Нитраты.
Глицерина тринитрат, известный так же как нитроглицерин, впервые был синтезирован в 1846 году итальянским химиком А. Sobrero, занимавшимся созданием новых взрывчатых веществ. Впоследствии шведский предприниматель A.Nobel наладил производство динамита, основной составляющей которого был нитроглицерин.
Несмотря на то, что препараты нитроглицерина используются более 100 лет, интерес к этой группе лекарственных средств остается достаточно высоким. Это связано с тем, что регулярно открываются новые, ранее неизвестные, чаще всего положительные эффекты препаратов этой группы, которые широко используются в кардиологической практике, в неотложной медицине. Механизм действия нитроглицерина хорошо известен и ни у кого не вызывает сомнения, что он является практически единственным и наиболее эффективным средством для купирования приступов стенокардии. Однако вопрос о наиболее эффективной лекарственной форме для купирования приступов стенокардии продолжает дискутироваться. Нитроглицерин для сублингвального приема, который длительно использовали в форме капсул, таблеток или капель, выпускают в настоящее время в новых лекарственных формах. С 1967 года начался выпуск нитроглицерина в виде аэрозоля, применение которого в неотложной кардиологии имеет ряд преимуществ перед другими формами нитроглицерина, о чем будет сказано ниже.
Главным фармакологическим эффектом нитратов является вазодилятация.
Фармакологические свойства органических нитратов вызывают мощное дилатирующее влияние на коронарные сосуды путем взаимодействия с сульфгидрильными группами актомиозинового комплекса с образованием S-нитрозотиолов, которые вызывают повышение содержания цГМФ, обеспечивающего вазодилатирующее действие (рис. 1).
По современным представлениям стимуляция гуанилатциклазы осуществляется посредством "производимого эндотелием расслабляющего фактора" - ПЭРФ (endothelium derived relaxing factor - EDRF). ПЭРФ - эндогенный нитрат, который сходен с монооксидом азота (NO), продуцируется интактным эндотелием сосудов и способствует повышению внутриклеточной концентрации цГМФ, вследствие чего происходят расслабление клетки гладкой мышцы и расширение сосуда.
Рис. 1. Механизм действия нитроглицерина (ФЛЦМ - фосфатаза легких цепей миозина; КЛЦМ - киназа легких цепей миозина; а - активная н - неактивная)
В результате этих превращений реализуются гемодинамические эффекты нитратов на уровне вен и артерий.
Вены более чувствительны к нитратам, особенно, в висцеральных областях и в конечностях, чем артерии поэтому антиангинальное действие нитратов обусловлено главным образом уменьшением венозного сосудистого тонуса. Благодаря расслаблению вен уменьшается преднагрузка на сердце, что обеспечивает более низкое давление наполнения и меньшее напряжение стенки. Это приводит:
с одной стороны к уменьшению потребления кислорода миокардом,
с другой – увеличению его доставки во время диастолы. (см. рис. 2)
Рис. 2 Механизм антиангинального действия нитроглицерина
Нитраты увеличивают доставку кислорода путем расширения и артериальных коронарных сосудов, в особенности более крупных сосудов сопротивления, в том числе в эпикарде.
При этом не наблюдается значимых проявлений "феномена обкрадывания", наоборот, благодаря расширению коллатеральных сосудов улучшается кровоснабжение ишемических областей.
Другие положительные эффекты:
Отмечено также, что влияние нитратов на внутриклеточную гуанилатциклазу приводит к антитромбоцитарному эффекту,
препараты также способны устранять явления вазоспазма при вариантной стенокардии,
уменьшать различия в длительности рефрактерных периодов нормальных и ишемизированных отделов миокарда, снижая тем самым вероятность развития аритмий по механизму re-entry.
Противопоказания к применению нитратов:
для внутривенного введения:
геморрагический инсульт;
черепномозговая гипертензия;
тампонада сердца;
изолированный митральный стеноз;
констриктивный перикардит (состояния, сопровождающиеся снижением давления заполнения левого желудочка);
неконтролируемая гиповолемия, нормальное или низкое давление в легочной артерии (у больных с сердечной недостаточностью); аллергическая реакция на нитраты;
для всех форм (сопоставляя риск и пользу):
шок (в том числе кардиогенный, кроме случаев с достаточно высоким давлением заполнения левого желудочка, в том числе обеспеченным внутриаортальной контрпульсацией или препаратами с положительным инотропным действием),
коллапс, кровоизлияние в мозг,
недавно перенесенная травма головы,
острый инфаркт миокарда с низким давлением заполнения левого желудочка,
токсический отек легких,
идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз с обструкцией выносного тракта,
закрытоугольная форма глаукомы с высоким внутриглазным давлением,
тяжелая анемия,
гипертиреоз,
детский возраст (безопастность применения не доказана);
Для пролонгированных лекарственных форм для приема внутрь:
повышенная перистальтика ЖКТ,
синдром мальадсорбции.
С осторожностью назначают при:
почечной / печеночной недостаточности из–за риска метгемоглобинемии,
у пожилых пациентов, при склонности к ортостатической гипотензии,
у беременных, в период лактации.
Основными формами нитроглицерина для применения в неотложной кардиологии являются сублингвальные таблетки, аэрозоль, внутривенные формы препарата.
Аэрозольные формы нитроглицерина имеют ряд неоспоримых преимуществ перед другими формами:
Нитроглицерин аэрозоль купирует приступ стенокардии в два раза быстрее, чем таблетки; значительно более удобен в использовании,
Металлическая упаковка аэрозоля обеспечивает безопасность и сохранность препарата. Необходимо помнить, что нитроглицерин крайне летучее вещество, поэтому после нескольких открываний флакона его количество в таблетках быстро уменьшается. Если флакон с нитроглицерином оставить без пробки, то через сутки в нем уже почти не останется действующего вещества. По инструкции однажды открытый флакон может использоваться не более месяца. Через 2 недели после вскрытия упаковки количество нитроглицерина в таблетках значительно снижается, что не обеспечивает точности дозирования,
Точность дозировки - при нажатии на клапан баллончика высвобождается точно заданная доза нитроглицерина,
Срок годности аэрозольного нитроглицерина (до 3-х лет) значительно превышает срок годности таблетированной формы - до З-х месяцев после вскрытия упаковки,
Эффективность нитроглицерина аэрозоля не снижается при сухости слизистой полости рта,
Нитроглицерин аэрозоль может эффективно использоваться при затрудненном контакте с пациентом и при отсутствии сознания,
Антиангинальная активность аэрозоля не уступает парентеральным формам, при этом количество побочных эффектов меньше.