги кроветворения, представляющие собой потомство одной клетки (так называемой колониеобразующей единицы селезенки или КОЕс), способной дифференцироваться по всем росткам кроветворения.
Основными свойствами популяции СКК являются полипотентность (возможность дифференцироваться по всем росткам кроветворения) и способность к самоподдержанию (дифференцировка одной СКК сопровождается делением другой СКК, в связи с чем появляется новая, “дочерняя” СКК, и суммарное количество клеток не уменьшается). В результате последовательных делений и дифференцировок из одной СКК образуется около 106 зрелых клеток.
Потомками СКК являются миелоидная и лимфоидная СКК, которые способны дифференцироваться, соответственно, в клетки миелоидного и лимфоидного ряда. Следующим классом клеток-предшественниц в лимфоцитарном ряду являются пре-В и пре-Т-клетки, в миелоидном - смешанная КОЕ (КОЕ-ГЭММ), способная дифференцироваться в эритроидные, гранулоцитарные, моноцитарные и мегакариоцитарные клетки. Потомки КОЕ-ГЭММ имеют все более низкий дифференцировочный потенциал: клетки-предшественницы гранулоцитов и моноцитов (КОЕ-ГМ), гранулоцитов (КОЕ-Г), эозинофилов (КОЕ-Эоз), базофилов (КОЕ-Баз), мегакариоцитов (КОЕ-Мег), эритроцитов (бурстобразующая единица - БОЕ-Э). Морфологически все эти клетки также не отличаются от лимфоцитов, и их наличие доказывается культуральными методами. По мере дифференцировки и созревания клеток-предшественниц их способность к самоподдержанию снижается.
Изучение СКК затруднено в связи с их малым количеством в костном мозге (0,05% или 1 клетка на 2000). С помощью иммунофенотипирования и молекулярно-генетических методов установлено, что все СКК экспрессируют антиген CD34 и рецептор C-kit. В ряде случаев СКК позитивны по антигенам HLA-DR, CD38 и Thy+. Культуральными исследованиями доказана высокая колониеобразующая способность СКК и их способность к длительному самоподдержанию. Направление дифференцировки СКК определяется кроветворным микроокружением.
Важное влияние на процессы самоподдержания и дифференцировки СКК оказывают гепомоэтические ростовые факторы. Некоторые из них (ИЛ-1, ИЛ-6) могут выступать как пусковой механизм, запускающий “дремлющие” СКК в пролиферацию; другие (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, фактор стволовых клеток, ИЛ-3), напротив, способствуют длительному сохранению СКК в фазе G0.