Глава 6. Критерии эффективности терапии хмл

Полная гематологическая ремиссия: • лейкоциты < 9 х10⁹/л,

• нормализация формулы,

• спленомегалия отсутствует

Если отсутствует хотя бы один из указанных выше критериев, гематологическую ремиссию следует счисть частичной.

Частичная гематологическая ремиссия:

Количество лейкоцитов в периферической крови от 10 до 20 х10⁹/л или отмечено их снижение не менее чем на 50% от уровня на момент установления диагноза; уменьшение селезенки более чем на 25%, но не менее чем на 50% разницы между размерами патологически увеличенной селезенки во время постановки диагноза и возрастной нормой; персистирующая спленомегалия.

Для установления частичной гематологической ремиссии достаточным является выявление в процессе лечения хотя бы одного из приведенных критериев.

Отсутствие гематологической ремиссии:

Констатируется, если в процессе лечения по протоколу хотя бы в течение 6 месяцев не получен ни один из критериев частичной гематологической ремиссии.

Цитогенетический ответ (констатируется при оценке 30-ти костномозговых метафаз):

• отсутствует 96% -100% Рh⁺-метафаз

• минимальный 35% - 95% Рh⁺-метафаз

• частичный (выраженный) эффект 1% - 34 % Рh⁺-метафаз

• полный эффект отсутствие Рh⁺-метафаз

Полный или частичный эффект входят в понятие большого цитогенетического ответа (БЦО).

Если в костном мозге при цитогенетическом исследовании не удается найти 30 митозов, то указывается количество Ph⁺ митозов и общее число оцененных митозов.

Молекулярно-генетический эффект (оценивается с помощью PCR-анализа пунктата костного мозга). Положительный ответ констатируется при выявлении относительного снижения экспрессии bcr/abl - гена как минимум в десяти образцах. Рецидив констатируется при выявлении относительного повышения экспрессии bcr/abl-гена как минимум в десяти образцах.

Применение IFN-α позволяет добиться полных гематологических ремиссий у 70-80% ранее не леченных больных и почти у такого же числа ранее получавших лечение цитостатическими препаратами. Большой цитогенетический ответ достигается у 20-40% больных, частота полных цитогенетических ремиссий составляет 13-32%.

При использовании IFN-α в дозе 5 MU/м² ежедневно у подавляющего числа больных гематологическая ремиссия достигается в течение 3-6 мес., а цитогенетический ответ в тех случаях, когда его удается получить, в течение 12 мес. Лечебное действие IFN-α при ХМЛ обусловлено не элиминацией Ph-позитивных клеток, а восстановлением нормальных взаимоотношений между клетками-предшественниками и микроокружением, что обеспечивает подавление роста чрезмерно пролиферирующего клона, каковым является Ph-позитивный клон при ХМЛ. Может иметь значение и обнаруженное при воздействии IFN-α увеличение активности натуральных киллеров (NK-клеток).

Интерферон вводят подкожно или внутримышечно. Применение IFN-α в большинстве случаев сопровождается рядом побочных явлений. После первой инъекции практически всегда развивается гриппоподобный синдром с повышением температуры тела, ознобом, тахикардией, общим недомоганием, миалгиями, иногда артралгиями. Этот синдром не представляет реальной опасности и быстро снимается приемом жаропонижающих средств. К редким побочным явлениям относятся повышение или падение артериального давления, появление цианоза конечностей, повышение уровня трансаминаз, протеинурия. У большинства больных все побочные явления при каждой следующей инъекции выражены все слабее и постепенно стихают на протяжении первых 1-2 недель лечения.

К поздним побочным эффектам, развивающимся у 10-20% больных в результате длительного приема препарата, относятся снижение массы тела, изредка выпадение волос, периферические неврологические расстройства, чувство постоянной усталости, бессонница, депрессия, которая чаще возникает у пожилых пациентов, редко — явления паркинсонизма.

Общая медиана выживаемости при лечении интерфероном составляет 89 месяца, а в группе с благоприятным прогнозом - 104 месяца.

У части больных не удается получить цитогенетического ответа даже при длительной интерферонотерапии. В связи с этим были предприняты попытки улучшить результаты с помощью комбинации IFN-α с цитостатическими препаратами. Поскольку цитозин-арабинозид (Ага-С) подавляет рост Ph-позитивных клеток в большей степени, чем нормальных гемопоэтических клеток, в поздней хронической стадии и в стадии акселерации ХМЛ было предпринято лечение больных комбинацией малых доз Ага-С и IFN-α. Трехлетняя выживаемость от начала указанной терапии при комбинированном лечении составила 75%, в то время как среди леченных только IFN-α - 48%.

В 1993 г. впервые появились данные о лечении комбинацией Ага-С и IFN-α ранее не леченных больных ХМЛ.

Указанная комбинация препаратов оказалась наиболее эффективной в терапии хронической стадии ХМЛ. Были опубликовали результаты рандомизированного исследования, включившего 646 больных. В течение первых 12 мес. лечения полная гематологическая ремиссия была достигнута у 67% больных при комбинированной терапии и у 54% получавших только IFN- (р=0,002), большой цитогенетический ответ за это время отмечен у 39 % больных первой и 22 % второй группы (р=0,001). Трехлетняя выживаемость составила соответственно 88 и 76 % (р=0,006), медиана выживаемости при лечении только IFN- - 65 месяца, при комбинированной терапии - 83 месяца.