3. Медиаторы воспаления: принципы классификации, их происхождение, их роль в воспалительном процессе и в развитии вторичной альтерации. Понятие о про- и противовоспалительных медиаторах.

Известно, что разнообразные по происхождению поврежда­ющие факторы вызывают во многом стереотипный в своих про­явлениях процесс, включающий местные изменения в виде аль­терации тканей и составляющих их клеток, высвобождения физиологически активных веществ (так называемых медиато­ров воспаления), что влечет за собой реакцию сосудов микроциркуляторного русла, повышение проницаемости стенок ка­пилляров и венул, изменение реологических свойств крови и ведет к экссудации и пролиферации. Такая неспецифичность из­менения тканей при воздействии различных повреждающих факторов связана с реализацией их влияния через общий меха­низм, который и формирует основные проявления воспаления.

Установлено, что динамика воспалительного процесса, за­кономерный характер его развития в большей мере обусловлен комплексом физиологически активных веществ, образующих­ся в очаге повреждения и опосредующих действие флогогенных факторов, получивших название медиаторов воспаления.

К настоящему времени, обнаружено большое количество таких медиаторов, являющихся посредниками в реализации действия агентов, вызывающих воспаление. Высвобождаясь под воздействием повреждающего агента, медиаторы изменяют самые разнообразные процессы, происходящие в тканях, - тонус сосудов, проницаемость их стенок, кровенаполнение, эмиграцию лейкоцитов и других форменных элементов крови, их адгезию и фагоцитарную активность, вызывают боль и т.д.

Существуют различные подходы к систематизации «медиа­торов воспаления».

Их классифицируют по химической струк­туре, например биогенные амины (гистамин, серотонин), поли­пептиды (брадикинин, каллидин, метионил-лизил-брадикинин) и белки (компоненты системы комплемента, лизосомальные ферменты, катионные белки гранулоцитарного происхождения, монокины, лимфокины), производные полиненасыщенных жир­ных кислот (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены).

По происхождению медиаторы разделяют на клеточные (гистамин, серотонин, гранулоцитарные факторы, монокины, лимфокины) и гуморальные или плазменные (С_3а и С_5а фрак­ции комплемента, анафилотоксин, факторы кининовой и свер­тывающей системы крови) (табл. 10).

Гуморальные медиаторы обычно характеризуются генерали­зованными эффектами и спектр их действия шире, чем клеточ­ных медиаторов, эффекты которых во многом локальны.

Все гуморальные медиаторы являются предсуществующими, т.е. имеются в виде предшественников до активации последних; к ним относятся производные комплемента, кинины и факторы свертывающей системы крови. Среди клеточных медиаторов выделяют предсуществующие (депонированные в клетках в неактивном состоянии) - вазоактивные амины, лизосомальные ферменты, нейропептиды, и вновь образующиеся (т.е. продуцируемые клетками при стимуляции) - эйкозаноиды, цитокины, лимфокины, активные метаболиты кислорода.

В свою очередь, клеточные медиаторы могут быть разделены по виду клеток, высвобождающих медиаторы воспаления (факторы полиморфно- ядерных лейкоцитов, системы фагоцитирующих макрофагов, лаброцитов и тромбоцитов). Медиаторы воспале­ния по особенностям их выхода из клеток можно классифициро­вать на медиаторы нецитотоксического и цитотоксического вы­свобождения. В первом случае отмечается стимулированный через соответствующий рецептор клетки выход медиаторов пу­тем физиологического экзоцитоза; во втором - происходит раз­рушение клетки, в результате чего медиаторы выходят из нее в окружающую среду. В то же время один и тот же медиатор (ги­стамин или серотонин) может поступать в нее и тем и другим путем (из лаброцита или тромбоцита).

В зависимости от скорости включения в процесс воспале­ния различают медиаторы немедленного (кинины, анафило­токсин) и замедленного (монокины, лимфокины) типа дей­ствия. Выделяют также медиаторы непосредственного, или непрямого, действия. К первым относят медиаторы, которые в процессе воспаления высвобождаются очень быстро, вероят­но, под влиянием самого раздражителя (гистамин, серотонин и др.), ко вторым - медиаторы, появляющиеся позднее, часто в результате действия первых медиаторов (факторы системы комплемента, гранулоцитарные факторы полиморфно-ядер­ных лейкоцитов).

Разделение медиаторов воспаления на группы в известной мере условно. При их разделении на гуморальные и клеточные не учтено функциональное и структурное единство гумораль­ных и клеточных механизмов защиты организма от поврежда­ющих воздействий. Так, гуморальный медиатор брадикинин или факторы С_3а и С_5а системы комплемента, высвобождающи­еся в плазме крови и действующие как медиаторы воспаления, стимулируя лаброциты, способствуют высвобождению кле­точного медиатора гистамина.

Действие флогогенного агента проявляется, прежде всего, на клеточных мембранах, в том числе на мембранах лизосом. Это имеет далеко идущие последствия, так как при повреждении ли­зосом освобождаются заключенные в них ферменты (кислые гидролазы), способные расщеплять различные вещества, входя­щие в состав клетки (белки, нуклеиновые кислоты, углеводы, липиды). Далее эти ферменты при наличии этиологического фактора или уже без него, продолжают процесс альтерации, а также деструкции, в результате чего образуются продукты огра­ниченного протеолиза, липолиза, биологически активные веще­ства - медиаторы воспаления. По этой причине лизосомы назы­вают еще «стартовой площадкой» воспаления. Можно сказать, что первичная альтерация - это повреждение, нанесенное со стороны, а вторичная альтерация - это самоповреждение.

Стадию альтерации следует рассматривать как диалектиче­ское единство изменений, вызванных действием повреждающих факторов и ответных защитных местных реакций организма на эти изменения. Различают биохимическую и морфологическую фазы альтерации. Для начала развития воспаления прежде всего имеют значение характер и выраженность биохимических и физико-химических изменений в зоне повреждения тканей, на­рушения обмена веществ.

Изменения обмена веществ при развитии альтерации в про­цессе воспаления включают в себя интенсификацию процесса распада углеводов, жиров и белков (результат воздействия лизосомных гидролаз и т.д.), усиление анаэробного гликолиза и тканевого дыхания, разобщение процессов биологического окисления и фосфорилирования, снижение активности анабо­лических процессов. Следствием указанных изменений явля­ются увеличение теплопродукции, развитие относительного дефицита макроергов, накопление а-кетоглютаровой, яблоч­ной, молочной кислот, низкомолекулярных полисахаридов, по­липептидов, свободных аминокислот, кетоновых тел.

Для характеристики метаболизма при воспалении издавна применяется термин «пожар обмена». Аналогия состоит не только в том, что обмен веществ в очаге воспаления резко по­вышен, но и в том, что «горение» происходит не до конца, а с образованием недоокисленных продуктов обмена.

Воспаление всегда начинается с усиления обмена веществ. В дальнейшем интенсивность метаболизма снижается, а вме­сте с этим изменяется его направленность. Если в начале вос­паления преобладают процессы распада, то в дальнейшем - процессы синтеза. Разграничить их во времени практически невозможно. Анаболические процессы появляются очень рано, но преобладают на более поздних стадиях воспаления, когда проявляются восстановительные (репаративные) тенденции. В результате активирования определенных ферментов усили­вается синтез ДНК и РНК, повышается активность гистиоци­тов и фибробластов.

Комплекс физико-химических изменений включает в себя ацидоз, гиперионию, дисионию, гиперосмию, гиперонкию, из­менения поверхностного заряда и электрических потенциалов клетки.

В самый начальный период воспалительной реакции раз­вивается кратковременный первичный ацидоз, связанный с ишемией, в процессе которой в тканях повышается содержа­ние кислых продуктов. При наступлении артериальной гипере­мии кислотно-основное состояние в тканях воспалительного очага нормализуется, а затем развивается длительный выра­женный метаболический ацидоз, который вначале является компенсированным (происходит снижение щелочных резервов тканей, но их рН не меняется). По мере прогрессирования вос­палительного процесса развивается уже некомпенсированный ацидоз вследствие нарастания концентрации свободных водо­родных ионов и истощения тканевых щелочных резервов. При альтерации клеток высвобождается большое количество вну­триклеточного калия. В сочетании с увеличением количества водородных ионов это приводит к гиперионии в очаге воспале­ния, а последняя вызывает повышение осмотического давле­ния. Накопление олиго- и монопептидов в процессе протеолиза полипептидов, активированных в условиях ацидоза высвободившимися лизосомальными гидролазами, приводит к возрастанию онкотического давления.

Под влиянием изменения обменных процессов, инициирован­ных воздействием флогогенного раздражителя и ферментов лизосом, интенсификации литических процессов, клеточные мембра­ны начинают повреждаться. Это, с одной стороны, усиливает альтерацию, а с другой - способствует дальнейшему повышению сосудисто-тканевой проницаемости, вызванной «медиаторами воспаления» (гистамином, брадикинином, ПГЕ₂ и др.).

Структурно-функциональные изменения при воспалении весьма разнообразны (от минимальных структурных отклоне­ний до деструкции, некроза) и могут развиваться на субклеточ­ном (митохондрии, лизосомы, эндоплазматическая сеть и др.), клеточном и органном уровнях.

Структурные изменения наблюдаются как в паренхиматоз­ных клетках, так и в строме тканей и органов. Для клеток ха­рактерны нарушения в цитозоле и органеллах, изменения их формы, размеров, числа.

Таким образом, альтерация как инициальный этап и компо­нент воспалительного процесса характеризуется развитием за­кономерных изменений метаболизма, физико-химических свойств, образованием и реализацией эффектов физиологиче­ски активных веществ (медиаторов воспаления), отклонением от формы, структуры и функции тканей в очаге воспаления.

Указанные изменения, с одной стороны, обеспечивают экстренную активацию процессов, направленных на локали­зацию, инактивацию и деструкцию патогенного агента, а с другой - являются базой развития других компонентов вос­паления - сосудистых реакций, экссудации жидкости, эми­грации лейкоцитов, фагоцитоза, пролиферации клеток и ре­парации поврежденной ткани.

Таблица - Основные клеточные и гуморальные “медиаторы воспаления” (Висмонт)

Название	Основные эффекты	Основные источники их происхождения
1	2	3
Гистамин	Спазм гладкой мускулатуры (увеличивает образование простагландинов Е2 и F2, тромбоксана). Вазодилатация (Вазодилатация (лат. vas – сосуд, dilatare – расширять) – расширение кровеносного сосуда) (расширение прекапиллярных артериол). Повышение проницаемости стенки сосудов, подавление хемотаксиса и фагоцитарной активности нейтрофилов, угнетение активности лимфоцитов и выработки лимфокинов.	Лаброциты* (*тучные клетки), базофильные лейкоциты.
Серотонин	Сужение посткапиллярных венул, повышение проницаемости стенки сосудов. Боль. Зуд.	Тромбоциты, лаброциты.
Кинины (брадикинин, метиониллизилбрадикинин).	Вазодилятация. Повышение проницаемости сосудов. Боль. Спазм глазной мускулатуры.	2-Глобулин плазмы крови.
Компоненты системы комплемена (С3а, С5а).	Дегрануляция тучных клеток (выделение гистамина). Повышение проницаемости сосудистой стенки. Спазм гладкой мускулатуры. Стимуляция хемотаксиса лейкоцитов.	Белки плазмы.
Интерлейкины и монокины: ИЛ-1ß, фактор некроза опухоли (ФНО-) и др.	Стимуляция синтеза простагландинов, фагоцитоза, пролиферации и активации фибробластов. Пирогенез.	Макрофаги, моноциты, нейтрофильные гранулоциты.
Лимфокины: ИЛ-2, фактор активации макрофагов.	Активация естественных киллеров. Стимуляция гранулоцитов.	Лимфоциты.
Простагландины (ПГЕ, ПГF2α).	Вазодилятация. Повышение проницаемости сосудистой стенки. Пирогенез.	Полиненасыщенные жирные кислоты фосфолипидов мембран и плазмы крови.
Лейкотриены (ЛТВ4 и др.).	Спазм гладкой мускулатуры. Повышение проницаемости сосудистой стенки. Активация лейкоцитов.	Гранулоциты. Моноциты. Тромбоциты. Лаброциты.
Тромбоксаны	Вазоконстрикция. Агрегация тромбоцитов. Активация гранулоцитов.	Макрофаги, моноциты. Гранулоциты.
Лизосомальные факторы, (кислые гидролазы, неферментативные катионные белки).	Вторичная альтерация, “генерация” “медиаторов воспаления”. Способствуют вазодилятации, повышению проницаемости сосудов, развитию отека и эмиграции лейкоцитов, микротромбообразованию. Микробоцидность.	Нейтрофильные гранулоциты. Моноциты, макрофаги.

Таблица - Клеточные предшествующие медиаторы воспаления

Вазоактивные амины	Гистамин	Баэофилы Тучные клетки Тромбоциты	Вазодилятация Повышение проницаемости сосудов Спазм гладкой мускулатуры
	Серотонин	Тромбоциты	Зуд Угнетение гранулоцитов Стимуляция моноцитов-макрофагов и фиб­робластов
Лизосомальные факторы	Протеиназы	Гранулоциты Моноциты-макрофаги	Тканевая деструкция Усиление эмиграции и фагоцитоза Стимуляция моноцитов-макрофагов и фиб­робластов Пролиферация и активация лимфоцитов
	Неферментные катионные белки	Гранулоциты	Микробицидность Повышение проницаемости сосуда Дегрануляция тучных клеток Адгезия и эмиграция лейкоцитов
Нейропептиды	Вещество Р Кальцитонин-генродственный пептид Нейрокинин А	С-волокна афферентных нейронов	Вазодилятация Повышение проницаемости сосудов Дегрануляция тучных клеток Спазм гладкой мускулатуры
Нейромедиато- ры	Ацётилхолин	Холинергические нейроны	Вазодилятация Спазм гладкой мускулатуры Стимуляция лейкоцитов

Таблица - Вновь образующиеся медиаторы воспаления

Производные арахидоновой кислоты (эйкозаноиды)	Простагландины	Моноциты-макрофаги Гранулоциты Тромбоциты	Активация лейкоцитов Вазодилятация Боль
	Тромбоксаны	Моноциты -макрофаги Гранулоциты Тромбоциты	Агрегация тромбоцитов Спазм гладкой мускулатуры Активация гранулоцитов
	Лейкотриены Гидроокси- и гидропероксиэй-козатетраеновые кислоты Липоксины	Моноциты -макрофаги Гранулоциты Тромбоциты	Активация лейкоцитов Повышение проницаемости сосудов (LTC4, D4, E4) Вазодилятеция Спазм гладкой мускулатуры (LTC4, D4, E4, Липоксины)
Фосфолипиды	Фактор, активиру­ющий тромбоциты	Гранулоциты Тучные клетки Моноциты-макрофаги	Спазм гладкой мускулатуры Вазодилятация Повышение проницаемости сосудов Активация лейкоцитов Агрегация тромбоцитов
Монокины	Интерлейкин-1 Фактор некроза опухоли	Моноциты -макрофаги	Активация лейкоцитов и других клеток Пролиферация и активация лимфоцитов Усиление фагоцитоз Стимуляция пролиферации и активации фибробластов Стимуляция тканевой деструкции
Лимфокины	Фактор, активиру­ющий макрофаги Фактор, угнетаю­щий макрофаги Интерлейкин-2	Т-лимфоциты	Активация и угнетение макрофагов Стимуляция гранулоцитов и лимфоцитов Активация естественных киллеров
Активные формы кисло­рода	Супероксид-анион Гидроксил-анион Пергидроксил-анион Синглетный кислород Перекись водоро­да Гипохлорид	Гранулоциты Моноциты -макрофаги	Тканевая деструкция Активация гранулоцитов Стимуляция фагоцитоза Угнетение моноцитов
Другие малые молекулы	Окись азота	Моноциты-макрофаги Гранулоциты	Тканевая деструкция Активация гранулоцитов

4. Реакции сосудов микроциркуляторного русла: изменения кровотока, стадии и механизмы. Изменения реологических свойств крови в очаге воспаления, белкового состава и физико-химических свойств белков плазмы. Изменения проницаемости сосудов.

Расстройства микроциркуляции. Сосудистые явления развиваются вслед за воздействием воспалительного агента, поскольку первоначальные из них являются по своей природе рефлекторными. Они хорошо прослеживаются под микроскопом в классическом опыте Ю. Конгейма на брыжейке лягушки и включают ряд стадий:

1. Кратковременный рефлекторный спазм артериол, сопровождающийся побледнением ткани. Является результатом рефлекторного возбуждения вазоконстрикторов от воздействия воспалительного агента. Длится от нескольких десятков секунд до нескольких минут, так что его не всегда удается отметить.

2. Артериальная гиперемия, обусловленная расширением артериол, механизм которой, с одной стороны, связан аксонрефлекторным возбуждением вазодилататоров (Вазодилататор - лекарственное вещество, вызывающее расширение кровеносных сосудов и увеличение кровотока в них), а с другой - с непосредственными сосудорасширяющими эффектами медиаторов воспаления: нейропептидов, ацетилхолина, гистамина, брадикинина, простагландинов и др. Артериальная гиперемия лежит в основе двух основных внешних местных признаков воспаления - покраснения и повышения температуры ткани. Кроме того, в воссоздании жара имеет значение повышенная теплопродукция в очаге из-за усиленного обмена веществ.

3. Венозная гиперемия. Она может развиться уже через несколько минут после воздействия флогогена и характеризуется значительной продолжительностью - сопровождает весь ход воспалительного процесса. Одновременно, поскольку при ее участии осуществляются основные воспалительные явления, она считается истинной воспалительной гиперемией.

В механизме венозной гиперемии различают 3 группы факторов:

а) нарушения реологических свойств крови и ее циркуляции. Сюда относятся повышение вязкости крови вследствие ее сгущения, обусловленного экссудацией, потери альбуминов, увеличения содержания глобулинов, изменения коллоидного состояния белков; усиление сопротивления кровотоку в результате краевого стояния лейкоцитов, набухания и агрегации эритроцитов; выход жидкой части крови в воспаленную ткань и сгущение крови, образование микротромбов вследствие активации фактора Хагемана и уменьшении содержания гепарина; нарушение характера кровотока - замедление тока крови в осевой зоне, уменьшение краевой плазматической зоны;

б) изменения сосудистой стенки, которые включают потерю сосудистого тонуса вследствие паралича нервно-мышечного аппарата сосудов; снижение эластичности сосудистой стенки; набухание эндотелия и повышение его адгезивности, в результате чего просвет сосудов сужается, создаются условия для прилипания лейкоцитов к эндотелию;

в) тканевые изменения, состоящие в сдавлении венул и лимфатических сосудов отечной, инфильтрированной тканью; снижении упругости соединительной ткани. Многие из перечисленных факторов являются и причинами, и одновременно следствиями развивающейся венозной гиперемии.

Воспалительная гиперемия отличается от других видов гиперемии (вызываемой, например, механическим фактором) значительным ослаблением или даже извращением реакции сосудов воспаленной ткани на действие сосудосуживающих агентов (адреналин, кофеин) и на раздражение симпатических нервов. Это явление может быть связано с «десенсибилизацией» сосудов, т.е. сниженной или качественно измененной их чувствительностью к действию вазоконстрикторных стимулов, что обусловлено блокадой рецепторов. Другие отличия воспалительной гиперемии связаны с более выраженным кровенаполнением воспаленного участка органа или ткани, расширением и увеличением количества функционирующих капилляров, интенсивностью микроциркуляции, отставанием линейной скорости кровотока и др., что позволяет рассматривать воспалительную гиперемию как специальный вид нарушений микроциркуляции.

4. Стаз. Он может развиться в некоторых разветвлениях сосудов воспаленной ткани. Распространенный стаз характерен для острого, быстро развивающегося, например гиперергического, воспаления. Как правило, нарушение кровотока при воспалительном стазе является преходящим, однако при возникновении повреждений сосудистой стенки и тромбов во многих микрососудах стаз становится необратимым.

С развитием престатического состояния наблюдается маятникообразное движение крови – во время систолы она движется от артерий к венам, во время дистолы – в противоположном направлении. Наконец, движение крови может полностью прекратиться и развивается стаз, следствием которого могут быть необратимые изменения клеток крови и тканей.