Значение апоптоза в патогенезе заболеваний

Примеры апоптоза клеток в организме:

1. В процессе онтогенеза и эмбриогенеза.

Апоптоз играет жизненно необходимую роль в процессе эмбрионального и онтогенетического развития организма. Он наблюдается при различных морфогенетических процессах в организме.

Хорошо исследована апоптотическая гибель клеток при эмбриональном развитии беспозвоночных животных (нематоды), при метаморфозе насекомых. Изучена и запрограммированная клеточная гибель в процессе эмбриогенеза высших позвоночных: при развитии нервной системы, глаза млекопитающих, сердца. Нарушение апоптоза в эмбриогенезе может приводить к, врожденным уродствам, различным заболеваниям, в том числе и злокачественным новообразованиям внутриутробной гибели плода.

2. В тканях взрослого организма.

Во взрослом организме явление апоптоза распространено в различных типах тканей. Он встречается как в быстро пролиферирующих клеточных популяциях, так и в медленно пролиферирующей популяции клеток (гепатоциты, клетки эпителия коры надпочечников). В первом случае апоптоз выполняет функцию гомеостатической регуляции оптимального объема ткани. Во втором случае - роль апоптоза в основном связана с дифференцировкой клеток.

3. При патологических состояниях.

Апоптотическая гибель клеток наблюдается при разнообразных патологических состояниях организма. Этим путем осуществляется гибель клеток в эндокринно-зависимых тканях при. Гибель клеток путем апоптоза происходит также и при уменьшении кровоснабжения органа - ишемическая болезнь сердца.

Путем программированной клеточной гибели происходит удаление клеток, выживание которых нежелательно для организма, например клеток мутантных, а также клеток, зараженных вирусом. В последнем случае этот процесс имеет важное биологическое значение, так как фрагментация ДНК предупреждает перенос генетического материала в другие клетки.

Таким образом, апоптоз является широко распространенным общебиологическим механизмом, ответственным за поддержание постоянства численности клеток, формообразование, выбраковку дефектных клеток.

Причины апоптоза

Феномен апоптоза является результатом действия различных факторов, которые приводят к гибели клетки.

К ним могут быть отнесены неспецифические факторы: температура, оксиданты, свободные радикалы, токсические агенты, гамма- и УФ- излучение и др. Во всех этих случаях происходит индукция апоптоза, апри увеличении дозы соответствующего агента будет развиваеться некроз клетки. Поскольку апоптоз явление физиологическое, то в организме должны быть факторы, которые приводят к апоптозу клетки. В настоящее времени известно, что апоптоз могут вызывать как внутриклеточные сигналы, так и внешние, которые опосредуют свое действие через рецепторные системы, которые сами по себе не являются деструктивными или токсическими. В целом, если идет речь о физиологических факторах, то следует применять термин регуляция апоптоза клетки, так как известна группа физиологических ингибиторов и активаторов апоптоза.

Роль апоптоза в иммунной системе

Чувствительность незрелых тимоцитов к ГК- индуцированному апоптозу характерна для многих биологических видов, в том числе для грызунов, птиц и человека. Чувствительность Т-клеток к ГК зависит и от стадии развития лимфоцитов. Пре-Т-клетки костного мозга, незрелые Т-клетки тимуса чувствительны к физиологическим дозам ГК. Ранее считалось, что зрелые модулярные тимоциты, периферические лимфоциты резистентны к ГК. Однако недавно было показано, что определенные субпопуляции зрелых Т-лимфоцитов (к ним относятся натуральные киллеры и цитотоксические Т-лимфоциты) претерпевают апоптоз под действием ГК. В- клетки тоже чувствительны к ГК в зависимости от стадии своего развития. Пре- В- клетки, незрелые В- клетки гибнут под действием ГК путем апоптоза. Зрелые В- лимфоциты к ГК нечувствительны.

Действие гормонов опосредовано специфическими внутриклеточными рецепторами (для данных приведенных примеров). Рецептор, путем связывания лиганд, регулирует транскрипцию гормоночувствительных генов. Это могут быть гены, продукты которых регулируют апоптоз- специфические гены или продвижение клетки по клеточному циклу. Другими физиологическими важными регуляторами апоптоза являются цитокины. Цитокины - это обширная группа белков, которые регулируют пролиферацию и дифференцировку клеток при связывании их со специфическими рецепторами на клетках-мишенях. В отличие от гормонов, цитокины преимущественно действуют на пара- и аутокринном уровне. Цитокины подразделяются на 3 большие группы (в зависимости от функции и структуры): семейство Фактора некроза опухоли (ФНО), ростовые факторы (колониестимулирующие факторы, эпидермальный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста и т.д.) и спиральные цитокины (интерлейкины, интерфероны). Эффект цитокинов на клетки также неоднозначен: для одних клеток они выступают в роли ингибитора апоптоза, для других - в роли индуктора апоптоза. Это зависит от функционального состояния клетки, типа клетки, от стадии ее дифференцировки.

Наиболее хорошо изучена последовательность событий, которая приводит клетку к апоптозу в результате взаимодействия со специфическими рецепторами белков из семейства ФНО. Представителем этой группы белков является система Fas/Fas-L. Следует отметить, что для этой системы не известны другие функции, кроме индукции апоптоза клетки. Fas/APO-l/CD-95 -рецептор, который по структуре относится к рецепторам семейства ФНО. Взаимодействие Fas с Fas-L (лиганд) или с моноклональными антителами приводит клетку к апоптозу. Fas конститутивно экспрессируется на поверхности клеток многих типов: тимоцитах, активированных Т- и В- лимфоцитах, лимфобластоидных клеточных линиях, а также на кератиноцитах, фибробластах, гепатоцитах, миелоидных клетках. Человеческий Fas состоит из 325 аминокислотных остатков, он относится к мембранным белкам I типа. Т.е. в его структуре можно выделить трансмембранный, внеклеточный, цитоплазматический домены. Гомология последовательности аминокислот среди рецепторов семейства ФНО высока, примерно 80 аминокислотных остатков образуют домен смерти (DD), который вовлекается в белок - белковое взаимодействие с белками цитоплазмы, генерируя сигнал смерти. У человека ген Fas локализован в длинном плече хромосомы 10, и он состоит из 9 экзонов.

Fas-L является цитокином, и он относится к семейству цитокинов ФНО. Fas-L экспрессируется на натуральных киллерах, активированных Т-лимфоцитах, а также на паренхимных клетках передней камеры глаза, клетках Сертоли, что позволяет этим клеткам убивать любую Fas- экспрессирующую клетку, в том числе и активированный Т-лимфоцит. Этот механизм определяет появление мест, защищенных от иммунной системы. Fas-L существует в двух формах: нерастворимой (мембраносвязанной) и растворимой, отщепляемой от клетки с помощью металлопротеиназы. Сохраняет свою активность растворимая форма человеческого Fas-L. Подобно другим лигандам рецепторов семейства ФНО, Fas-L - это гомотример связывается с 3 молекулами Fas.

При связывании рецептора с лигандом происходит олигомеризация цитоплазматических белков: (1) DD (домен смерти), относящийся к рецептору, (2) адапторного белка - FADD (Fas-ассоциированный домен смерти), содержащий DED - эффекторный домен смерти и (3) прокаспазы-8:

В результате происходит активация апоптоз-специфической протеазы (каспазы-8) и развиваются характерные для апоптоза процессы. Мутации в в гене fas-L или гене fas приводят к развитию аутоиммунных заболеваний.

Важная роль в регуляции апоптоза клеток иммунной системы принадлежит другим цитокинам (интерлейкинам, интерферонам). Интенсивно ведутся работы по выяснению апоптогенного действия интерлейкинов. Было обнаружено, что они являются индукторами апоптоза в здоровых и в онкологических клетках и клеточных линиях. Например, ИЛ-12 индуцирует апоптоз натуральных киллеров, ИЛ-4 и ИЛ-10 - периферических моноцитов человека,а ИЛ-10 - Т-лимфоцитов. Но не только роль индукторов апоптоза свойственна интерлейкинам, не менее выраженный эффект цитокинов наблюдается и в предотвращении апоптоза. Один и тот же ИЛ может быть индуктором апоптоза или его ингибитором. Различия в ответе клеток наблюдаются для разных клеток-мишеней и зависят от степени их развития и дифференцировки. Например, ИЛ-1 является индуктором апоптоза для клеток мышиной тиомы в случае ингибирования размножения клеток (фаза плато на кривой роста) и ингибитором апоптоза для этих же клеток в случае их интенсивного размножения (фаза роста га той же кривой). ИЛ-2 является ингибитором апоптоза В- лимфоцитов, Т-лимфоцитов. ИЛ-4 тоже ингибирует апоптоз В- лимфоцитов и Т-лимфоцитов. ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-9 известны только как ингибиторы апоптоза клеток иммунной системы.

Неоднозначна и роль интерферонов (ИФ) по влиянию на клетки иммунной системы. В одних случаях интерферон вызывает апоптоз (клетки костного мозга), в других - является ингибитором апоптогенного сигнала (периферические моноциты человека).

Интересные данные касаются регуляции апоптоза и пептидными ростовыми факторами. Имеется достаточное количество сведений о том, что факторы роста предотвращают развитие апоптоза в клетках. Удаление этих факторов роста из культуры клеток приводит к типичным апоптотических проявлениям.

Таким образом, программированная гибель клетки (апоптоз) является тем механизмом, который обуславливает элиминацию клеток с определенной специфичностью рецепторов. Наличие в организме физиологических факторов (индукторов и ингибиторов апоптоза) позволяет сделать вывод о том, что программированная гибель клетки зависит от соотношения факторов, вызывающих апоптоз и предотвращающих его, а также от регуляторных внутриклеточных механизмов.