3.2. Фармакологические свойства трансдермальной терапевтической системы, содержащей 3-оксифеназепам

В настоящее время большое внимание уделяется разработке лекарственных форм для различных способов введения и, в частности, трансдермальным терапевтическим системам (ТТС). Только в США разработано и внедрено более 25 ТТС для системного лечения различных заболеваний. Они содержат нитроглицерин для лечения стенокардии , клонидин для лечения гипертонической болезни , фентанил для снятия сильных болей, особенно у онкологических больных , эстрадиол для снятия симптомов при менопаузе и лечении гиподинамизма. Мы изучали фармакологическое действие 3-оксифеназепама — активного метаболита транквилизатора феназепама, оказывающего более выраженное седативное, миорелаксантное и противосудорожное действие, в лекарственной форме ТТС. Система представляет собой гидрогелевую матрицу, состоящую из поливинилового спирта и 1,2-пропиленгликоля .[5]

Экспериментальная часть

Опыты проводили на беспородных белых мышах-самцах массой 18—20 г. В каждой группе было по 6—8 животных. На выбритый участок спины между лопатками апплицировали ТТС, содержащую 3-оксифеназепам в дозе 0,4 мг/см2. В качестве контроля использовали животных, которым апплицировали ТТС, не содержащие активного вещества. Седативное действие данного вещества оценивали по методике открытого поля, где регистрировали число пересеченных опытными животными квадратов (двигательная активность), число стоек животных на задних лапах (вертикальная активность) и число заглядываний в отверстия (ориентировочно-исследовательское поведение). Наблюдение проводилось в течение 5 мин с поминутной регистрацией данных параметров. Миорелаксантное действие определяли по методу вращающегося стержня. Если экспериментальное животное в течение 2 мин падало со стержня (2 падения и более), то это указывало на наличие эффекта миорелаксации. Противосудорожное действие определяли по методу максимального электрошока.[7]

Через 1 ч после аппликации ТТС наблюдается увеличение двигательной активности экспериментальных животных, что может быть связано с активирующим действием препарата. Снижение активности в период 4—6 ч, возможно, объясняется увеличением концентрации поступающего в организм животных (и как следствие увеличение концентрации в биофазе действия — головном мозге) 3-оксифеназепама из апплицируемой ТТС. К 8 ч содержание вещества достигает максимума, а следовательно, достигает минимума и двигательная активность. К 12 ч и далее двигательная активность увеличивается до уровня контроля, что можно объяснить преобладанием процессов элиминации 3-оксифеназепама над процессами поступления его из матрицы в организм экспериментальных животных.

К 1-му часу аппликации ТТС также наблюдается увеличение вертикальной активности и затем ее снижение до минимума к 6—8 ч; к 12 ч и далее этот показатель выходит на уровень контроля.[11]

В течение 1-го часа количество 3-оксифеназепама, поступившего из матрицы в биофазу действия, недостаточно для угнетения ориентировочно-исследовательского поведения, вследствие чего она находится практически на одном уровне с контролем. В период 4—8 ч отмечен минимальный уровень активности, что связано с поступлением вещества в организм, и к 12 ч опыта наблюдается незначительное увеличение ориентировочно-исследовательского поведения, которое к окончанию опыта находится практически на постоянном уровне, что может быть связано с образованием кожного депо, в результате чего концентрация 3-оксифеназепама поддерживается на стационарном уровне благодаря медленному высвобождению препарата из апплицированной ТТС. Данные, полученные при изучении седативного действия 3-оксифеназепама в составе ТТС в интервале 0,5—120 ч, подтверждаются при изучении миорелаксантного действия. Миорелаксантный эффект оценивали по нарушению координации движений, походки и равновесия мышей на вращающемся стержне (8 об/мин). В сроки от 0,5 до 4 ч и от 6 до 120 ч наблюдалось 100% отсутствие миорелаксантого эффекта. В период времени от 4 до 6 ч миорелаксантный эффект по сравнению с контролем составил 16%. Таким образом, применение трансдермальной формы 3-оксифеназепама обеспечивает проявление седативных свойств на фоне практически отсутствующего эффекта миорелаксации. Препараты бенздиазепинового ряда оказывают противосудо-рожное действие, что позволяет применять их при лечении малых и больших форм судорожных припадков. Противосудорожное действие данного препарата оценивали по методу максимального электрошока, так как этот тест представляет собой модель, отвечающую проявлениям grand mal. Из представленных данных видно, что защитные свойства 3-оксифеназепама (способность препятствовать развитию эпилептоформных припадков) в составе ТТС проявляются уже в первые 30 мин, к 4 ч опыта они достигают максимума и сохраняются на данном уровне практически в течение всего эксперимента. Эти данные подтверждаются результатами, полученными по тестам открытого поля и вращающегося стержня. В начале опыта (0,5 — 1 ч) концентрация 3-оксифеназепама в организме опытных животных невелика, вследствие чего поведенческая активность мышей находится на уровне контрольных значений, однако количество выживших животных после применения максимального электрошока составляет 50 и 67% соответственно. В сроки 4—8 ч наблюдается максимальное действие препарата по всем показателям, что соответствует его максимальной концентрации в организме подопытных животных (процесс поступления вещества во внутреннюю среду организма преобладает над процессом элиминации). К 12 ч и далее вследствие установления кожного депо концентрация 3-оксифеназепама в организме поддерживается на стационарном уровне и защита от максимального электрошока составляет 84%.[5]

Выводы

1. Изучено седативное действие 3-оксифеназепама в составе ТТС и показано, что данный препарат при трансдермальном введении начинает оказывать максимальное седативное действие к 4 ч аппликации ТТС, продолжающееся до конца опыта.

2. При изучении миорелаксантного действия 3-оксифенозепама установлено, что эффект практически отсутствует на всем протяжении эксперимента (проявления его в период 4—6 ч составляет лишь 16%).

3. В результате изучения противосудорожного действия установлено, что максимальный противосудорожный эффект препарата наблюдается с 4 ч опыта и продолжается в течение 120 ч.[6]