Механизм формирования лекарственной устойчивости.

Ферментативная инактивация лекарствен­ных препаратов. Реализуется на вне- и внутриклеточном уровне. Изменение активности ферментов связано с мутациями генов, регулирующих их синтез либо с увеличением образования числа копий генов, кодирующих его (амплификация).

1. В-лактамазы:

грамположительные бактерии секретируют ферменты, гидро-лизующие В-лактамовое кольцо в окружающую среду, что приво­дит к снижению концентрации препарата. Для них характерна по-пуляционная резистентность — большая доза инфекционного агента определяет более интенсивное развитие устойчивости. Ферменты кодируют индуцибельные гены, т. е. ферменты более интенсивно синтезируются в присутствии препарата; гамотрицательные бактерии благодаря особенностям их стро­ения проникают внутрь клетки, где они взаимодействуют с фер­ментами в периплазматическом пространстве. Проявляют более выраженную резистентность (по сравнению с грамположительными бактериями), не зависящую от дозы инфекционного агента. По специфичности р-лактамазы грамотрицательные бактерии разде­ляют на пять групп (одни взаимодействуют только с пенициллинами, другие — только с цефалоспоринами, а некоторые — с обо­ими типами антибиотиков). Синтез ферментов происходит перма­нентно, вне зависимости от наличия лекарственного средства; ко­дирующие гены могут располагаться в плазмидах или бактериальной хромосоме.

2. Ацетилтрансферразы, фосфорилазы и нуклеотидазы модифицируют аминогликозиды, препятствуя их связыванию с рибосомами (механизм действия хлорамфениколацетилтрансферазы аналогичен действию ацетилтрансфераз аминогликозидов). Ферменты расположены на поверхности цитоплазматической мембраны и инактивируют лишь часть препарата, проникшую в клетку, так то концентрация препарата в биологических жидкостях снижается незначительно (не более чем на 0,5 %).

Изменения проницаемости клеточной стенки. Способность к проникновению лекарственных препа­ратов детерминирована самой природой клеточной стенки. На­пример, большинство антибиотиков легко попадает внутрь грам-положительных бактерий, в то время как оболочка грамотрица­тельных служит барьером для многих из них, в особенности для тех, чьи мишени расположены в цитоплазме, и препараты прояв­ляют выраженную гидрофильность (тетрациклины, аминоглико­зиды, макролиды и др.).

Порины — протеины мембраны грамотрицательных бакте­рий, опосредующие проникновение многих гидрофильных анти­биотиков с Mr около 650 кД; различные факторы (например, му­тации) изменяют их структуру и тем самым снижают проницае­мость клеточной стенки.

Липополисахариды ингибируют проникновение через кле­точную стенку гидрофобных (липофильных) антибактериальных агентов. R-формы, лишенные полисахаридной капсулы и содер­жащие незначительные количества ЛПС, обычно чувствительны к большинству антибиотиков.

3. Изменения электронного транспорта: проникновение аминогликозидов прямо зависит от переноса электрона к атому кислорода. Такие препараты неэффективны против анаэробов и факультативных бактерий, пребывающих в анаэробных условиях (например, при образовании абсцессов). Ферментирующие бактерии (например, стрептококки) также резистентны к их действию.

Прочие факторы. Отмечена способность некоторых бактерий отвечать на фармакологическое воздействие повышени­ем синтеза транспортных белков, выводящих препараты (напри­мер, тетрациклины) из клетки. Некоторые микроорганизмы (на­пример, Streptococcus pneumoniae) способны трансформировать бактерицидную активность антибиотиков в бактериостатическую; эффект обусловлен снижением проницаемости клеточной стенки и связыванием препарата муреингидралазами (аутолитический фермент).