1. Нарушение ращепления и всасывания липидов в кишечнике
Нарушение расщепления и всасывания пищевого жира и образования энтероцитами его транспортной формы наблюдается при нарушении:
секреции поджелудочной железой липолитических ферментов при панкреатитах, опухолях и др. заболеваниях pancreas;
образования и поступления в кишечник желчи, эмульгирующей жиры и продукты их распада;
транспорта продуктов переваривания в клетки кишечника;
превращения продуктов переваривания в частицы для транспорта из клеток кишечника в лимфатические сосуды и кровоток.
Нарушение любого из этих процессов приводит к снижению поступления пищевого жира в организм и выведению его с экскрементами, что называется стеатореей. Незначительное нарушение всасывания жира серьёзной опасности для организма не представляет, а выраженная стеаторея через 2-3 месяца приводит к патологическим изменениям, связанным как с недостатком полиненасыщенных жирных кислот, так и с возможным развитием диареи. При этом теряются вода, элекролиты, жирорастворимые витамины, аминокислоты и др. компоненты, что может привести к кахексии, иммунной недостаточности, выраженному энергетическому дефициту и др. проявлениям.
Всосавшиеся после расщепления в энтероциты компоненты пищевого жира ресинтезируются в триглицериды. Им клетка передает в небольшом кол-ве свободный и этерифицированный холестерин, окутывает нежной пленкой фосфолипидов и апопротеинов А и В. Образующиеся частички получили название ХИЛОМИКРОНОВ, которые через грудной лимфатический проток поступают в подключичную вену.
Все липиды, не зависимо от того, находятся они в свободном виде или в комплексе с другими компонентами липидов в плазме крови, связаны с белками. НЭЖК с альбумином, остальные липиды образуют связь с α-, β-глобулинами и образуют с ними комплексы или липопротеиды (ЛП). Плазменные ЛП образуются и секретируются двумя видами клеток: печени и тонкого кишечника. Ядро или центр ЛП части содержит нейтральные липиды и эфиры холестерина. Оно окружено оболочкой, построенной из белка и полярных ФЛ и неэтерифицированного холестерина. Белок и полярные липиды оболочки обеспечивают растворимость ЛП частицы в водной среде и возможность ее транспорта в токе крови, получение необходимых апопротеинов, отдачу их и холестерина. В плазме крови имеются следующие классы ЛП:
- хиломикроны /ХМ/;
- ЛП очень низкой плотности /ЛПОНП/ или пре-бетта-ЛП;
-ЛП низкой плотности/ЛПНП/ или бета-ЛП;
-ЛП промежуточной плотности /ЛППП/ ;
- ЛП высокой плотности /ЛПВП/, альфа-ЛП.
ЛПНП путем энодоцитоза поступают в клетку, захватываются лизосомами и расщепляются. Неэстерифицированный холестерин покидает лизосомы, поступает в эндоплазматическую сеть, где оказывает многосторонне влияние на клетки. Избыток свободного холестерина в клетке является для нее токсичным – нарушается проницаемость и метаболизм. Из клеток тканей холестерин может быть выведен только при участии систем, находящихся в омывающей клетку жидкости. Эту функцию выполняют ЛПВП с помощью лецитин-холестерин - ацилтрансферазы. Активатором этой реакции является главный апо-А-1 ЛПВП. В плазме крови человека обнаружены ЛП с апо-А и ЛП с апо-Е, причем соотношение ЛПВП с апо-А и Е относиться как 7:1. ЛПВП обеспечивают передачу на другие ЛП необходимых им апопротеинов, фосфолипидов.
Апопротеины
Это белки, образующиеся преимущественно в клетках печени и частично в клетках тонкого кишечника. Главная функция апопротеинов состоит в том, что они образуются с липидами растворимые комплексы, активизируют ферменты липолиза триглициридов крови и образования эфиров холестерина, обеспечивают захват эндотелиальными клетками сосудов липопротеидных частичек.
ОБРАЗОВАНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ ФОСФОЛИПИДОВ
Одним из важнейших классов липидов у человека и высших животных являются фосфолипиды (ФЛ). Они гетерогенны, состоят из 4-х компонентов: спирта, высших жирных кислот, азотистого основания и фосфорной кислоты. По спиртовой группе подразделяются на глицерофосфолипиды и сфинголипиды. Первые подразделяются на фосфатидилхолины и фосфатидилэтаноламины. В организме человека 68% всех ФЛ составляет фосфотилхолины, в их составе находятся 2 ЖК - ненасыщенная и насыщенная. Биосинтез ФЛ наиболее активен в печени и слизистой оболочке тонкого кишечника, откуда они поступают в русло крови. Всасывающиеся ФЛ из ЖКТ происходят в основном из желчи, а с пищей поступает около 1-2 г в сутки. ФЛ составляют структуру, определяют функциональные свойства центральной и периферической нервной системы. Разрушение липазой липидного слоя аксона делает его невозбудимым. Они служат своеобразным биоизолятором для нервных структур при воздействии чрезмерных раздражителей. Их метаболизм в ткани мозга контролируется фосфолипазами, распределенными в сером веществе нервной системы.
ФЛ необходимы как обязательный компонент окислительного фосфорилирования в организме и проявления АТФ-азной активности и транспорта электронов. Фосфатидилхолин обладает положительным инотропным действием на миокард, реализует кардиотонический эффект адреналина, несет в себе холинолитические свойства, вызывает ионизацию Са и сокращение миофибрилл.
Важная роль фосфолипидов в физиологических процессах обусловлена участием их в адаптационных процессах организма при состояниях «напряжения» гомеостаза. В зависимости от условий ФЛ выступают как антиоксиданты или как субстраты свободнорадикального окисления из-за содержания ненасыщенных ЖК. Если ФЛ подвергаются переокислению, то становятся доступными для эндогенных фосфолипаз. В условиях патологии с накоплением избытка продуктов расщепления ФЛ связывают гемолиз эритроцитов из-за резкого повышения проницаемости их мембран.
Катаболизм ФЛ клеточных мембран осуществляется с помощью фосфолипаз, причиной повышения активности которых может быть повреждение мембран гипоксическими и иммунными факторами. Биологическая роль фосфолипазы А2 заключается в удалении жирных кислот, подвергшихся перекисному окислению , участии в синтезе простагландина Е2, повышении проницаемости мембран гранулоцитов при активизации фагоцитоза. Установлено, что фосфатидилхолин, холин и их предшественники (метионин, серин) обладают липотропным эффектом, предохраняя печень от накопления жира.
ГИПЕРЛИПОПРОТЕИДЕМИИ.
По классификации Фредриксона и соавторов, одобренной в 1980г. ВОЗ, все первичные гиперлипопротеидемии подразделяются на 5 типов в зависимости от преобладания тех или иных фракций.
1 тип-ГИПЕРХИЛОМИКРОНЕМИЯ ( экзогенная гиперлипемия ) характеризуется повышенным содержанием хиломикронов . Причиной возникновения гиперхиломикронемии считают врожденную недостаточность или отсутствие активности липопротеидлипазы, отсутствие или недостаточность ее активатора - апопротеина С-2. Даже низкое употребление жира в диете приводит к значительному повышению уровня ХМ. Клинически для этого типа характерны гепатоспленомегалия, отложение в коже липидов виде ксантом, внезапные приступы абдоминальных колик. При ограничении пищевых жиров в течении 1-2 недель происходит нормализация общего состояния и биохимических показателей.
2 тип-ГИПЕРБЕТАЛИПОПРОТЕИДЕМИЯ (семейная гиперхолестеринемия). Этот тип делиться на 2 подтипа: IIa и IIб.
Подтип IIа характеризуется высоким содержанием ЛПНП. У гомозиготных носителей этот подтип заболевания проявляется с детского возраста, а у гетерозиготных - на 3-4 десятилетии жизни. Причиной, обуславливающей высокое содержание в крови ЛПНП, является отсутствие рецепторов к апопротеину – В на поверхности клеток паренхиматозного и соединительного типа, а при гетерозиготном IIа типе-их дефицит. в результате этих нарушений ЛПНП или вообще не поступают в клетку или поступают в уменьшенном кол-ве. Это приводит к накоплению ЛПНП и резкому повышению уровня холестерина в крови.
Атеросклеротические изменения наблюдаются преимущественно в венечных артериях. Проявления ишемической болезни сердца и гибель от инфаркта миокарда возможны даже в детском и юношеском возрасте. Уровень ЛП в крови при этом подтипе гиперлипидемии с трудом поддается коррекции, в особенности если проявления гиперлипидемии были отмечены в молодом возрасте.
Подтип IIб характеризуется высоким содержанием ЛПНП и ЛПОНП. При этом подтипе гиперлипидемии высокая вероятность возникновения атеросклероза. У пациентов, отмечается избыточная масса тела, нарушение толерантности к глюкозе, жировая дистрофия печени.
Вторичные гиперлипопротеидемии этих двух подтипов наблюдаются при микседеме, нефротическом синдроме, миеломе, макроглобулинемии.
3тип - «ФЛОТИРУЮЩАЯ» ГИПЕРЛИПОПРОТЕИДЭМИЯ, характеризуется присутствием аномальных ЛПОНП с электрофоретической подвижностью ЛПНП. Этот тип встречается редко. У пациентов отмечается высокое содержание холестерина в крови, патологическая толерантность к углеводам; нагрузка углеводами приводит к стойкой гиперлипидемии. Наряду с ишемической болезнью сердца встречаются атеросклеротические изменения в сосудах нижних конечностей и др. периферических артериях. Атеросклероз у этих пациентов протекает тяжело. Для них так же характерно наличие кожных ксантом, в которых основным компонентом является холестерин.
Вторичная «флотирующая» гиперлипопротеидемия встречается при системной красной волчанке, дисглобулинемии, гипотиреозе.
4 тип-«ИНДУЦИРОВАННАЯ УГЛЕВОДНАЯ ЛИПЕМИЯ» характеризуется высоким содержанием ЛПОНП, которое сочетается с нормальным или пониженным кол-вом ЛПНП и ХМ. Этот распространенный тип гиперлипопротеидемии проявляется в молодом и среднем возрасте. В механизме возникновения играет роль как повышенное образование ТГ из углеводов, так и нарушения расщепления ТГ. Проявлению заболевания способствует диета, богатая углеводами, избыточная масса тела. Это - атерогенный тип гиперлипопротеидемии, при котором атеросклеротические поражения наблюдаются как в коронарных артериях, так и др. периферических сосудах.
Вторично этот тип встречается при алкоголизме, диспротенимии, лечении эстрогенами (в том числе и при использовании оральных контрацептивов).
5 тип - смешанная гиперлипемия - характеризуется высоким содержанием ЛПОНП и наличием ХМ во взятой натощак плазме крови. Это свидетельствует о сочетанном нарушении метаболизма триглицеридов экзогенного и эндогенного происхождения. В механизме развития ведущая роль принадлежит, по- видимому, повышенному образованию ЛП, но не исключается и нарушении элиминации их из крови.
Вторичная смешанная гиперлипемия развивается при ожирении, алкоголизме, панкреатитах, диспротеинемиях, применении оральных контрацептивов, не леченном сахарном диабете.
НАРУШЕНИЯ ОТЛОЖЕНИЯ ЛИПИДОВ
Одной из особенностей метаболизма липидов в организме является их способность к накоплению. Жировая ткань не является инертным депо жира, в ней происходят интенсивные процессы обмена. Она обильно иннервирована, снабжена кровеносными капиллярами и способна не только поглощать жирные кислоты и триглицериды из крови, но и возвращать их обратно по мере потребности на энергетические нужды организма. Функцию физиологического депонирования нейтральных жиров выполняют адипоциты в подкожно-жировой клетчатке, сальнике, жировых капсулах органов и т.д.
Кол-во жировых клеток у взрослых величина постоянная. У детей при перекармливании в первые годы жизни их кол-во может увел. в 2-3 раза. Взрослые, у которых ожирение развилось в детском возрасте, имеют увел. число жировых клеток и увеличенное кол-во жира на одну клетку (1,359мкг против 0,6мгк в норме) и такой вид ожирения называется гиперпластически-гипертрофическим. Согласно современным представлениям основные патогенетические механизмы ожирения сводятся к стойкому дисбалансу между приходом и расходом энергии, избыточному употреблению пищи на фоне хр. гипокинезии. Имеет значение нарушение межуточного обмена: повышенная способность к образованию жира из углеводов, отложение в жировых депо, снижение обмена в них жира, затруднение мобилизации жира из ткани.
К тучности ведет несбалансированный рацион питания: потребление высоко калорийной пищи с избытком углеводов или жиров. Неблагоприятно 2-хразовое питание с преобладанием потребления большей части суточного рациона в вечерние часы, злоупотребление специями, соленой пищей и др. средствами, повышающими аппетит.
Частое возбуждение вкусовых окончаний рецепторов полости рта рефлекторно повышает возбуждение пищевого центра. Это может быть при приеме с пищи пряностей, при частом опробовании пищи. Повышение чувствительности пищевого центра может сохраняться у людей при переходе от более тяжелого физического труда к легкому, а также с возрастом. Вначале развивается полнота, потом переходящая в ожирение.
При различных повреждениях диэнцефальной области развивается ожирение в связи с торможением функции симпатической нервной системы, что вызывает задержку выхода жира из депо и развитие ожирения без нарушения аппетита. Повышенная продукция АКТГ, глюкокортикоидов, инсулина способствует ожирению. Глюкокортикойды сами по себе тормозят липогенез, но, стимулируя островковый аппарат, пентозный и гликолитический циклы, способствуют развитию ожирения – болезнь Иценко-Кушинга.
Ожирение - это и наследственная болезнь. Если у одного из родителей ожирение - у детей в 40%, а если у обоих – в 80%случаев.
Ожирению сопутствуют и осложняют его течение такие заболевания, как сахарный диабет, гипертоническая болезнь, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, желчно-каменная болезнь, жировая инфильтрация печени, артрозы и т.д. Глубокие дисгормональные изменения метаболизма замыкаются в прочный круг, усугубляющий картину заболевания. Усиливаются эффекты липогенных гормонов - инсулина, глюкокортикоидов и повышается чувствительность к ним тканей. Снижается действие жиромобилизирующих гормонов - половых, адреналина и др. гиперсекреция альдостеронов способствует задержке натрия и воды, увеличивая массу тела и уменьшая использование жиров на эндогенный синтез воды. Метаболическая иммунодепрессия, наблюдающаяся при ожирении, снижает устойчивость к инфекционным агентам, и повышает вероятность развития опухолей. Развивается гиповентиляция легких, снижается сократительная способность миокарда. Гипоксия тканей приводит даже в случаях незначительной нагрузки к физическому переутомлению.
НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ХОЛЕСТЕРИНА
Холестерин - соединение стероидной природы, нерастворимое в воде и растворимое в жирах и желчных кислотах. Примерный суточный оборот его 1,5г. Из этого кол-ва 1/3 приходиться на долю экзогенного. Минимальная суточная потребность ХС - 400мг. ХС является незаменимым компонентом мембран всех клеток организма, источником образования биологически активных в-в: стероидных гормонов, витамина Д, желчных кислот. Нормальное содержание ХС 1,5-2 г/л. В системе СИ -3,9-6,5ммоль/л. Главное место синтеза и окисления ХС - печень. Клетки ее выполняют роль центральной диспетчерской в распределении ХС в организме. Включения в пищу полиненасыщенных жирных кислот приводит к снижению ХС в крови, а избыток жиров и углеводов способствуют повышению его содержания. Выводиться ХС в неизмененном виде или после превращения в желчные кислоты. Живые клетки стоят перед делеммой: с одной стороны, получить ХС в необходимом кол-ве в растущем организме, а с другой - как избавиться с возрастом от его избытка. Поставляют его в клетки тканей ЛПНП, а извлекают ЛПВП.
С нарушением обмена ХС в организме связано возникновение и развитие такого распространенного заболевания как атеросклероз, чаще развивающийся при избытке ХС, а иногда и при нормальном его содержании в крови.
В естественных условиях постоянно идет процесс проникновения липопротеидов (поставщиков ХС) в слои стенки артерий по межэндотелиальным пространствам и путем пиноцитоза.
Гиперхолестеринемия, а точнее гиперлипопротеидемия, обусловленная повышенным содержанием атерогенных форм липопротеидов, способствует активизации липидной инфильтрации сосудистой стенки.
Для оценки этой стороны транспортных механизмов липидов важно знание не суммы ХС в циркулирующей крови, а соотношение его содержания в ЛПВП и ЛПНП. В молодом возрасте это соотношение составляет около единицы, а в пожилом – этот показатель уменьшается, и снижение его до 0,4 свидетельствуют о резком повышении риска развития атеросклероза. Наиболее простым и высокоинформативным показателем атерогенности является холестериновый коэффициент. Это общее содержание ХС минус холестерин ЛПВП, деленный на холестерин ЛПВП. Идеальным он является у новорожденных (не более1), 2,5-у здоровых мужчин, 2,2 – у здоровых женщин 20-30лет. В 40-60 без клинических проявлений атеросклероза он составляет 3-3,5. Ишемическая болезнь сердца и склероз сосудов головного мозга могут развиться без избыточного содержания ХС в крови. Это бывает в случаях повышенного содержания липопротеида (а), способного взаимодействовать с компонентами свертывающей системы крови и повышать активность макрофагов, участвующих в липидной инфильтрации стенки сосудов.
Профилактика и лечение атеросклероза малоэффективны и могут решаться только путем комплексного подхода. В основу всего должны быть положены пропаганда научно обоснованного здорового образа жизни, включая обязательное знание каждого человека основ рационального питания, привитие навыков физической культуры, безусловный отказ от вредных привычек (употребления алкоголя, курение, избыточное питье крепкого чая и т.п.). Необходимо добиваться достижения нормальной массы тела и сосудистого тонуса. Каждый взрослый человек с избыточным весом обязан помнить, что с возрастом из-за снижения метаболизма липидов увеличивается их отложение в жировой ткани, а холестерина - в сосудах. Снизить его отложение могут физические нагрузки и ежедневное употребление фруктов и овощей. Они содержат беттаситостерины, способные выводить холестерин из кишечника и уменьшать его всасывание, а, следовательно, снижать содержание в крови. В медикаментозной терапии необходимо применение средств, снижающих гиперхолестеринемию, путем уменьшения всасывания, торможения синтеза холестерина, увеличения в крови ненасыщенных жирных кислот, лецитина и др. «Новое» в профилактике атеросклероза - это употребление в пищу мяса морского зверя, рыбьего жира, рыбы, в которых содержаться высокие кол-ва эйкозалентатеновой, докозагексановой кислот. Эти полиненасыщенные кислоты обладают высокой биологической активностью. Выраженно снижают содержание ХС и ЛПНП, снижают агрегацию тромбоцитов, вязкость крови, улучшают реологию крови, липидный обмен мембран эритроцитов и тромбоцитов. Малые дозы аспирина блокируют только синтез тромбоксана А, что лежит в основе снижения вероятности тромбоза и его осложнений.
ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ
Состояние липидного обмена в значительной степени детерминировано процессами ПОЛ. Свободнорадикальное окисление представляет собой процесс непосредственного переноса О2 к субстрату. Реакции переокисления непрерывно протекают в нормальных тканях с образованием свободных радикалов, гидроперекисей, альдегидов, кетонов. Наиболее подвержены процессам ПОЛ липиды. Образующиеся супероксиды липидов являются нормальными продуктами многих ферментативных реакций в клетке. Избыток их токсичен и инактивируется в организме супероксиддисмутазой, каталазой, глютатионредуктазой и биохимическими «тушителями» активных форм О2-бетта-каратином и альфа-токоферолом. Активность ПОЛ в организме изменяется при физиологических и патологических состояниях. Нормальная активность ПОЛ у взрослых людей сохраняется до 40-50-летнего возраста.
Существующая в норме интенсивность ПОЛ в клетке обуславливает постоянный уровень продуктов, служащих ингибиторами метаболизма клеточного деления и роста; образование простагландинов Е, участие в гидроксилировании стероидного ядра ХС.
Как ингибиторы митоза липоперекиси вызывают старение клеток нервной, эндокринной и сердечнососудистой системы.
Образование перекисей ФЛ на разных стадиях окисления повышает проницаемость мембран, а на поздних- ингибирует активность мембраносвязывающих ферментных комплексов между липидами и белками. Перекиси липидов выступают в организме как регуляторы проницаемости мембран и протонной проходимости для Н.
Повреждающее действие на клетки проявляется в их способности действовать на SН и аминогруппы, витамины, убихинон, стероидные гормоны, способные вызывать полимеризацию цитохрома, рибонуклеазы. Перекиси липидов угнетают процессы тканевого окисления и образования АТФ.
В норме существует равновесии между ПОЛ и антиоксидантной активностью. Наиболее выраженной активностью обладают кровь, костный мозг, печень, почки, селезенка, вит. Группы Е, большинство фосфолипидов, глютатион, серотонин.
ПАТОЛОГИЯ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА
Белки выполняют следующие функции: пластическую, каталитическую (входят в состав ферментов), энергетическую (при сгорании 1г. белка выделяется 4,1ккал тепла), эндокринную (входят в состав гормонов гипофиза, либеринов и статинов гипоталамуса), транспортную (гемоглобин транспортирует кислород, альбумин - Са, Мg; церулоплазмин - медь, трансферрин - железо), неспецифическую защитную функцию (пропердин, лизоцим, комплемент, интерферон), специфическую защитную функцию (иммуноглобулины), функцию передачи наследственной инф. (ДНК, РНК).
При разборе метаболизма белков можно выделить следующие этапы:
нарушения гидролиза белков и всасывания аминокислот в кишечнике;
нарушение биосинтеза и распада в организме и тканях;
нарушение межуточного обмена аминокислот;
нарушение образования и выделения из организма конечных продуктов белкового обмена;
нарушение белкового обмена состава плазмы.