6.4.1. Особенности фармакокинетики лекарственных средств

у новорожденных

Особенности введения ЛС. Особенности в/в введения ЛС в первые часы жизни ребенка. Лекарственные средства новорожденному чаще вводят в/в, относительно реже в/м и п/к. Однако, исходя из осо­бенностей состояния ребенка, ЛС может вводиться рег 08, инга-ляционно или ректально.

При проведении реанимационных мероприятий только что родившемуся ребенку рационально использовать для в/в введения ЛС пупочную вену. При этом способе введения до 50 % ЛС через венозный проток попадает в системный кровоток, минуя печень, а 50 % — в систему воротной вены и далее в печень, т.е. подвергается пресистемной элиминации. Следует помнить, что венозный проток функционирует недолго и уже через 10—15 мин после рождения ребенка развивается его спазм, а кровоток через него резко уменьшается. В случае необходимости длительной ин-фузии ЛС желательно в пупочную вену ввести полихлорвинило­вый катетер на глубину 5—6 см ниже пупочного кольца для того, чтобы дистальный конец катетера прошел венозный проток и находился в нижней полой вене. Катетер перед введением запол­няют изотоническим раствором хлорида натрия, а место введе­ния катетера и прилегающую к нему кожу обрабатывают (лучше мазью, содержащей антибиотик). Длительность инфузии ЛС через пуповичный катетер — не более нескольких часов от момента рож­дения, после чего для введения ЛС используют другие вены.

Особенности в/в введения ЛС. Выбирая вену для введения, сле­дует учитывать тот факт, что ЛС, введенные через кожные вены головы ребенка, очень быстро попадают в сосуды малого круга кровообращения, особенно в тех случаях, когда открыты артери­альный проток и овальное отверстие. Необходимо подчеркнуть, что инфузия ЛС в вены кожи головы ребенка, особенно недоно­шенного, сопровождается изменением реоэнцефалограммы, что косвенно свидетельствует о возможном нарушении мозгового кро­вотока. Поэтому для введения ЛС желательно использовать вены, расположенные в складках кожи у локтя и предплечья, реже под­мышечной области.

В/в введение ЛС, даже болюсное, должно проводиться мед­ленно, со скоростью не более 1—2 мл/мин, с тем, чтобы не со­здавать гиперволюмии и очень высоких концентраций ЛС в плаз­ме, которые могут оказать токсическое влияние на функции пе­чени, сердца, дестабилизировать систему свертывания крови и т.д. Новорожденным не следует в/в вводить гипертонические раство­ры, так как они могут повредить эндотелий сосудов, нарушить функции гематоэнцефалического барьера и вызвать развитие внут-

римозговых геморрагии.

Особенности в/м и п/к введения ЛС. В/м введение новорожден­ным используют редко, обычно в тех случаях, когда в/в введение ЛС по каким-либо причинам невозможно. При проведении в/м инъекции следует учитывать тот факт, что ввиду нестабильности системы гемодинамики у новрожденных, особенно при патоло­гии сердечно-сосудистой системы, нарушении дыхания, гипово-лемии, токсикоза, ЛС могут накапливаться на месте инъекции, создавая в мышце депо препарата. В случае восстановления скоро­сти кровотока препарат может начать быстро высвобождаться из депо, в результате чего его концентрация в плазме крови резко возрастет и может достичь токсических величин.

П/к введение ЛС новорожденным используется еще реже, так как вероятность создания лекарственного депо еще выше. Кроме того, подкожные инъекции могут вызвать у ребенка сильную боль, что, естественно, отрицательно скажется на состоянии новорожденного.

Особенности ингаляционного введения ЛС. Ингаляционный спо­соб введения ЛС новорожденным наиболее часто применяют для лечения заболеваний легких, например, для профилактики и ле­чения респираторного дистресс-синдрома у недоношенных. В этом случае обычно используют экзосурф — препарат, снижающий тенденцию альвеол к коллапсу (спадению). Препарат действует местно, т.е. на легочную ткань. Однако ингаляционный способ введения можно использовать для получения резорбтивного (сис­темного) эффекта ЛС. Например, при ингаляции кислорода или проведении ингаляционного наркоза.

Однако при применении ингаляционного способа введения ЛС следует учитывать, что слизистая оболочка дыхательных путей новорожденных легко ранима, и распыленные во вдыхаемом воз­духе препараты могут вызывать ее раздражение, гиперемию, по­вреждение и т.д. Например, ингаляция новорожденным кислоро­да в высокой концентрации вызывает у них повреждение альвеол.

Особенности интраназального введения ЛС. В последнее время появились сообщения о высокой эффективности интраназально­го введения липофильных ЛС детям. Например, для премедика-ции перед наркозом эффективно используется интраназальное введение снотворного ЛС мидозолама. В этом случае дозы препара­та меньше, а эффект развивается быстрее, чем при в/м или рек­тальном способе введения.

Особенности трансдермального введения ЛС. В отличие от взрос­лых, у детей, и особенно новорожденных, ЛС достаточно легко всасываются через кожу, т.е. при трансдермальном способе их вве­дения. Это связано с тем, что кожа новорожденных, и особенно кожа недоношенных детей, с одной стороны, очень хорошо кро-воснабжается, а с другой стороны, имеет очень тонкий роговой слой. При этом подкожная жировая клетчатка у новорожденных практически отсутствует. Все это приводит к тому, что ЛС, нане­сенные на кожу новорожденного, легко и быстро всасываются в кровь и могут достигнуть опасной для жизни ребенка концентра­ции. Так, например, применение спиртовой настойки йода для обработки кожи новорожденных, особенно недоношенных детей, может сопровождаться быстрой его абсорбцией и резким повы­шением концентрации йодидов в плазме крови, что, в свою оче­редь, может повлечь за собой угнетение секреторной функции щитовидной железы. Не менее опасно применение у новорожден­ных присыпок, содержащих борную кислоту. Нанесение присып­ки на месте опрелости у детей в неонатальном периоде сопровож­дается быстрым всасыванием борной кислоты и резким увеличе­нием ее концентрации в тканях и органах, особенно в почках.

Интоксикация борной кислотой проявляется рвотой, тошнотой, падением АД, судорогами, высыпанием скарлатиноподобной сыпи. В литературе описано более сотни случаев летальных исходов от применения присыпок, содержащих борную кислоту.

Особенности перорального введения ЛС. Рег оз ЛС новорожден­ным вводятся обычно в виде водных растворов и суспензий. Ис­пользуя этот способ применения ЛС, необходимо учитывать осо­бенности всасывания препаратов в ЖКТ у новорожденных. У ново­рожденных, особенно недоношенных, существенно понижена сек­реция соляной кислоты, замедлена эвакуаторная способность же­лудка. Длительное пребывание ЛС в желудке может способствовать их более полному всасыванию и, следовательно, повышению кон­центрации препаратов в плазме крови. Время пребывания ЛС в ки­шечнике новорожденных трудно предсказать, так как перистальтика у них нестабильна и далеко не всегда связана с приемом пищи. Однако необходимо отметить, что у новорожденных в период пе­ред и после кормления скорость всасывания ЛС замедляется.

В настоящее время доказано, что на поверхности слизистой оболочки ЖКТ имеется слой связанной воды, который в опреде­ленной мере регулирует скорость всасывания, и чем толще этот слой, тем хуже протекает процесс активного и пассивного всасы­вания веществ. Считают, что у новорожденных в связи с большим содержанием воды в организме больше и толщина слоя связанной воды на поверхности слизистой оболочки кишечника, что замед­ляет процесс всасывания в нем ЛС.

При лечении новорожденных следует учитывать, что гиперос-молярные растворы многих ЛС, даже сахарозы, могут вызвать у них развитие некротического энтероколита.

На скорость всасывания ЛС влияет и патология ЖКТ. Так, на­пример, при стеаторее существенно замедляется скорость всасы­вания жирорастворимых витаминов А и Б, а кишечном инфанти­лизме (дистрофическом заболевании тонкого кишечника, сопро­вождающемся остеопорозом и склонностью к перелому трубчатых костей и ребер) — антибиотика цефалоспоринового ряда цефа-лексина и т.д.

Особенности ректального введения ЛС. Ректальный способ введе­ния ЛС достаточно прост и удобен. Однако у новорожденных ЛС, введенное ректально, не одинаковое время удерживается в просвете кишки, что, естественно, сказывается на объеме его всасывания и, следовательно, на концентрации препарата в плазме крови. Необхо­димо также отметить, что слизистая прямой кишки новорожденных очень нежная, и ЛС могут вызвать ее раздражение и воспаление.

Особенности распределения ЛС. Распределение ЛС в организме новорожденных обусловлено высоким содержанием внеклеточной жидкости, интенсивностью ее обмена, скоростью кровообраще­ния, уровнем белков в плазме крови, особенностью фунциони-рования гематоэнцефалического барьера.

У новорожденных объем внеклеточной жидкости составляет 45 % от массы тела, а у недоношенных детей — 50 %. Для сравне­ния, объем внеклеточной жидкости у детей 1 года — 25 %. У ново­рожденных также велика и скорость суточного обмена внеклеточ­ной жидкости, она близка к 60 %, в то время как у взрослого человека скорость обмена не превышает 14 %.

В силу этого гидрофильные ЛС, обладающие низкой связью с белками, легко распределяются во внеклеточной жидкости и так­же быстро из нее выделяются, при этом их концентрация в плаз­ме крови незначительна. Однако при дегидратации ребенка, когда объем внеклеточной жидкости резко снижается, концентрация водорастворимых ЛС в плазме крови может резко возрастать, вслед­ствие чего возможно появление их побочных эффектов.

У новорожденных детей проницаемость гематоэнцефалическо­го барьера для липофильных ЛС существенно повышена. Это при­водит к тому, что такие сильнодействующие ЛС, как, например, наркотические анальгетики, накапливаются в ткани головного мозга новорожденных в более высоких концентрациях, чем у де­тей старшего возраста и, следовательно, увеличивается и риск проявление их токсических эффектов. Поэтому для лечения ново­рожденных детей наркотические анальгетики практи­чески не используются.

У новорожденных связь ЛС с белками плазмы крови меньше, чем у детей старшего возраста и взрослых. Это обусловлено тем, что в плазме крови новорожденных содержится: меньше белков, в том числе и альбуминов; фетальный (образованный в организме плода) альбумин, име­ющий свои особенности связывания с ЛС;

большое количество свободных жирных кислот, которые пре­пятствуют связыванию ЛС с белками плазмы.

Все это приводит к тому, что ЛС, использованные для лече­ния новорожденного, могут присутствовать в крови в свободном виде в более высоких концентрациях, что увеличивает риск их повреждающего действия на организм ребенка.

Помимо этого, уменьшению связывания ЛС с белками плазмы крови могут способствовать такие патологические состояния но­ворожденного, как уремия, нефротический синдром, недостаточ­ное поступление с пищей белков, ацидоз.

Кроме того, следует учитывать и тот факт, что сами ЛС могут вытеснять из связи с белками плазмы крови эндогенные вещества и способствовать развитию патологических состояний. Так, на­пример, сульфаниламиды, связываясь с белками плазмы крови новорожденного, вытесняют из связи с ними билирубин. Повы­шение концентрации свободного билирубина в плазме крови мо­жет привести к развитию желтухи новорожденного.

Особенности биотрансформации ЛС. Биотрансформация ЛС в организме новорожденных происходит в основном в печени. Од­нако препараты могут также метаболизировать в почках, стенке кишечника, легких, плазме крови и в незначительных количе­ствах в тканях сердца и мозга. Биотрансформация ЛС в организме новорожденных менее эффективна ввиду того, что и активность некоторых ферментных систем их печени, особенно у недоношен­ных, существенно ниже, чем у детей старшей возрастной группы и взрослых, а ряд ферментов вообще отсутствует. Интенсивность биотрансформации различных ЛС в печени новорожденных нео­динакова. Так, например, противосудорожный препарат дифенин биотрансформируется в печени детей двухнедельного возраста с такой же скоростью, как и у взрослых. Однако скорость биотран­сформации большинства ЛС у новорожденных ниже и начинает резко возрастать лишь к концу неонатального периода.

В период между началом третьего месяца жизни и тремя года­ми скорость биотрансформации ЛС в печени существенно выше, чем у взрослых. С четвертого года жизни скорость биотрансформа­ции ЛС постепенно понижается до взрослого уровня.

Ряд ЛС могут индуцировать активность ферментных систем пече­ни новорожденных и тем самым ускорять биотрансформацию других ЛС, т.е. их инактивацию. К индукторам ферментных систем печени новорожденных относятся такие ЛС, как снотворный препарат фе­нобарбитал, противосудорожное ЛС дифенин, нестероидные про­тивовоспалительные ЛС бутадион, амидопирин, транквилизатор мепробамат, аналептическое ЛС камфора, психостимулятор кофе­ин, бронхолитик теофиллин, антибиотик рифампицин и др.

У новорожденных для профилактики и лечения гипербилиру-бинемии достаточно часто применяют индуктор ферментов пече­ни фенобарбитал. Его также используют в терапии новорожден­ных в качестве успокаивающего и противосудорожного средства. Необходимо учитывать, что назначение на его фоне для профи­лактики или лечения рахита витамина Б ускоряет инактивацию последнего в печени, что требует увеличения дозы витамина.

Ряд антибиотиков (левомицетин, тетрациклин, эритромицин), а также такие ЛС, как нейролептик аминазин, нестероидное про­тивовоспалительное средство индометацин, противотуберкулез­ный препарат ПАСК способны угнетать (ингибировать) актив­ность ферментов печени новорожденных. Так, например, на фоне применения эритромицина замедляется инактивации в печени бронходилататора теофиллина, что может привести к увеличению его концентрации в плазме крови и, следовательно, к реализации его повреждающего действия на организм ребенка.

Следует также учитывать и тот факт, что вследствие несовер­шенства ферментных систем печени новорожденных некоторые ЛС, используемые в неонатальном периоде, в результате биотран­сформации в печени не инактивируются, а метаболизируются в новые биологически активные соединения. Так, например, брон-ходилататор теофиллин метаболизируется в печени до кофеина.

Особенности экскреции ЛС. Выделительная функция почек у но­ворожденных существенно снижена.. Почки новорож­денных обладают меньшей концентрационной способностью, а сама моча у них более кислая.

Необходимо также отметить, что любая патология, приводя­щая к снижению крововоснабжения и поступления кислорода к почкам, резко понижают экскреторную способность нефрона.

Замедление процессов фильтрации и канальцевой секреции у новорожденных приводит к тому, что полученные ребенком ЛС экскретируются почками медленно, следствием чего может быть или повышение их концентрации в плазме крови, и/или более длительное нахождение ЛС в организме. Таким образом, замедле­ние экскреции ЛС почками может способствовать усилению его фармакологического действия и/или проявлению его побочного (токсического) действия на организм.

Однако следует отметить, что повышение уровня концентра­ции ЛС в плазме крови может быть в определенной мере компен­сировано тем, что у новорожденных также менее развит процесс реабсорбции (обратного всасывания) ЛС в почечных канальцах. Низкая реабсорбция ЛС в почках новорожденных может ускорить выведение препарата с мочой и, тем самым, в какой-то степени понизить его концентрацию в плазме крови.

В тех случаях, когда ЛС влияет непосредственно на функцию почек новорожденных, его медленное накопление в тканях почек (вследствие менее интенсивного кровоснабжения) будет способ­ствовать и более медленной реализации его эффектов, а вслед­ствие того, что препарат будет медленно выводиться из почек, эффект будет более длительным. Так, например, мочегонное дей­ствие петлевого диуретика фуросемида у новорожденных, по срав­нению со взрослыми, развивается более медленно, но длится доль­ше. Если у взрослых после в/в введения фуросемида диуретичес­кий эффект начинается через 5—10 мин, достигает максимума через 20 мин и длится 2—4 ч, то у новорожденных после в/в вве­дения фуросемида эффект начинается через 20 мин, достигает максимума к 1—2 ч и длится 5—6 ч. Следовательно, если ЛС выво­дится из организма с мочой, т.е. почками, то его следует назначать новорожденным реже, чем взрослым.