Лекция №9 Наследственные болезни.

С генетической точки зрения все болезни в зависимости от их развития можно подразделить на 3 группы: наследственные, болезни с наследственной предрасположенностью, ненаследственные болезни.

Насл.болезни подразделяются на: генные и хромосомные. Генные болезни – разнородные по клиническим проявлениям заболевания, обусловленные мутациями на генном уровне. Генные болезни ( моногенные ) насл-ся соответственно законам Менделя. (3 типа наследования: аутосомно-дом, аутосомно-рецес, сцепленное с полом дом. и рец.)

Хромосомные болезни - большая группа врождённых наследственных болезней, клинически хар-ся множественными врожденными пороками развития. Болезни с насл.предрасположенностью могут быть как моногенными, так и полигеннными. Для их реализации недостаточно только соответствующей генетической конституцией индивида. Нужен еще фактор или комплекс факторов среды, запускающих формирование мутантного фенотипа. В зависимости от характера изменений ген.аппарата клеток выделяют геномные мутации, приводящие к изменению числа хромосом. Хромосомные мутации, при которых нарушается структура хромосом и генные болезни, при которых происходит изменение молекул ДНК. У человека описаны следующие виды мутаций: обуславливающие наследственные болезни, замена нуклеотидов, при которой не происходит сдвига рамки считывания (Миссинс и нонсенс мутации); выпадение, вставка нуклеотидов, приводящая к сдвигу рамки считывания – любой из этих видов мутаций может привести к болезням.

1996 год – 3500 видов ген.болезней

Патогенез любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля, принципиально звенья патогенеза генных болезней можно представить следующим образом. Мутантный аллель – патологический первичные продукт, цепь последующих биохимических процессов в клетке, в органах и организме.

На основе первичного эффекта мутантного аллеля развертывается весь патогенез ГБ , проявл-ся в разнообразных фенотипических эффектах и клинической картине. Это и есть главная общая закономерность развития генных болезней.

Патогенез не заканчивается на молекулярном уровне. Главное звено патогенеза – клетка. Клеточный уровень патогенеза генных болезней означает, что в определенных типах клеток разыгрываются основные патологические процессы, характерные для конкретной патологической формы болезни. Клетка не выпускает из себя патологические явления, а принимает на себя удар от первичного патологического эффекта гена.

Болезни обмена веществ: наследственные дефекты обмена веществ углеводов, аминокислот, жиров, НК. Патологические процессы на клеточном уровне развертываются при болезнях накопления в связи с нарушением активности лизосомальных ферментов. Так накопление в клетках и в основном межклеточном веществе мукополисахаридов приводит к развитию тяжелых заболеваний мукополисахаридозов.

Большую группу с выясненным дефектом составляют индимопатии – болезни обмена вещ-в, связанные с уменьшением или полным подавлением активности ферментов. Для насл.индимопатий, несмотря на их многообразие, хар-но несколько общих признаков: насл.ферментопатии клинически проявляются только у гомозигот, у гетерозиготных носителей мутантного гена активность фермента может быть только снижена; у гетерозигот недостаточная активность фермента может быть обнаружена путем непосредственного определения активности фермента, либо по измененному кол-ву метаболита после нагрузки орг-ма соответствующим субстратом; болезни обмена вещ-в насл-ся по аутосомно-рецессивному или сцепленному с Х-хромосомой рецессивному типу; утрата активности ферментов приводит к блокаде на пути превращения 1 вещества в другое. Накопившиеся при этом вещ-ва сами могут обладать токсическим эффектом или оказывать токсическое действие образующимися побочными продуктами. Галактозимия – развитие этого заболевания связано с недостаточностью или полной потерей активности фермента галактозу-1-фосфатуридилтрасфераза. Этот фермент катализирует 1 из этапов превращения галактозы в глюкозу. Заболевание развивается после рождения, когда с молоком начинает поступать лактоза. Клинические проявления – понос, рвота, желтуха, нарастающая потеря веса, позднее развивается умственная отсталость. Лечение – с помощью диеты, из кот.исключается лактоза. В самую большую группу насл.болезней обмена вещ-в – нарушение обмена аминоксилот. В настоящее время описано порядка 60 различных аминоацидопатий. Общим признаком для этих заболеваний служит смещение рН среды в кислую сторону и выведение кислот или продуктов из метаболизма с мочой. К наиболее изученным и широко распространенным болезням отн-ся фенилкетонурия, тирозиномия, альбинизм, алкаптонурия. Перечисленные болезни связаны между собой общими путями обмена соответствующих кислот. Фенилкетонурия клинически была описана в 1934 году, и только спустя 19 лет удалось установить ее причина – недостаточность фермента фенилаланин-4-гидроксилаза. Частота ф. среди европеоидной популяции 1/10000. В рез-те дефекта фермента нарушается процесс превращения фенилаланина в тирозин. Вместо тирозина обр-ся токсическое фенилпировиноградная кислота, которая выделяется с мочой. Токсическое действие высокой концентрации фенилаланина, а также у продуктов его превращения, лежит в первую очередь в основе развития болезней. Это ведет к нарушению в цепи последующих биохимических реакций, в ходе которых обр-ся такие необходимые для жизн-ти соединения, как адреналин, норадреналин и меланин.

Ребенок с фенилкетонурией рождается здоровым но в первую же неделю жизни, если он нах-ся на грудном вскармливании развиваются симптомы болезни – повышенная возбудимость, возбуждение мышц, судорожные эпилептические припадки, позже развивается умств.отсталость, пониж.пигментация кожных покровов, волос, радужки глаз.

Хромосомные болезни. В их основе - хромосомные мутации, связанные со структурной перестройкой хромосом (оберрации), подразделяется на 2 группы: 1) мутации, привод. к избытку части материала хромосом, дупликации, несбалансированные транслокации. 2) мутации, приводящие к недостатку генетического материала по данной хромосоме- делеции, транслокации. У человека известны транслокационные синдромы Дауна, Эдвардса, Поттау. В последнее время в отдельную группу выделены синдромы, обусловленные незначительными делециями или дупликациями хромосом. Большинство таких синдромов встречаются редко 1 на 50000, 100000 новорожденных. Относительно часто встр-ся синдром кошачьего крика (делеция участка 5 хромосомы), 1 на 45000, хар-ся след: низкая масса тела, отставание в умственном и псих развитие, гипертелоризм, лунообразное лицо косоглазие, гипотония мышц, своеобразный плач, напоминающий мяуканье кошки. Продолжительность жизни маленькая. Из-за :Со стороны внутренних органов –почек, ЖКТ. В рез-те расхождения хромосом вовремя гаметогенеза или на первых этапах дробления зиготы могут развиваться не только заболевания, связанные с нарушением структуры хромосом, но и связанные с изменением числа хромосом в клетке. Клинические хромосомные геномные болезни выражаются множественными пороками развития( ВПР), причем степени отклонения зависят от того, какие хромосомы и их баланс нарушен. Трисомия по 1,2,3 группе хромосом по группе А по Денверской классификации приводит к спонтанному аборту на ранней стадии. Показано, что недостаток генетического материала при моносомии сопровождается более серьезными нарушениями, чем его избыток. Из полных моносомий, совместимых с жизнью, нехватка Х-хромосомы – синдром Шерешевского-Тернера; кариотип 45Х0. Полные трисомии описаны по значительно большому числу хромосом:8,9,13,14,18,21,22. Чиндром Поттау ( по 13)Достаточно велика частота встречаемости : 1 к 6000, от пола не зависит. Клиника: микроцефалия, низкий скошенные лоб, запавшее переносье, узкие глазные щели, отсутствие глаз (иногда), расщеленные верхняя губа и небо, пороки ЦНС, сердечно-сосудистой системы, органов ЖКТ и прочее. Дети с синдромом Поттау живут недолго.

Трисомия по 18 паре – синдром Эдвардса. Отмечается гипотрофия задержка умственного и псих. Развития, выступающий лоб, низкорасположенные ушные раковины, антимонголоидный разрез глаз, часто: пороки сердца и мочевыделительной системы.

Трисомия по 21 хр – синдром Дауна. Впервые цитологическую картину описал Лежен в 1959 году. Частота встречаемости: 1-2 случая на 1000. 3 цитогенетические формы: у 93 процентов наблюдается трисомия 21 хр, у 5 процентов – транслокация, у 2 процентов – мозаицизм. Дети рождаются в срок, масса тела при рождении нормальная, основные признаки остаются у взрослых людей, умств.отсатолость, микроцефалия, деформ.уши, толстые губы, утолщ язык, монголоидный разрез глаз, избыток кожи на шее, разболтанность суставов, поперечные линии ладони, обезьянья складка.

Среди аномалий внутр органов: пороки сердца, гипоплазия почек, стеноз пищевода и 12-перстной кишки. Трисомия по другим хромосомам встречаются в популяции довольно редко.

Патологический процесс, запущенный первичным эффектом мутантного аллеля, приобретает целостность с закономерными межиндивидуальными вариациями, тяжесть, скорость развития болезни, при прочих равных условиях зависят от генотипа организма (гены-модификаторы и условия среды). Патогенез любой насл болезни у разных индивидов, хотя и сходен по первичным мех-мам и этапам, форм-ся строго индивидуально. Влияние патологических мутаций начинает реал-ся от внутриутробного до пожилого возраста. Большая часть патологических мутаций проявл-ся внутриутробно до 25 % от всей насл.патологии и в допубертантном возрасте – 45%. Еще 20% проявляется в пубертантном и юношеском возрасте и лишь 10% моногенных болезней развиваются в возрасте старше 20 лет. Рез-т действия - летальный исход.