Нормальная микрофлора мочевыводящих путей

Микробный пейзаж передних участков мочеиспуска­тельного канала и мужчин, и женщин сходен с микрофлорой по­граничных участков кожи и промежности. Эти микроорганизмы содержатся в моче здорового человека в количестве 10²—10⁴в 1 мл.

Нормальная микрофлора влагалища

Вскоре после рождения ребенка в его влагалищном со­держимом появляются аэробные лактобациллы (палочка Дедерлейна), которые обитают здесь до тех пор, пока реакция среды остается кислой (несколько недель). Затем она становится ней­тральной (до полового созревания), что способствует развитию смешанной микрофлоры (кокки и бактерии). После наступления полового созревания вновь в больших количествах появляются лактобациллы, которые обеспечивают поддержание кислой среды путем образования кислоты из углеводов. Это важный механизм в предупреждении колонизации влагалища другими, условно-па­тогенными микроорганизмами. После наступления менопаузы ко­личество лактобацилл вновь уменьшается, появляется смешанная микрофлора. В состав нормальной влагалищной микрофлоры, кроме палочки Дедерлейна, называемой еще влагалищной палоч­кой, обычно входят клостридии, анаэробные стрептококки (пепто-стрептококки), аэробные гемолитические стрептококки группы В, колиформные бактерии, иногда листерии. Влагалищные палочки представляют собой грамположительные неподвижные неспорообразующие бактерии двух форм: тонкие, заостренные на концах, и толстые с обрубленными концами; являются факультативными анаэробами, растут на сахарных и кровяных средах; проявляют сахаролитические и протеолитические свойства.

Цервикальная слизь обладает антибактериальной активностью и содержит лизоцим. У некоторых женщин во влагалищном со­держимом присутствует патологическая флора, сходная по соста­ву с микрофлорой промежности и перианальной области. Это

156

может способствовать возникновению рецидивирующих инфек­ций мочевыводящих путей. Бактерии, присутствующие во влага­лищном содержимом в момент родов, могут инфицировать ре­бенка.

В состав микрофлоры влагалища здоровых беременных жен­щин входят до 20 видов аэробных и анаэробных микроорганиз­мов, среди которых по частоте распространения первое место занимают лактобациллы и стрептококки (54 %), бифидобактерии и пептострептококки (40 %), кандида и эубактерии (26 %), бакте­роиды и стафилококки (20 %) и далее по убывающей: пропиони-бактерии, актиномицеты, фузобактерии, дрожжи, коринебактерии, кишечные палочки, β-гемолитические стрептококки и др. Доказано, что по мере увеличения срока беременности повыша­ется частота колонизации лактобациллами и бифидобактериями с одновременным уменьшением количества энтеробактерий.

Роль аутофлоры в жизнедеятельности организма человека

Аутофлора играет важную роль в поддержании здоровья и обеспечении нормальных функций различных систем челове­ческого организма прямо и косвенно за счет продукции разнооб­разных биологически активных веществ в процессе микробного метаболизма. ,

Одной из важнейших функций нормальной микрофлоры яв­ляется ее участие в обеспечении колонизационной резистентиости— совокупности механизмов, обеспечивающих предотвращение заселения хозяина патогенными и условно-патогенными микроор­ганизмами. К ним относятся: блокирование клеточных рецепторов тканей от посторонних микроорганизмов и конкурирование с ними за пищевые субстраты; стимуляция подвижности эпителия сли­зистых оболочек; продукция биологически активных субстанций:

перекисей, бактериоцинов, лизоцима, аитибиотикоподобных ве­ществ; детоксикация ксенобиотиков, активация неспецифической резистентности и иммунного ответа макроорганизма.

Обмен веществ в организме человека происходит с непремен­ным участием нормальной микрофлоры, и нарушение сложивших­ся нормальных микробиоценозов может сопровождаться развити­ем различных физиологических расстройств организма, вплоть до изменения поведенческих реакций и злокачественных новообразо­ваний. Развитие аутоиммунных процессов, диабета, подагры и других патологических состояний ряд ученых связывает именно с микро­экологическими изменениями в организме человека.

Процессы детоксикации различных веществ в кишечнике про­исходят под действием микробных ферментов в анаэробных услови­ях в реакциях декарбоксилирования, восстановления и гидролиза.

157

Основные функции нормальной микрофлоры:

-регуляция газового состава кишечника;

выработка ферментов, участвующих в метаболизме белков, углеводов, липидов и нуклеиновых кислот;

-продукция биологически активных веществ (витамины, гор­моны, антибиотики, токсины, медиаторы);

-участие в водно-солевом обмене, обеспечении колонизаци­онной резистентности, рециркуляции желчных кислот и холесте­рина;

-иммуногенная (образуют мурамилдипептид — неспецифи­ческий стимулятор иммуногенеза) и мутагенная (антимутагенная) роль;

-источник эндогенной инфекции, плазмидных и хромосомных генов множественной резистентности.

Рассматривая взаимодействие организма человека с собствен­ной микрофлорой, необходимо отметить негативные стороны это­го процесса. Одним из его эволюционных результатов является тот факт, что аутофлора представляет собой природный резерву­ар плазмидных и .хромосомных генов, кодирующих устойчивость к различным химическим веществам. Это способствует тому, что при нерациональной химиотерапии инфекций клинические штам­мы возбудителей, попавшие в организм, приобретают множествен­ную лекарственную устойчивость путем генетических обменов (рекомбинаций) с представителями аутофлоры.

Нарушения иммунореактивности макроорганизма, барьерных функций слизистых оболочек и кожи, возникающие в результате нерациональной лекарственной терапии и действия других фак­торов, вызывают изменения состава, свойств и ассоциативных отношений нормальной микрофлоры — дисбактериозы.

При соответствующих условиях (необычной локализации, снижении защитных барьеров организма) нормальная микрофло­ра может быть источником эндогенной инфекции. Такие микро­организмы называют «оппортунистами» (от лат. орроrtunists— соглашатели, условно-патогенные микроорганизмы). Какие же факторы способствуют развитию таких инфекций? Как считают ученые-микроэкологи, нормальная микрофлора представляет со­бой своего рода мишень приложения действия любого биоло­гически активного соединения. С этих позиций рациональное применение любых фармакологических средств, и особенно ан­тимикробных, требует оценки микроэкологических последствий их воздействия. В литературе накоплены сведения о действии раз­личных химиопрепаратов, прежде всего антибиотиков, нарушаю­щих микроэкологию макроорганизма. В отношении других групп фармакологических препаратов, используемых в клинической практике, таких сообщений мало. По данным Б. А. Шендерова, ряд лекарственных средств, таких как наркологические, местно-

158

анестезирующие, рвотные, обволакивающие, Если аутофлора подвергается воздействию антимикробного препарата, превышающего компенсаторные возможности микроб­ной экосистемы, то развиваются микроэкологические нарушения, характер и степень выраженности которых определяются особенностями и условиями введения препарата, Количественные и ка­чественные сдвиги в составе нормальной микрофлоры приводят к снижению колонизационной резистентности, увеличению числа и спектра условно-патогенных микроорганизмов, вызывающих развитие инфекционных процессов. Так, стрептококки, обитаю­щие на слизистых оболочках верхних дыхательных путей, при травматическом проникновении в кровяное русло поражают поврежденные сердечные клапаны, обуславливая инфекционный эндокардит. Спирохеты, фузобактерии и Васtеrоidеsmе1аninogenicus, обитающие в ротовой полости здорового человека, при трав­мах размножаются в некротизированных тканях, вызывая фузоспирохетоз. При проникновении в брюшную полость или ткани

органов малого таза бактероиды, обычно живущие в толстом ки­шечнике, вызывают гнойные процессы. Интересен такой факт, что даже минимальные травмы толстого кишечника при некото­рых медицинских манипуляциях в 10 % случаев вызывают транзиторную бактериемию.

Удельная масса оппортунистических инфекций в общей этиологической структуре болезней бактериальной природы в насто­ящее время растет. Это обусловлено как особенностями их возбу­дителей (природной антибиотикорезистентностью, антигенной мимикрией и др.), так и условиями их возникновения, среди которых снижение уровня неспецифической резистентности, нару­шение функций гуморального и клеточного иммунитета.

ФИТОПАТОГЕННЫЕ МИКРООРГАНИЗМЫ. МИКРОБНАЯ ПОРЧА РАСТИТЕЛЬНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СЫРЬЯ. МИКРОБНОЕ ЗАГРЯЗНЕНИЕ ГОТОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

ФИТОПАТОГЕННЫЕ МИКРООРГАНИЗМЫ

Микроорганизмы, вызывающие заболевания растений, называются фитопатогенными.Представлены бактериями, гриба­ми, актиномицетами, микоплазмами, вирусами и вироидами (мо­лекулярными патогенами, подобными вирусам). Первое место сре-

159

ди фитопатогенных микробов по количеству заболеваний при­надлежит грибам, второе занимают бактерии и вирусы и лишь небольшой процент болезней вызван актиномицетами, микоплазмами, вироидами.

Основное местообитание фитопатогенов в природе — почва, но присутствуют они также в воде и воздухе, откуда и попадают на все растущие части растений. Внутрь растительного организма фитопатогенные микробы проникают через раневую поверхность, возникшую под действием физических (колебания температуры), механических, биологических (животные, насекомые) факторов, через структурные отверстия (чечевички, устьица, нектарники). Большинство возбудителей болезней растений активно синтези­руют гидролитические ферменты (пектиназы, целлюлазы, протеазы и др.), вызывающие мацерацию растительных тканей и разру­шение клеточных оболочек, что позволяет микробу проникнуть в растительную клетку. Находясь внутри клетки, микроорганиз­мы нарушают нормальный ход физиологических процессов, пре­жде всего фотосинтеза и дыхания. Токсины, выделяемые возбу­дителями болезней, подавляют жизнеопределяющие ферментные системы растительной клетки, вызывая тем самым ее гибель.

Если возбудитель сосредоточен в сосудистой системе, пора­жается все растение. Нередко наблюдаются очаговые, или огра­ниченные поражения на листьях, стволах, ветвях, корнях и кор­невищах.

Растения, в свою очередь, обладают различными защитными приспособлениями, направленными на предупреждение проник­новения микробов внутрь организма: особенность строения пок­ровных тканей, реакция клеточного сока, наличие фитонцидов (антибиотические вещества), фитоалексинов (ингибируют рост микроорганизмов в тканях растений) и др.

Многие болезни растений, приносящие большой экономи­ческий урон, вызываются бактериями рода Рsеudоmоnаs, Хаnthоmоnаs, Аgrоbасtеrium, Асеtоbасtеr, Еrvinia. Представлены грамотрицательными палочковыми формами длиной 1—3 мкм, реже кокками. Большинство видов подвижны, благодаря полярно рас­положенному жгутику. Многие фитопатогенные бактерии обра­зуют капсулу, которая обеспечивает их устойчивость к некоторым вредным факторам внешней среды. Спорообразующие виды встре­чаются редко.

Фитопатогенные бактерии обладают в основном аэробным типом дыхания, ферментативно активны (не все виды), гидролизуют крахмал, разлагают сахар и спирты, свертывают молоко, раз­жижают желатин, образуют индол, сероводород, аммиак.

Заболевания, вызываемые фитопатогенными бактериями, на­зываются бактериозами.Почти все растения подвержены бакте­риальному заражению. Признаки (симптомы) бактериозов: пятна

160

на листьях, стеблях, цветках и плодах; ожог, мягкая гниль и вилт (увядание). Ожог характеризуется быстро развивающимися некро­зами (мертвые бесцветные пятна) стеблей, листьев и цветков. Бак­териальная мягкая гниль обычно поражает мясистые запасающие части растений (клубни, луковицы, сочные плоды).

Бактериальные вилты проводящих тканей поражают только тра­вянистые растения. При этом микроорганизмы внедряются в сосуды ксилемы и размножаются в них, распространяясь с током воды и питательных элементов по всему растению, приводя его к гибели. Фитопатогенные грибы — представители класса Плазмодиофоромицеты, Хитридиомицеты, Оомицеты, Зигомицеты, Аскоми-

цеты и другие вызывают многочисленные болезни растений — микозы.Отмечается поражение корневой системы в целом или загнивание отдельных корней, развитие на них опухолей. У древесных растений на стволах и ветвях появляются наросты. Поражение листьев сопровождается пятнистостью, курчавостью, скручиванием, увяданием. На плодах и клубнях наблюдается пятнистость, гниль, бородавки и налеты разного оттенка. У семян изменяется консистенция (уплотняются или размягчаются).

Более тысячи известных заболеваний растений вызывается вирусами. Открытие вирусов, поражающих растения (мозаичная болезнь табака), связано с именем выдающегося ученого Д. И. Ивановского.

Вирусные болезнирастений распространяются, как правило, беспозвоночными (насекомыми, нематодами). Сосущие насеко­мые (тли, цикадки) переносят вирус вместе с соком, который извлекают из флоэмы или клеток эпидермиса.

Признаком вирусных заболеванийявляется появление некрозов — участков мертвой ткани. При мозаичной болезни на листьях иди других зеленых частях растений отмечаются светло-зеленые и желтые маленькие крапинки или большие полосы. Иногда все инфицированное растение может быть более светлым, чем здоровое. Желтые пятна или окаймление листьев, пестрая окраска цветов тоже результат вирусной инфекции. Вирусы мозаики преимущественно поражают ткани паренхимы, уменьшая или сводя к нулю количество хлоропластов: Другие вирусы накапливаются в богатой сахарным соком флоэме и могут приводить к гибели ее клеток.

Относительно большую группу составляют заболевания растений, вызываемые микоплазмами.Ими поражаются более 200 видов растений. Эти заболевания распространены в зонах с умеренным и теплым климатом, благоприятствующим существованию некоторых видов насекомых (например, цикадок) — основных переносчиков микоплазм.Признаки микоплазменной инфекции:карликовость, пожелтение, прекращение плодоношения, увядание или разрастание боковых побегов («ведьмины метлы») и др.

11 «Микробиология» 1161

Меры борьбы с болезнями растений:

агротехнические мероприятия (качество семян, оптимальные сроки посева, борьба с сорняками и др.);

химические мероприятия (протравливание семян, внесение химикатов в почву);

борьба с насекомыми-переносчиками;

селекция устойчивых сортов растений;

получение посевного и посадочного материала, свободного от патогенов (например, вирусов);

повышение устойчивости растений к заболеваниям путем проращивания семян в экстрактах фитопатогенных грибов;

внесение в почву микробов — антагонистов фитопатогенным;

создание иммунитета у растений;

введение карантина;

механическое удаление больных растений;

лечение растений.

МИКРОБНАЯ ПОРЧА РАСТИТЕЛЬНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СЫРЬЯ

Лекарственное сырье, используемое в технологическом процессе получения лекарств, может быть природного (животного, растительного) и синтетического происхождения. Синтетическое сырье менее подвержено микробному воздействию, поскольку только для небольшого числа видов микроорганизмов оно может служить питательным субстратом.

В большей степени микробной контаминации и порче подвер­жено сырье растительное. Это связано с тем, что микробы в громадном количестве попадают на различные части растения из почвы, воздуха и используют растительный организм в качестве питательной среды, богатой углеводами, белками, жирами.

Процесс заготовки растительного сырья (сушка, консервирование) оказывает существенное влияние на количество микробов в сырье и их активность. Даже при соблюдении норм и правил заготовки лекарственных растений на корнях остается минимальное количество почвы, содержащей микробы, на листьях и цветках присутствуют микроорганизмы воздуха.

Микрофлора растительного сырья в основном представле­на споровыми и неспорообразующими бактериями, плесневыми и дрожжевыми грибами, актиномицетами, кокками, пигментными и флюоресцирующими микробами. На консервированных плодах и ягодах можно встретить споровые и осмофильные бактерии.

В аптечных условиях растительное сырье хранится, как правило, в измельченном виде. Это значительно увеличивает поверхность материала и способствует дополнительной микробной кон­таминации, а следовательно, и опасности его порчи. Чаще портятся

162

плоды, ягоды, корневища, богатые сахаристыми веществами. Более устойчивы к порче сухие листья, кора, корни.

При нарушении правил хранения (сырое, непроветриваемое помещение, наличие насекомых) микробы не только длительно сохраняются, но и развиваются, вызывая существенные изменения в лекарственном сырье. Признаки микробной порчи сырья:

изменение цвета и консистенции, появление несвойственного запаха, плесневение, загнивание. Пораженное сырье непригодно к употреблению, поскольку в нем снижается содержание действующих веществ и оно утрачивает фармакологические свойства.

МИКРОБНОЕ ЗАГРЯЗНЕНИЕ ГОТОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Не свободны от микроорганизмов и многие лекарственные препараты. Инъекционные растворы и глазные капли должны быть стерильными, то есть в них недопустимо присутствие микроорганизмов.

На долю лекарственных средств, предназначенных для неинъекционного введения и не имеющих фармакопейных требований по стерильности, приходится в среднем 82 % выпускаемых препаратов, из них около 14 % — средства для местного применения и 68 % — для приема внутрь.

Со времени случая лекарственной инфекции, зарегистрированной в Швеции (1963), когда более 200 больных, принимавших таблетки из экстракта щитовидной железы, заразились сальмонеллезом, проблема микробной загрязненности нестерильных препаратов стала привлекать пристальное внимание. Многочисленные лекарственные инфекции были отмечены также в Англии, Дании, США, Австралии и других странах. Систематизация и анализ полученных сведений позволили сделать вывод о наиболее частых случаях обнаружения в препаратах, вызвавших заболевания, бактерий семейства Еtеrоbасtеriасеаe, Рsеudоmоnаsаеruginosa, Stарhу1ососсusаurеus, Еntеrососсus, а также некоторых видов споровых палочек, дрожжевых и плесневых грибов. Число микроорганизмов в 1 г (мл) препарата иногда достигало нескольких де­сятков миллионов.

Микроорганизмы в лекарственных средах могут вызвать заболевания человека, а также угрожают стабильности самого лекарст­ва. Как бактерии, так и грибы, обнаруживаемые в готовых лекарственных средах (ГЛС), содержат ряд ферментов, которые могут привести к изменению химического состава препарата и образованию токсических продуктов.

В твердых лекарственных формах существует небольшой риск порчи препарата, поскольку остаточная влажность ниже минимального уровня, необходимого для размножения микроорганиз-

1Г 163

мов. В жидких и мягких лекарственных средствах имеются более подходящие условия для роста и размножения микроорганизмов. Большее количество микробов содержится в водных настоях, а в настойках и концентрированных растворах — значительно меньше или вообще отсутствуют.

Источники загрязнения лекарственных препаратов:

сырье природного происхождения;

вода дистиллированная;

посуда;

пробки (особенно корковые);

аптечное и заводское оборудование;

руки, одежда персонала и пр.;

бактерионосители патогенных микробов среди работников аптек и фармацевтических предприятий.

Признаки микробной порчи жидкихлекарственных форм (инфузов, отваров) — изменение цвета, помутнение, пленка, несвойственный запах;мягкихлекарственных форм — расслоение, плесневение;твердых— изменение консистенции.

В связи с вышесказанным очень своевременными явились рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международной федерации фармацевтов (МФФ) о введении фармакопейных норм, ограничивающих микробную загрязненность нестерильных готовых лекарственных средств.

В соответствии с требованиями ВОЗ и фармакопеи в 1 г (мл) лекарственного препарата для приема внутрь должно быть не более 1000 бактерий и 100 плесневых и дрожжевых грибов; для детей в возрасте до одного года — не более 50 бактерий и грибов суммарно; для детей старше одного года — не более 500 бактерий и 50 грибов (дрожжевых и плесневых).

Для лекарственных средств, используемых местно, трансдермально, интравагинальнр, для введения в полости уха, носа количество микроорганизмов в 1 г (мл) препарата не должно превышать 100 микробных клеток (бактерии и грибов).

В лекарственных препаратах, не требующих стерильности, не должны присутствовать бактерии семейства энтеробактерий, синегнойная палочка, золотистый стафилококк.

При изготовлении лекарственной продукции ее микробиологическая чистота обеспечивается соблюдением правил асептики— комплексом мер, направленных на предупреждение попадания микроорганизмов в операционное поле, в данном случае — в лекарство.

Асептические условия достигаются путем использования дистиллированной воды, стерильной посуды, инструментария, обеззараживания воздуха помещений с помощью бактерицидных ламп, влажной уборки с дезинфицирующим раствором, соблюдением личной гигиены сотрудниками аптек.

164

Министерство здравоохранения издает специальные инструкции по бактериологическому контролю за соблюдением санитарного режима в аптеках. Объекты бактериологических иссле­дований:

вода дистиллированная;

инъекционные растворы до стерилизации;

инъекционные растворы после стерилизации;

глазные капли после стерилизации;

глазные капли, приготовленные в асептических условиях на стерильных основах;

сухие лекарственные вещества, используемые для приготов­ления инъекционных растворов;

аптечная'посуда, пробки, прокладки, другие вспомогательные материалы; ,-

инвентарь, оборудование, руки и санитарная одежда персонала;

воздушная среда.

В условиях химико-фармацевтических производств качество лекарственных средств, включая микробную чистоту, гарантировано соблюдением свода обязательных принципов, норм и правил, именуемых «Gооdmаnufacturingрrасtiсе» (GМР) — «Надлежащая производственная практика» (НПП). Основная идея GМР связана с обеспечением соответствующей системы производства и контроля, гарантирующей получение качественных лекарственных средств.

В Украине создана и развивается национальная система гарантирования качества лекарственных средств. Специальным органом государственного контроля качества лекарственных средств является Государственная инспекция по контролю качества лекарственных средств Министерства здравоохранения Украины.

ОСНОВЫ УЧЕНИЯ О ХИМИОТЕРАПИИ. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Химиотерапия— медико-биологический термин фундаментальной дисциплины, объединяющей использование природных и синтезированных химических соединений для лечения инфекционных и неинфекционных заболеваний.

Несмотря на то, что в последнее время появилась новая область химиотерапии — химиотерапия злокачественных опухолей,— в целом под химиотерапией понимается специфическое антимикробное, антипаразитарное лечение при помощи химических веществ.

Основу химиотерапии составляет антибактериальная химиотерапия. Именно этот раздел определил становление химиотерапии как теоретической и клинической науки, ее развитие и прогресс.

165

Что принципиально выделяет антибактериальную химиотерапию? Химиотерапевтические препараты проявляют специфическое действие против болезнетворных возбудителей в условиях человеческого организма (принципиально важное положение — именно в условиях организма, а не в пробирке). Известен целый ряд высокоактивных препаратов, оказывающих антимикробный эффект вне организма - дезинфектанты. Однако они применяются исключительно для воздействия на инфекционный агент во внешней среде, поскольку, обладая универсальным свойством про-топлазматического, цитоплазматического яда, при введении в организм оказывают равноценный токсический эффект и на возбудителя, и на организм больного. Антибактериальным препаратам присуще свойство этиотропности, то есть они оказывают выраженный ингибирующий эффект на возбудителя, минимально влияя при этом на организм человека.

В исторических истоках развития химиотерапии как медико-фармацевтической дисциплины заложена необходимость борьбы человека с инфекционными заболеваниями. В прошлых веках именно они являлись основной причиной смертности, а приобретая характер эпидемий и пандемий; одновременно уносили десятки и сотни миллионов жизней. Являясь органической составной частью народной медицины, химиотерапия вначале развивалась сугубо эмпирически, на клиническом опыте проб и ошибок. Именно этим путем, например, было установлено, что корень ипекакуаны эффективен для лечения амебной дизентерии, а кора хинного дерева — для лечения малярии

Первые попытки целенаправленного применения химических веществ для лечения инфекционных болезней связаны с именем Парацельса (1493—1541). Именно он впервые применил ртуть, а затем мышьяк для лечения сифилиса.

Со второй половины XIX века благодаря исследованиям П. Эрли-ха, Д. Л. Романовского, Ж. Фурье химиотерапия формируется как научно-теоретическая и экспериментально-клиническая дисцип­лина.

Д. Л. Романовский первым сформулировал требования, кото­рым должны отвечать химиопрепараты:

минимальная органотропность— минимальное токсическое действие на органы, ткани, организм больного в целом;

максимальная этиотропность— высокое токсическое действие на возбудителя инфекционной болезни;

этиоспеиифичность— способность определенных химиопрепаратов действовать избирательно на определенный вид возбудителя инфекционного заболевания.

П. Эрлих развил положения Д. Л. Романовского и на основе учета соотношения пользы и вреда от использования химиопрепаратов сформулировал так называемый химиотерапевтический

166

индекс.Он представляет собой отношение двух доз препарата — максимально переносимой и минимальной лечебной и должен быть не менее трех. Это означает, что специфическое антимик­робное действие препарата в организме должно проявляться в дозах, как минимум, в три раза меньших от доз возможного побочного влияния на организм.

П. Эрлих вошел в историю как основоположник химиотерапии. Он создал первый химиотерапевтический препарат сальварсан, предложил принцип химических вариаций, являющийся основой синтеза новых химиотерапевтических средств. Изучая группу мышьяка, П. Эрлих синтезировал на основе разработанного принципа химических вариаций атоксил, эффективный против спирохет и трипаносом, но отличающийся высокой токсичностью, затем — арсентезол и его двойную соль в виде препарата 606-сальварсан. Применение 606-сальварсана способствовало снижению заболеваемости и распространения сифилиса.

Продолжая развитие принципа химических вариаций, вводя в процессе синтеза новые радикалы (йода, хлора, брома), П. Эрлих получил новые производные — 914-неосальварсан, миарсенол, осарсол.

В настоящее время арсенал химиопрепаратов довольно широк. Они сгруппированы по происхождению и антиинфекционному действию.

Препараты мышьяка— новарсенол, миарсенол, осарсол — применяют для лечения возвратного тифа, амебной дизентерии, сифилиса и других заболеваний, вызываемых патогенными про­стейшими и спирохетами.

Препараты висмута— бийохинол, бисмоверол, пентабисмол — используют для лечения различных форм сифилиса, преимущес­твенно в комбинации с пенициллином.

Препараты ртути —антисептики:

ртуть двухлористая (сулема)'— дезинфектант;

ртути оксицианид — для промываний, при бленнорее, гонорее, циститах;

ртутная серая мазь — педикулез;

ртутная белая мазь (ртути амидохлорид) — при пиодермии;

ртутная желтая мазь — при блефаритах, кератитах, конъюн­ктивитах, заболеваниях кожи;

ртути монохлорид (каломель) — чрезвычайно токсичный пре­парат, применяется в виде мази при заболеваниях роговицы гла­за, бленнорее.

Препараты сурьмы— солюсурмин — применяется для лече­ния лейшманиоза.

Препараты акридина— этакридина лактат (риванол) — для лечения заболеваний, вызываемых гноеродными кокками.

167

Противолепрозные препараты— диафенилсульфон, солюсульфон, диуцифон.

Противомалярийные препаратыделятся на группы по этиоспецифическому действию на виды и стадии возбудителя в организме (табл. 3).

Таблица 3 Противомалярийные препараты

Гематошизотропные (эритроцитарные формы, бесполые шизонты)

1 истошизотропные (тканевые и предэрит-роцитарные шизонты)

Гамотропные (половые формы)

Хингамин

Гидроксихлорохин Акрихин

Сульфаниламиды Сульфоны Хинин -

Примахин, хиноцид

Бигумаль

Хлоридин

Примахин, хиноцид — действуют камонтоцидно, то есть вызывают гибель гамонтов Бигумаль

Хлоридин

Все перечисленные выше группы препаратов, имея в настоящее время ограниченное клиническое применение, составляют своеобразную предысторию химиотерапии.

СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Научно-практическое становление химиотерапии как одного из наиболее эффективных направлений лечения инфекционных заболеваний связано с синтезом первого сульфаниламидного производного — азокрасителя — красный стрептоцид (пронтозил). Впервые противококковое действие стрептоцида доказал в 1934 году в опытах invivoнемецкий бактериолог Г. Домагк. Однако уже в следующем году было установлено, что в организме красный стрептоцид распадается на высокоактивный в антибактериальном отношении амид сульфаниловой кислоты и чрезвычайно токсичный для организма и не обладающий специфическим действием триаминобензол. С этого момента начинается бурное развитие исследований по синтезу сульфаниламидных препаратов, обладающих высокой антибактериальной активностью при отсутствии или минимальном проявлении органотропности — токсического действия на организм.

В 1937 году в СССР был синтезирован сульфидин, а затем еще более эффективные сульфаниламидные препараты — норсульфазол, этазол, фталазол и др.

Именно с этими препаратами связаны успехи советской медицины в борьбе с такими грозными инфекционными заболе-

168

ваниями как сепсис, менингит, пневмония, гонорея и др. Благодаря им в период Великой Отечественной войны в строй возвращались более 70 % раненых, а в войсках почти за четырехлетний период боевых действий не было зарегистрировано ни одной эпи­демии.

В настоящее время сульфаниламиды составляют основную группу химиопрепаратов из разряда синтезированных химических соединений, используемых для лечения и профилактики ин­фекционных заболеваний.

Отличительная особенность сульфаниламидов и представленных выше химиотерапевтических препаратов состоит в том, что они не пригодны для парентерального применения. Основные способы их использования — наружный и внутренний, исключением является сульфален-меглюмин.

Все сульфаниламиды в зависимости от способности всасываться из желудочно-кишечного тракта и скорости выведения из организма делятся на пять основных групп. Первая группа, в свою очередь, подразделяется на четыре подгруппы, дифференциальным отличием которых является скорость выведения препарата из организма. Ее оценочным критерием является показатель Т₅₀— время в часах, в течение которого концентрация Препарата в крови уменьшается в два раза (табл. 4).

Таблица 4 Классификация сульфаниламидных препаратов

Срок действия	Т50	Выделение с мочой	Суточная доза	Интервал между приемами	Наименование препарата
^ ./ | Короткое	Менее	16 часов	4-6 г	4—6 часов	Стрептоцид,
(2—3 часа)	8-10 часов			(4 раза в сутки)	этазол, норсульфазол, сульфа
					димезин, уросульфан
|Средней продолжительности(более 10 часов)	До 16 часов	16-24 часа	2-3 г	8—12 часов (2 раза в сутки)	Сульфазин, сульфаметоксазол
Длительное (до 36 часов	24-48 часов 24-56 часов		1-1,5 г	24-56 часов (1 раз в сутки)	Сульфадимезин, сульфадиметоксин, сульфамо- нометоксин
Сверхдлительное	7 дней	65 часов, 60 % цир	1,5-2 г	7 дней (1 раз в	Сульфален (келфизин)
		кулирует в крови в тече-		неделю)	сульфален-меглюмин
		ние 9 дней

169

1. Сульфаниламиды общего действия.Быстро всасываются, применяются для лечения различных инфекционных заболеваний.

Подгруппа 1 — Т₅₀менее 10 часов (стрептоцид, норсульфазол, этазол, сульфадимезин, уросульфан).

Подгруппа 2 (средней продолжительности действия) — Т₅₀10—24 часа (сульфазин, сульфаметоксазол).

Подгруппа 3 (длительного действия) — Т₅₀свыше 24 часов, достигая 56 часов (сульфадимезин, сульфадиметоксин, сульфапиридозин).

Подгруппа 4 (сверхдлительного действия) — Т₅₀около 56 ча­сов (60 % циркулирует в крови в течение девяти суток) — сульфален, или келфизин, соль сульфалена — сульфален-меглюмин, при­меняется парентерально.

2. Сульфаниламиды, медленно и плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта— фталазол, фтазин, сульгин, приме­няются для лечения кишечных инфекций.

3. Сульфаниламиды, выделяющиеся в основном почками— уро­сульфан — используются для лечения гнойно-воспалительных поражений мочевыделительной системы (циститов, пиелитов, пиелонефритов).

4. Салазосульфаниламиды—салазосульфапиридин, салазопиридазин (салазодин), салазодиметоксин — группа препаратов, со­четающая салициловую кислоту и сульфаниламиды, оказывают одновременно антибактериальное и противовоспалительное дей­ствие. Наиболее эффективны при лечении неспецифических яз­венных колитов.

5. Группа сульфаниламидов, используемых наружнов виде эмульсий, мазей, растворов, порошков, присыпок, линиментов. Предшественником этой группы препаратов является стрептоцид белый, все другие препараты рассматриваются как производные стрептоцида.

Общие свойства сульфаниламидных препаратов:

высокая антибактериальная активность против гноеродных кокков (стрепто-, менинго-, пневмо-, гонококков), сочетающая­ся с действием на грамотрицательные бактерии (E.сoli);

способность быстро всасываться и определяться в терапевти­ческих концентрациях в крови уже через 2—3 часа;

преодоление гематоэнцефального барьера — через 4 часа те­рапевтическая концентрация определяется в спинномозговой жидкости. Учитывая данные свойства, препараты этой группы применяются для лечения менингитов, ангин, хронического тонзиллита. Они также эффективны для лечения рожистого воспа­ления, пиелонефрита, цистита, энтероколита.

Сульфаниламиды проявляют бактериостатическое действие за счет нарушения образования микробами необходимых для их раз­вития ростовых факторов — фолиевой и дигидрофолиевой кислот

170

и других веществ, в молекулу которых входит парааминобензойная кислота. По химическому строению сульфаниламиды близки к парааминобензойной кислоте, поэтому вместо нее захватываются микробной клеткой и тем самым нарушают течение в ней обмен­ных процессов. Все это тормозит жизнеспособность микробной клетки, ее рост, размножение и способствует более эффективно­му действию специфических и неспецифических факторов защи­ты организма.

Побочный аффект сульфаниламидов.Сульфаниламидные пре­параты вызывают аллергические и другие побочные явления — тошноту, рвоту, дерматиты, невриты, иногда наблюдается нару­шение ЦНС и часто — нарушение функции почек. Из-за плохой растворимости еульфаниламиды и продукты их ацетилирования могут выпадать в почках в виде кристаллов.

К отрицательным свойствам стрептоцида и его производных относится токсическое влияние на кроветворную систему — лей­копения, агранулоцитоз. Поэтому с 1986 года медицинская про­мышленность прекратила производственный выпуск белого стреп­тоцида и его производных, а клиническая практика — медицинское использование. Взамен рекомендованы менее токсичные препа­раты, — этазол, сульфадимезин и др.

В ряду химиотерапевтических препаратов одной из перспек­тивных групп являются производные нитрофурана. Нитрофураны |эффективны в отношении грамположительных и грамотрицатель- ных микробов, некоторых вирусов, трихомонад, лямблий. Цен­ное качество нитрофуранов — способность задерживать рост мик­роорганизмов, устойчивых к сульфаниламидам и антибиотикам. В зависимости от химического строения отдельные соединения этого ряда имеют некоторые различия в спектре действия: фурацилин действует на грамположительные и грамотрицательные бак­терии; фуразолидон эффективен в отношении грамотрицательных бактерий, трихомонад и лямблий; фуразолин — в отношении грамположительных бактерий; фурадонии и фурагин — особенно эффективны при инфекциях мочевых путей.

Противотуберкулезные препараты— особая группа препара­тов» с применением которых развилось самостоятельное направ­ление — химиотерапия и химиопрофилактика туберкулеза. Весь арсенал противотуберкулезных средств представлен двумя груп­пами.

Препараты первого ряда —основные противотуберкулезные препараты, характеризующиеся высоким уровнем этиоспецифического действия на возбудителя туберкулеза: изониазид (гидразид изоникотиновой кислоть),фтивазид, салюзид, который комбини­руется со стрептомицином и выпускается в виде стрептосалюзида;

метазид; стрептомицин; ПАСК — парааминосалициловая кислота;

рифампицин; рифампицин SV.

171

Однако к препаратам первого ряда быстро формируются лекарственноустойчивые варианты возбудителя туберкулеза, вслед­ствие чего противотуберкулезная терапия с использованием этих препаратов становится неэффективной или малоэффективной.

В таких случаях применяют противотуберкулезные препара­ты второго ряда (или резервные). Посравнению с препаратами пер­вого ряда резервные противотуберкулезные препараты менее ак­тивны в отношении возбудителя туберкулеза, но, и это чрезвычайно важно, они способны подавлять жизнеспособность штаммов ту­беркулезных бактерий, устойчивых к противотуберкулезным пре­паратам первого ряда: этионамид, протионамид, этамбутол, циклосерин, пиразинамид, тиоацитазон, канамицин, флоримицин.

Такое принципиальное подразделение противотуберкулезных препаратов на основные и резервные в настоящее время в ка­кой-то мере утрачивает свою первоначальную значимость в свя­зи с глобальной микробиологической проблемой устойчивости па­тогенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Поэтому с учетом особенностей этиологической структуры совре­менного туберкулеза и антибактериальной резистентности возбуди­теля противотуберкулезные препараты распределяют по степени эффективности: изониазид и рифампицин — наиболее эффектив­ные; по степени снижения эффективности: стрептомицин — ка­намицин — пиразинамид — этионамид — протионамид — этам­бутол — циклосерин — флоримицин — ПАСК.

Противовирусные препараты:

ремантадин — эффективен при гриппозной инфекции, вы­званной вирусом типа А;

оксалин — эффективен при аденовирусных инфекциях кожи, глаз, вирусном рините;

теброфен — оказывает вируцидное действие, применяется для лечения вирусных заболеваний глаз, кожи, плоских борода­вок у детей;

ридоксол — в виде мази при Простом герпесе;

бонафтон — при вирусных заболеваниях кожи, глаз, слизис­той оболочки рта;

метисазон — подавляет репродукцию вирусов оспенной груп­пы, задерживает распространение вируса в коже;

йодоксиуридин — против вируса Herpessimplex, вызывающего кератит;

госсипол — продукт, получаемый из семян хлопка, обладает химиотерапевтической активностью против различных штаммов вирусов. Выпускается в виде порошка, линимента;

интерферон — эффективный противовирусный препарат, по­лученный в 1957 году из лейкоцитов донорской крови человека, назначается для профилактики и лечения гриппа и других вирус­ных инфекций. Применяется интраназально.

172

Сейчас на основе элементов генной инженерии получены мик­робиологические продуценты интерферона — кишечной палочке сообщен ген продуцента интерферона. Этот интерферон использу­ется не только интраназально, но и парентерально. Основные правила использования химиопрепаратов:

\.Определение возбудителя и его чувствительности к исполь­зуемому препарату. При установлении возбудителя подбирают препарат с соответствующим спектром действия; если возбуди­тель неизвестен, выбирают препарат широкого спектра действия или комбинацию препаратов, суммарный эффект которых вклю­чает вероятных возбудителей (до определения этиологии).

2. Начинать лечение необходимо возможно раньше. В начале заболевания микробов меньше, они находятся в стадии размно­жения и роста, и, таким образом, наиболее чувствительны к дей­ствию химиопрепаратов.

3. Дозы препаратов должны быть достаточно высокими, что­бы обеспечить в крови и тканях бактериостатические и бактери­цидные концентрации. В начале лечения часто дают ударную дозу, превышающую последующие.

4. Продолжительность лечения должна быть оптимальной. При необходимости проводятся повторные курсы лечения.

5. Следует выбирать наиболее рациональный путь введения, учитывая свойства препарата.

6. При комбинировании препаратов необходимо знать синергизм их действия и особенности фармакокинетики с учетом топонимики пораженных органов.

АНТИБИОТИКИ. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ

ПРИ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ

Открытие антибиотиков — одно из важнейших дости­жений естествознания XX века. В медицине использование анти­биотиков положило начало эре эффективной химиотерапии, по­лучившей официальное название «антибиотикотерапия».

С применением антибиотиков связаны крупные успехи в борь­бе с инфекционной заболеваемостью, снижении смертности, лик­видации многих эпидемических процессов, улучшении демогра­фических показателей.

Впервые термин «антибиотик» (от греч. «анти» — против, «bios» — жизнь) ввел в 1942 году 3. Ваксман, в переводе дослов­но означает — против жизни. Первичное толкование противо­положно его биологическому и медицинскому назначению. Од­нако эта терминология настолько прочно вошла в нашу жизнь, что, несмотря на несовершенство, термин «антибиотик» невоз­можно оспаривать и заменить другим.

173

Наиболее полную, научно обоснованную формулировку по­нятию «антибиотик» дал Н. С. Егоров в работе «Основы учения об антибиотиках» (1986): «Антибиотики — специфические про­дукты жизнедеятельности организмов или их модификации, об­ладающие высокой физиологической активностью по отношению к определенным группам микроорганизмов (вирусам, бактериям, актиномицетам, грибам, водорослям, простейшим) или к злока­чественным опухолям, избирательно задерживая их рост или по­давляя развитие». В этой сложной формулировке отсутствует ука­зание на то, жизнедеятельность какого организма имеется в виду. И это не случайно. Сейчас твердо установлено, что антибйотики или антибиотические вещества способны вырабатывать любые живые организмы — растения и микробы, холоднокровные, пре­смыкающиеся, беспозвоночные и млекопитающие;

Несмотря на то, что наука об антибиотиках — молодая отрасль медицины, летоисчисление которой начинается с 1940 года, ее ста­новлению способствовали поиски ученых конца XVIII и XIX века.

Краткая хроника наиболее значимых исследований.

В 1877 году Л. Пастер доказал способность аэробных бакте­рий подавлять рост возбудителя сибирской язвы.

Во второй половине XIX века (1845—1901) русские ученые В. А. Манассеин и А. Г. Полотебнов впервые показали, что гри­бы из рода Penicilliumмогут задерживать развитие некоторых кожных заболеваний.

В 1896 году Р. Гозио выделил из культуральной жидкости од­ного из видов Penicilliumкристаллическое соединение — микофеноловую кислоту, которая подавляет рост возбудителя сибирс­кой язвы.

В 1899 году Эммерих и Л. Лоу получили из Ps.pyocyaneaак­тивное антибиотическое вещество — пиоцианазу, обладающую свойствами антисептика.

В 1951—1953 годах В. С. Деркач выделил из культуральной жидкости синегнойной палочки вещество, обладающее выражен­ным противоопухолевым действием, И создал достаточно актив­ный противоопухолевый препарат неоцид, который в течение мно­гих лет использовался для лечения онкологических заболеваний.

В 1910—1913 годах О. Блэк и У. Алсберг выделили из культу­ральной жидкости грибов рода Penicilliumпеницилловую кислоту. В 1929 году А. Флеминг открыл первый антибиотик — пеницил­лин, а в 1940 году 3. В. Ермольева получила пенициллин в кристал­лическом виде.

С получения и клинического использования пенициллина и начинается эра антибиотикотерапии. В Отличие от других про­дуктов жизнедеятельности (органических кислот, спиртов и им подобных соединений) антибиотики характеризуются четырьмя основными признаками:

174

антибиотики — конечные продукты обмена, по биологичес­ким свойствам являющиеся антиметабодитами;

антибиотики обладают высокой биологической активностью по oтношeнию к чувствительным к ним организмам (например, пенициллин в концентрации 0,000001 г/мл оказывает четко выра­женное бактерицидное действие на чувствительные к нему бакте­рии);

антибиотикам присуща избирательность действия. Каждый из них проявляет свое действие лишь в отношении определенных видов, не оказывая заметного влияния на другие формы живых существ. Так, бензилпенициллин задерживает развитие грамположительных кокков и не оказывает действия на грамотрицательные бактерии, трибы или другие виды организмов;

безвредность для человека и животных отличает антибиотики от общебйологических ядов — сулемы, фенола, мышьяка, подав­ляющих жизнедеятельность любого организма, вступающего с ним в контакт.

За единицу антибиотической активности принимают мини­мальное количество антибиотика, способное подавить развитие или задержать рост определенного числа клеток стандартного тест-штамма микроорганизма в единице объема питательной среды.

В настоящее время известно более 6000 антибиотических ве­ществ. И это требует их классификации; Сейчас используют че­тыре вида классификаций антибиотиков— по биологическому происхождению; механизму биологического действия; спектру биологического действия; химическому строению.

Классификация антибиотиков по биологическому происхож­дению:

Антибиотики, образуемые эубактериями:

представителями рода Pseudomonas— пиоцианин (Ps.aeruginosa), вискозин (Ps.viskosa);

представителями рода Micrococcus,Streptococcus,Diplococcus,

Chromobacterium,Escherichia,Proteus— диплоцин, продигиозан, колиформин, протаптины;

бактериями рода Bacillus— грамицидины, субтилин, полимиксины, колистатин.

Антибиотики, образуемые микроорганизмами рода Streptomyces,— стрептомицин, тетрациклины, новобиоцин, актиномицины.

Антибиотики, образуемые несовершенными грибами,—пеницил­лин, гризеофульвин.

Антибиотики, образуемые грибами, относящимися к классам базидомицетов и аскомицетов,—термофиллин, лензитин, хетомин.

Антибиотики, образуемые лишайниками, водорослями, низшими растениями,—усниновая кислота (бинан), хлореллин.

Антибиотики, образуемые высшими растениями,—аллицин, рафанин, фитоалексины: пизатин (горох), фазеолин (фасоль).

175

Антибиотики животного происхождения —лизоцим, экмолин, круцин, интерферон.

Классификация антибиотиков по механизму биологического действия:

Антибиотики, ингибирующие синтез клеточной стенки,—пенициллины, бацитрацин, ванкомицин, цефалоспорин, Д-циклоспорин.

Антибиотики, нарушающие функции мембран,—альбомицин, аскозин, грамицидины, кандицидины, нистатин, трихомицин, эндомицин. ' ,

Антибиотики, избирательно подавляющие синтез (обмен) нук­леиновых кислот:

РНК-актиномицин, гризеофульвин, канамицин, неомицин, новобиоцин, оливомицин;

ДНК-актидион, брунеомицин, митомицины, новобиоцин,

саркомицин, эдеин.

Антибиотики —ингибиторы синтеза пуринов и пиримидинов — азасерин, деконин, саркомицин.

Антибиотики, подавляющие синтез белка,—бацитрацин, виомицин, канамицин, метимицин, неомицин, тетрациклины, хлорамфеникол, эритромицин.

Антибіотики — ингибиторы дыхания —антимицины, олигомицин, патулин, пиоцианин, усниновая кислота (бинан).

Антибиотики — ингибиторы окислительного фосфорилирования —грамицидины, колицины, олигомицин, тироцидин, валиномицин.

Антибиотики, обладающие антиметаболитными свойствами,— фураномицин.

Антибиотики-иммунодепрессанты —актиномицины С и Д, оливомицин, брунеомицин, рубомицин.

Классификация антибиотиков по спектру биологического дей­ствия:

Противобактериальные антибиотики узкого спектра действия, активные в отношении грамположительных бактерий.

Группа пенициллина - бензилпенициллин, бициллин, феноксиметилпенициллин. / Полусинтетические пенициллины:

кислотоустойчивые, неактивные в отношении пенициллиназоустойчивых стафилококков — пропициллин, фенетициллин; ,

кислотоустойчивые, активные в отношении пенициллиназоустойчивых стафилококков,— оксациллин, клоксацил-лин, диклоксациллин.

Полусинтетические цефалоспорины — цефалоридин, цефалотин, цефалоглицин, цефалексин, бацитрацин, ванкомицин, ристомицин, линкомицин, новобиоцин.

176

Макролиды — эритромицин, олеандомицин, карбомицин, спирамицин, лейкомицин, Тилозин, фузидин. Противобактериальные антибиотики широкого спектра действия.

Биосинтетические тетрациклины — хлортетрациклин, окситетрациклин, диметилхлортетрациклин, диметилтетрациклин;

полусинтетическйе тетрациклины — метациклин, доксициклин, моноциклин, хлорамфеникол;

полимиксины, колистин;

аминогликозиды — стрептомицин, неомицин, канамицин, гентамицин, гигромицин;

грамицидин С; и полусинтетические пенициллины— ампициллин, карбени-

циллин.

Противотуберкулезные антибиотики— стрептомицин, кана­мицин, виомицин, циклосерин.

Противогрибковые антибиотики —нистатин, гризеофудьвин, леворин, амфотерицин В, кандицин, трихотецин.

Противоопухолевые антибиотики —актиномицин С, митомицин С, оливомицин, брунеомицин, рубомицины. ^

Противоамебные антибиотики—фумагиллин,

Классификация антибиотиков по химическому строению:

антибиотики ациклического строения;

антибиотики алициклического строения;

антибиотики ароматические;

тетрациклины;

антибиотики-хиноны;

антибиотики, содержащие кислород-гетероциклические соединения;

антибиотики-олигомицини;

антибіотики - макролиды;

аминогликозидные антибиотики;

антибиотики, содержащие азот- гетероциклические соедине­ния; антибиотики-полипептиды; антибиотики-дипсипептиды;

актиномицины;

стрептомицины;

металлсодержащие соединения.

Более чем полувековое применение антибиотиков не оста­лось без отрицательных последствий. Они сфокусировались на двух главных направлениях — побочное действие антибиотиков нaмикробы и на человеческий организм.

Подходя к вопросам понимания механизмов антибиотикорезистентности, следует особо подчеркнуть, что учение об антибиотиках сформировалось на фундаментальной основе изучения мик-

12 «Микробиология» 177

робиологического эффекта антагонизма и реализовалось блестя­щим использованием этих результатов — созданием А. Флемин­гом первого антибиотика — пенициллина.

Взаимодействие микроорганизмов в условиях естественного обитания и паразитирования происходит разнообразно, в том числе путем антагонизма, паразитизма, хищничества, метабиоза и сим­биоза.

Все известные классы антибиотиков либо представляют со­бой биологические производные эффекта микробного антагониз­ма, либо имитируют этот эффект синтезированными химически­ми препаратами, аналогичными или родственными по химическому составу соответствующим микробиологическим продуктам.

Антагонизм между различными микроорганизмами проявля­ется:

истощением питательной среды более активным, участником микробной ассоциации, что приводит к задержке развития двух микроорганизмов;

изменением рН окислительно-восстановительного потенци­ала, осмотических свойствсреды, ее поверхностного натяжения и других факторов, обуславливающих задержку развития и ги­бель тех или иных микробов в ассоциации;

образованием микробом-антагонистом токсических продук­тов — антибиотиков.

Антагонизм между различными микроорганизмами в своем биологическом эффекте принципиально характеризуется четырь­мя типами реакций:

антагонизм in vitro и in vivo;

антагонизм угнетающий (бактериостатический), бактерицид­ный, бактериолитический антагонизм функций;

антагонизм роста;

односторонний и двусторонний, внутри- и межвидовой, гете-ро- и изоантагонизм.

К Созданию антибиотиков прямое, избирательное отношение имеет вид антагонизма, проявляющийся продукцией токсических метаболитов, обладающих способностью угнетать жизнедеятель­ность или убивать бактериальную клетку. ;

Следует особо отметить, что подразделение на бактерицид­ные и бактериостатические является весьма условным для всех известных антибиотиков, поскольку этот биологический эффект пропорционален концентрации действующего препарата. Уни­версальная способность антибиотиков проявлять бактериоста­тический эффект и определяет проблему антибиотикорезистентности.

Любой из известных антибиотиков способен оказывать бактериостатическое или бактерицидное действие лишь в отноше­нии тех микроорганизмов, которые являются его природними ан- -

178

|тагонистами. Этим и определяется спектр активности современных антибиотиков. Чем глубже антагонистические взаимосвязи продуцента антибиотика, тем шире спектр антимикробного дей-ствия получаемого препарата. Чувствительность микробов-мишеней также зависит от этого биологического взаимодействия. Микробы, которые в природных условиях паразитирования выступают |как метабионты или симбионты, никогда не будут чувствительны |к антибиотикам, полученным от соответствующих продуцентов. Это первое, ведущее положение в учении об антибиотиках, с которым связаны как положительные, так и отрицательные эффекты применения этих препаратов.

Второе базовое положение, характеризующее положительные и отрицательные качества антибиотиков, заключается в том, что, не обладая способностью прямой дезорганизации химической структуры бактериальной клетки-мишени, как это свойственно антисептикам, они проявляют свое действие через избирательное блокирование одной из составных пластической и биохимичес­кой функции микробной клетки. Именно это и составляет основу классификационного подразделения антибиотиков по механизмам биологического действия (на клеточную оболочку, клеточ­ную мембрану, процессы дыхания, ингибиция ДНК и РНК, син­тез белков и т. д.). -

В чем отрицательный смысл такой биологической активнос­ти антибиотиков и какое отношение это имеет к проблеме анти-биотикорезистентности? Микробная клетка, представляя собой одноклеточный организм с исключительно развитыми адаптаци­онными возможностями, способна эффективно перестраивать свои биохимические и биологические функции под влиянием факторов, ингибирующих один из основных процессов жизнедеятельности. Так, известно, что под влиянием антибиотиков, действующих на клеточную оболочку, бактерии способны, сохраняя жизнеспособность и основные биологические и патогенные свойства, лишаться клеточной оболочки, формируя сферопласты, не- стабильные, условно-стабильные и стабильные L-формы. Под влиянием препаратов, подавляющих процессы аэробного дыхания, то есть основные компоненты цикла Кребса, микроорганизмы эффективно переходят на факультативный или облигатный тип анаэробного дыхания. Примером этому могут служить антибиотикорезистентные штаммы стрептококка, характеризующиеся об-лигатным анаэробизмом. Именно антибиотикорезистентные ана­эробные стрептококки являются основными возбудителями обструктивных бронхитов детей раннего возраста, смертность от которых очень велика.

Таким образом, формирующаяся антибиотикорезистентность сопровождается существенным изменением структуры и основ­ных функций бактериальной клетки. С антибиотикорезистентны-

12* 179

ми штаммами связано изменение основной структуры инфекцион­ных заболеваний, их типичной клинической характеристики, что исключительно затрудняет процесс диагностики, лечения и про­филактики современных инфекционных заболеваний. При этом атипичность основных свойств микробных штаммов пропорцио­нальна уровню их антибиотикорезистентности. Поэтому специа­листам крайне важно знать объективные критерии классификации микроорганизмов по степени чувствительности к антибиотикам. А. Б. Черномордик подразделяет микроорганизмы на пять основ­ных групп:

чувствительные — развитие подавляется терапевтическими дозами антибиотиков;

среднечувствительные — терапевтический эффект достигает­ся при использовании максимальных терапевтических доз анти­биотика;

умеренно устойчивые.— лечебное действие наблюдается при локализации инфекционного агента только в том органе, в кото­ром накапливается антибиотик; ,

устойчивые — препараты не оказывают лечебного действия;

зависимые — слабо или совсем не развиваются, если отсут­ствует антибиотик, ставший для них фактором роста.

Из приведенной классификации следует, что микробы в про­цессе взаимодействия с антибиотиками способны не только по повышающемуся уровню формировать устойчивость, но вклю­чать эти препараты в основной цикл своего роста, то есть опреде­лять жизнедеятельность в зависимости от антибиотика.

Первоосновой формирования антибиотикорезистентности микроорганизмов является наличие у антибиотиков бактериоста-тического действия. Регистрируемая в микробиологических опы­тах задержка роста при проявлении антибиотиком бактериостатического действия в биологическом плане характеризует собой акт приспособления микробной клетки к действию препарата, в про­цессе которого перестраивается соответствующая пластическая или биохимическая функция, достигается селективный эффект отбо­ра наиболее устойчивых особей, дающих генерации антибиотикорезистентных штаммов.

Сформировавшись как фундаментальное направление меди­ко-биологической науки, проблема антибиотикорезистентности теоретически основывается на двух взаимодополняющих концеп­циях — хромосомной и внехромоеомной.

Основу хромосомной концепции антибиотикорезистентнос­ти разработал Demereek(1959) в виде гипотезы полигенной систе­мы, при которой каждая последующая ступень формирования ан­тибиотикорезистентности контролируется отдельным участком (локусом) хромосомы — это мутационная теория антибиотикоре­зистентности. Она основывается на известной способности анти-

180

биотиков оказывать мутагенное действие на бактериальную клетку посредством таких генетических механизмов как трансдукция, трансформация и конъюгация. Сейчас доказаны два основных типа формирования антибиотикорезистентности по хромосомному типу:

пенициллиновый — «малые мутации» — многофазные, медленные, многоступенчатые нарастания резистентности;

стрептомициновый — быстрое возникновение высоких уров­ней резистентности.

Но мутационная (хромосомная) теория не может объяснить многообразие формирования лекарственной устойчивости у мик­роорганизмов. Проведенный в 60-х годах в Лондоне специальный симпозиум по Вопросам адаптации микроорганизмов в качестве альтернативы мутационной теории выдвинул положение о том, что лекарственная устойчивость у микробов может формировать­ся как результат:

разрушения антибиотиков неспецифичными ингибиторами, в том числе микробными ферментами;

эффекта непроницаемости клеточной стенки бактерий для проникновения лекарственного препарата;

устранения из биохимического обмена бактериальной клетки энзиматического процесса, который может быть блокирован лекарственным препаратом.

Определяя элементы общности и различий хромосомной и внехромосомной устойчивости у бактерій, Д. Г. Кудлай показала следующее: внехромосомная устойчивость, как правило, множественная, а хромосомная — моноспецифическая;

гены внехромоеомной устойчивости укорачиваются одновременно, либо спонтанно, либо под действием определенного соединения. Хромосомная устойчивость более стабильна;

характерной особенностью эписом является независимость их поведения от хромосомы бактерий (при репликации, элиминации и т. д.).

В настоящее время установлено, что генетическую основу вне­хромоеомной устойчивости определяют R-плазмиды, содержащие гены, сообщающие клетке-хозяину резистентность к различным лекарственным препаратам, прежде всего к антибиотикам.

R-плазмиды состоят из компонентов, выполняющих различ­ные функции. В их составе содержатся фрагмент — фактор пере­носа резистентности (ФПР), ответственный за перенос резистен­тности, R-детерминанты и гены резистентноети.

Если хромосомная устойчивость формируется по законам му­тации от материнской клетки, испытавшей действие антибиотика, и, следовательно, ограничена одним определенным штаммом, то эпидемиологические аспекты внехромоеомной устойчивости вы­ражены гораздо сильнее. Плазмиды отличаются высоковыражен-

181

ной инфекциозностью, способны передаваться устойчивым доно­ром чувствительному реципиенту, обеспечивая его плазмиднонаведенную устойчивость к антибиотику, с которым не было пря­мого контакта. Этим и определяется вся сложность преодоления внехромосомной лекарственной устойчивости.

Клинические штаммы в проявлении своей антибиотикорезистентности генетически сочетают как хромосомный, так и внехромосомный механизмы устойчивости — это крайне осложняет ре­шение проблемы антибиотикорезистентности.

Перспективные направления решения проблемы инфекцион­ной передачи R-плазмидной устойчивости:

предупреждение образования пилусов на клеточной стенке бактерии путем применения мембранотропных и поверхностно-активных веществ;

воздействие на белоксинтезирующую систему бактерий с целью повышения ее чувствительности к антибиотикам;

подавление ферментов, инактивирующих антибиотики;

рациональное использование антибиотиков в клинике.

Рассматривая спектр побочного действия антибиотиков на че­ловеческий организм, следует отметить, что частота осложнений от антибиотикотерапии неуклонно возрастает. И осложнения носят, прежде всего, аллергический характер. Так, до 1951 года в литера­туре был описан единственный случай анафилактического шока со смертельным исходом на введение антибиотика. В 1957 году, по данным ВОЗ, анафилактический шок встречался в среднем на каждые 70 тысяч больных; в 1959 году побочные реакции на введе­ние антибиотиков составили 1 %, причем на каждые 1070 случаев 800 представляли собой анафилактический шок. В настоящее вре­мя побочные явления от антибиотикотерапии пенициллином ре­гистрируются в 37—63 % случаев, причем 89,4 % из них составля­ют аллергические реакции.

Рассмотрим основные принципы профилактики лекарствен­ной аллергии. Они включают две группы мероприятий: ограниче­ние возникновения сенсибилизации и предупреждение аллерги­ческих реакций у сенсибилизированных лиц.

Одна из причин высокой частоты аллергических реакций на лекарства — игнорирование мер профилактики.

Всех больных, которым необходимо ввести антибиотик, мож­но разделить на две группы. К первой группе относятся лица, не имевшие в прошлом каких-либо аллергических заболеваний и хорошо переносящие все лекарственные средства, пищевые про­дукты, контакты с бытовыми химическими веществами, а также никогда ранее не принимавшие лекарств. Эта группа больных может получать антибиотики без ограничений, и у них нецелесо­образно проводить какие-либо меры по выявлению скрытой ал­лергии.

182

Вторая группа — больные с отягощенным аллергоанамнезом могут быть разделены по степени риска на три категории:

первая степень риска — лица, у которых сведения о непере­носимости лекарственных веществ отсутствуют, но они страдают различными аллергическими или инфекционно-аллергическими заболеваниями. Для профилактики лекарственной аллергии и ана­филактического шока им сначала делают накожные (скарификационные) или подъязычные (сублингвальные) пробы. При отри­цательном результате ставят внутрикожную пробу и через 30 минут при отрицательном результате вводят основную терапевтическую дозу;

вторая степень риска — больные, имеющие в анамнезе непере­носимость какого-либо препарата или страдающие пищевой или химической аллергией. Лекарственные пробы им делают в следую­щей обязательной последовательности: первоначально наиболее безопасные (компрессную или капельную), затем накожную и подъ­язычную и лишь после этого внутрикожную. После этого вводят антибиотик;

третья степень риска — у лиц этой группы в прошлом наблю­дались тяжелые лекарственные аллергические реакции. Они не переносят многих лекарств, сходных по химическому строению, а также препаратов других химических групп. Таким больным лю­бые контактные пробы противопоказаны на первом этапе, их кровь исследуют лабораторно. При отрицательных результатах последо­вательно ставят компрессную или капельную, потом накожную или подъязычную и лишь затем — внутрикожную пробы. При отрица­тельных результатах вводят терапевтическую дозу антибиотика.