6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (52)

1, 2009			Лекции и обзоры
последнем исследовании использовались толь-		ентов). Эффективность лечения оценивалась с
ко от пациентов с прекоровой мутацией HBV		помощью такого статистического показателя, как
(HBeAg-негативные, HBV ДНК-позитивные),		отношение шансов (odds ratio). По результатам
при этом хорошо известно, что именно HBeAg		мета-анализа на момент окончания 6-месячного
ответственен за иммунотолерантность и анергию		курса терапии отношение шансов (95% довери-
Т-клеток. Следовательно, прекоровые мутации		тельный интервал) по вирусологическому, биохи-
могут иметь определенное влияние на синтез		мическому и полному ответу (сочетание биохими-
ИЛ-10, хотя для подтверждения этой гипотезы		ческого и вирусологического ответов) было выше
требуются дальнейшие исследования.		на фоне лечения тимозином альфа-1 в сравнении
E. Loggi и соавт. установили также, что у паци-		с ИФН. Показатели составили 0,62 (0,35, 1,10);
ентов с инфекцией HBV продукция ИЛ-4 моно-		0,60 (0,34, 1,05) и 0,54 (0,30, 0,97) соответст-
нуклеарными клетками периферической крови не		венно. На момент окончания периода наблю-
модифицируется различными экспериментальны-		дения прослеживалась аналогичная тенденция.
ми условиями в сравнении с исходными значе-		Отношение шансов составило 3,47 (2,05, 6,71);
ниями. Тем не менее, воздействие ИФН-α заметно		3,1 (1,74, 5,62) и 2,69 (1,47, 4,91). Следовательно,
усиливает синтез ИЛ-10, между тем как тимозин		эффективность тимозина альфа-1 увеличивается с
альфа-1 индуцирует его значительное снижение в		течением времени и более заметна к окончанию
сравнении с исходным уровнем. Инкубация кле-		периода наблюдения за пациентами после завер-
ток с комбинацией тимозина альфа-1 и ИФН-α		шения терапии. В трех из четырех исследований
способна полностью изменить ИФН-индуциро-		анализировались пациенты с HBeAg-негативным
ванное повышение ИЛ-10. И наконец, в исследо-		ХГВ, поэтому полученные результаты более при-
вании E. Loggi и соавт. утверждается, что тимо-		менимы именно к этому варианту течения хрони-
зин альфа-1 увеличивает синтез ИФН-индуциро-		ческой инфекции [8].
ванного антивирусного белка 2′,5′-ОАС. Таким		Проведено	рандомизированное	контролируе-
образом, комбинация тимозина альфа-1 и ИФН-α		мое исследование с участием 96 пациентов с
индуцирует значительное увеличение содержания		HBeAg-поз т вным ХГВ, которым проводилось
ИЛ-2 и блокирует вызываемое ИФН-α повы-		лечение л мфобластоидным ИФН в дозе 5 млн
шение уровня ИЛ-10, что может быть успешно		МЕ в комб нации с тимозином альфа-1 в дозе
использовано в лечении ХГВ.		1,6 мг 3 раза в неделю; группа сравнения получа-
Тимозин альфа-1 в лечении хронического		ла монотерапию лимфобластоидным ИФН (5 млн
-		МЕ). Длительность курса составила 24 нед.
гепатита В. Этой проблеме было посвящено
несколько исследований. В одном из них пре-		Исчезновение HBeAg зарегистрировано в 45,8
парат назначался в дозе 1,6 мг 2 раза вВестинеделю 28% случаев соответственно через 1 год после
в течение 6 и 12 мес. Полный ответ, который		окончания терапии (р=0,067). Достоверных раз-
определялся нормализацией АлАТМ, отсутствием		личий в уровне сероконверсии HBeAg (43,8 и
HBV ДНК методом гибридизации и отсутствием		28%, р=0,104) и нормализации уровня АлАТ
HBeAg в течение 12 мес после окончания лече-		(56,3 и 53%, р=0,982) в эти сроки выявлено не
ния, встречался соответственно у 40–45% и у 32%		было. Исследование эффективности тимозина
пролеченных пациентов с HBeAg-позитивным		альфа-1 при лечении китайских пациентов с
гепатитом В. Больные с генотипом В отвечали		HBeAg-негативным ХГВ (1,6 мг 2 раза в неделю
на лечение лучше, чем с генотипом С (52 и 24%,		в течение 6 мес) показало наличие у 11 (42,3%) из
р=0,036) [7].		26 больных по истечении указанного срока полно-
Другое исследование с участием 316 японских		го ответа (нормализация АлАТ и отсутствие HBV
пациентов с HBeAg-позитивным ХГВ, получав-		ДНК), установленного методом ПЦР. Главными
ших 0,8 мг или 1,6 мг тимозина альфа-1 в режиме		преимуществами лечения тимозином альфа-1 слу-
6 раз в неделю в течение первых 2 нед, а затем		жат фиксированная длительность курса и мини-
2 раза в неделю в течение последующих 22 нед		мальное количество побочных эффектов [7].
терапии, показало сероконверсию HBeAg в 18,8		На основании проведенных		исследований
и 21,5% случаев (0,8 или 1,6 мг) соответственно.		Азиатско-тихоокеанская ассоциация по изуче-
В данном исследовании среди лиц с серокон-		нию печени (APASL) включила тимозин альфа-1
версией HBeAg (21,5%) генотип С имели 95%		в перечень	иммуномодулирующих		препаратов
пациентов. Эти результаты сходны с показателя-		для лечения ХГВ помимо стандартного и пеги-
ми исследования, выполненного на Тайване, где		лированного интерферона α. В результате были
многие больные с сероконверсией HBeAg (24%)		сформулированы рекомендации по			применению
также имели генотип С [7].		иммуномодулирующей терапии при хроническом
Опубликованы результаты мета-анализа 4 ран-		гепатите В, часть которых приводится ниже [7].
домизированных контролируемых исследований,		1. HBeAg-позитивный хронический гепатит В
в которых сравнивалась эффективность тимозина		Полный курс лечения стандартным интерфе-
альфа-1 и ИФН в лечении ХГВ (всего 199 паци-		роном α, пегилированным интерфероном α или

31

Лекции и обзоры										1, 2009
тимозином альфа-1 рекомендован пациентам с			как ранний вирусологический ответ (12-я неделя).
сывороточным уровнем	HBV ДНК	> 20 000	В конце лечения (48-я неделя) или в конце перио-
МЕ/мл и АлАТ > 2–10×ВЛН (верхний лимит			да наблюдения (72-я неделя) вирусологический
нормы).			ответ соответствовал неопределяемой в сыворотке
Дозы и длительность применения:			крови HCV РНК (< 600 МЕ/мл). Полный курс
· ИФН-α в дозе 5 млн МЕ ежедневно или			лечения, включая 24-недельный период наблюде-
10 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4–6 мес.			ния, завершили 38 пациентов.
Минимальная доза 5 млн MЕ 3 раза в неделю			Ранний вирусологический ответ, характери-
может быть использована у пациентов азиатского			зующийся как негативный тест на HCV РНК
происхождения.			через 12 нед терапии, наблюдался в 52,5% случа-
· Пег-ИФН-α-2а 180 мкг еженедельно или			ев, снижение HCV РНК > 2 log10 на 12-й неде-
Пег-ИФН-α-2b 1,5 мкг на 1 кг массы тела ежене-			ле –	в 57,5%.		На	момент окончания лечения
дельно в течение 6–12 мес.			вирусологический ответ был получен у 52,6%
· Тимозин альфа-1 1,6 мг 2 раза в неделю в			пациентов, а к 72-й неделе (устойчивый вирусо-
течение 6 мес.			логический ответ) – у 21,1% (рис. 1). Тимозин
2. HBeAg-негативный хронический гепатит В			альфа-1 всеми больными переносился хорошо,
Полный курс лечения стандартным интерфе-			уменьшения дозы не требовалось, побочных
роном α, пегилированным интерфероном α или			эффектов не зарегистрировано.
тимозином альфа-1 рекомендован пациентам с
сывороточным уровнем	HBV ДНК	> 20 000		%
МЕ/мл и АлАТ > 2–10×ВЛН, или HBV ДНК >				30	Все пациенты				1 й генотип
2000 МЕ/мл с выраженными гистологическими			РНК	25
изменениями в печени.
			HCV	20
Доза и длительность применения:
				15
· ИФН-α в дозе 5 млн MЕ ежедневно или			с
			Пациенты
10 млн MЕ 3 раза в неделю в течение 12 мес.				10
Минимальная доза 5 млн МЕ 3 раза в неделю				5
может быть использована у пациентов азиатского
				0
происхождения.						HALT C		Jacobson	Роо	Jacobson
· Пег-ИФН-α-2а 180 мкг еженедельно или				Роо
				соавт.				и соавт.	и соавт.	и соавт.
Пег-ИФН-α-2b 1,5 мкг на 1 кг массы тела ежене-
дельно в течение 12 мес.				Тимозин альфа 1 +Пег ИФН α 2a +рибавирин
· Тимозин альфа-1 1,6 мг 2 раза в неделю в				Пег ИФН α 2a +рибавирин
		-		Пег ИФН α 2a +рибавирин
течение 6–12 мес.		Вести
Тимозин альфа-1 в лечении хронического			Рис. 1. Частота устойчивого вирусологического отве-
	М
гепатита С. Тимозин альфа-1 показал свою			та у пациентов, ранее не ответивших на комбини-
эффективность в лечении одной из наиболее			рованное лечение, на фоне применения различных
сложных групп пациентов с хронической инфек-			терапевтических схем
цией HCV – не ответивших на терапию комбина-
цией интерферона и рибавирина.			Учитывая успешные результаты данной рабо-
Исследование, недавно проведенное J. Poo,			ты,	в настоящее			время в Европе			проводится
ставило целью изучение эффективности тимозина			III фаза двойного слепого рандомизированного
альфа-1 в комбинации с Пег-ИФН-α-2а и рибави-			исследования, в которой оцениваются эффектив-
рином при повторном курсе лечения пациентов,			ность и безопасность тройной терапии. В него
которые не ответили на предыдущий 6-месячный			включено 550 пациентов, не ответивших на ранее
курс терапии ИФН-α и рибавирином [3]. В этом			проведенное лечение пегилированным интерфе-
открытом исследовании 40 пациентов получали			роном и рибавирином. Этим больным проводится
тимозин альфа-1 (1,6 мг 2 раза в неделю), Пег-			тройная терапия либо Пег-ИФН-α-2а + тимозин
ИФН-α-2а (180 мкг 1 раз в неделю) и рибавирин			альфа-1 + рибавирин в течение 48 нед, либо
(от 800 до 1000 мг/сут) в течение 48 нед. У всех			Пег-ИФН-α-2а + плацебо + рибавирин также в
больных отмечены положительный тест на HCV			течение 48 нед. Дизайн исследования приведен
РНК, полученный методом ПЦР, повышенный			на рис. 2.
уровень АлАТ и компенсированное заболевание			Тимозин альфа-1 в лечении гепатоцел-
печени. Во всех случаях хронический характер			люлярной карциномы. Тимозин альфа-1 нашел
заболевания был подтвержден с помощью био-			применение в иммунной противораковой терапии,
псии печени.			в частности в лечении ГЦК, которая относит-
Изменение HCV РНК с позитивной на нега-			ся к финальной стадии хронической инфекции
тивную или уменьшение вирусной нагрузки на			вирусами гепатитов В и С и у лиц европейской
2 log10 по сравнению с первичной расценивалось			расы развивается, как правило, на фоне цирроза

32

1, 2009					Лекции и обзоры
			24 я неделя		48 я неделя	Продолжение
	12 я неделя	Прекращение терапии,
						терапии
	Ранний		если HCV РНК+
						(24 я неделя)
Начало	вирусологический
исследования	ответ			Ответившие на терапию (продолжение терапии)
	Пег ИФН α 2a 180мг/нед +
Фаза подготовки	рибавирин 1000–1200 мг/сут +			Не ответившие на терапию (прекращение терапии)
	тимозин альфа 1 1,6мг 2 раза в неделю
(8 нед)
	Пег ИФН α 2a 180мг/нед +			Ответившие на терапию (продолжение терапии)
	рибавирин 1000–1200 мг/сут +
	плацебо тимозин альфа 1
				Не ответившие на терапию (прекращение терапии)
Рис. 2. Дизайн европейского исследования эффективности тройной схемы лечения пациентов с хроническим
гепатитом С, ранее не ответивших на терапию пегилированным интерфероном/рибавирином

печени. По статистике каждый год в мире реги-	6 летальных исходов. Однако в группе пациен-
стрируется более 600 000 новых случаев ГЦК.	тов, получавших тимозин альфа-1, количество и
Опухоль характеризуется быстро прогрессирую-	тяжесть побочных эффектов были значительно
щим течением и неблагоприятным жизненным	ниже. Приведенные данные нуждаются в допол-
прогнозом. На ее ранних стадиях к стандартам	нительной проверке в исследовании III фазы.
лечения относят хирургическое вмешательство или
Вести
трансплантацию печени. Тем не менее, у большин-	Заключен е
ства больных к моменту установления диагноза
опухоль уже нерезектабельна. В такой ситуации	Тимозин альфа-1 представляет	собой ацети-
-	лированный полипептид, цепь которого состоит
в качестве паллиативного метода лечения приме-
няется трансартериальная химиоэмболизация	из 28 аминокислот. Исследованиями, в которых
(TAХЭ), при этом жизненный прогноз пациентов	изучался механизм действия тимозина альфа-1,
остается плохим. Улучшить его может применение	установлено, что он не только эффективно влия-
противораковой иммунотерапииМ, что дает основа-	ет на иммунную систему, но и оказывает прямое
ние для использования тимозина альфа-1.	действие на инфицированные вирусом клетки,
В сравнительном рандомизированном, кон-	что дает основание говорить о его «двойном»
тролируемом, мультицентровом исследовании,	механизме – как иммуномодулирующем, так и
проведенном в США [4], оценивались эффек-	прямом противовирусном.
тивность и безопасность применения тимозина	На основании проведенных	исследований
альфа-1 в комбинации с ТАХЭ и монотерапия	Азиатско-тихоокеанская ассоциация по изучению
ТАХЭ у 25 пациентов с нерезектабельной ГЦК.	печени включила тимозин альфа-1 в перечень
Все больные в течение 24 нед получали либо	иммуномодулирующих препаратов	для лечения
комбинированную терапию (тимозин альфа-1 в	ХГВ помимо стандартного и пегилированного
дозе 1,6 мг 5 раз в неделю в сочетании с ТАХЭ),	интерферона α.
либо монотерапию ТАХЭ. Период наблюдения	Тимозин альфа-1 показал свою эффективность
составил 2 года. Параметры эффективности лече-	в лечении одной из наиболее сложных групп
ния включали: ответ опухоли по шкале RECIST	пациентов с хронической инфекцией вирусом
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors),	гепатита С – не ответивших на терапию комбина-
выживаемость, изменение уровней α-фетопротеи-	цией интерферона и рибавирина.
на и клиническое состояние пациентов.	Препарат нашел применение в иммунной про-
По результатам исследования отмечалась тен-	тивораковой терапии, в частности в лечении гепа-
денция к увеличению выживаемости пациентов,	тоцеллюлярной карциномы, которая относится к
которые получали комбинированное лечение в	финальной стадии хронической инфекции вируса-
сравнении с монотерапией (выживаемость соста-	ми гепатита В и С и у лиц европейской расы раз-
вила 994 дня и 399 дней соответственно, р=0,44).	вивается, как правило, на фоне цирроза печени.
Побочных эффектов тимозина альфа-1 не выяв-	Тимозин альфа-1 успешно применяется в кли-
лено. В целом в исследовании отмечено 37 серь-	нической практике и требует дальнейших актив-
езных побочных эффектов лечения, в том числе	ных исследований.

33

Лекции и обзоры

1, 2009

Список литературы

1.Раци Г. Комбинированная терапия при хронических вирусных гепатитах // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2003. – Т. 13, № 5. – С. 58–66.

2.Camerini R., Ciancio A., de Rosa A., Rizzetto M.

Studies of therapy with thymosin alpha1 in combination with pegylated interferon alpha2a and ribavirin in nonresponder patients with chronic hepatitis C // Ann. N. Y. Acad. Sci. – 2007. – Vol. 1112. – P. 368–374.

3.Garaci E., Favalli C., Pica F. et al. Thymosin alpha 1: from bench to bedside // Ann. N. Y. Acad. Sci. – 2007.

– Vol. 1112. – P. 225–234.

4.Gish R., Baron A. Hepatocellular carcinoma (HCC): current and evolving therapies // Drugs. – 2008. – Vol. 11, N 3. – P. 198–203.

5.Hyodo N., Tajimi M., Ugajin T. et al. Frequencies of interferon-gamma and interleukin-10 secreting cells in peripheral blood mononuclear cells and liver infiltrating lymphocytes in chronic hepatitis B virus infection // Hepatol. Res. – 2003. – Vol. 27. – P. 109–116.

6.Loggi E., Gramenzi A., Margotti M. et al. In vitro effect of thymosin-alpha1 and interferon-alpha on Th1 and Th2 cytokine synthesis in patients with eAg-negative chronic hepatitis B // J. Viral Hepatol. – 2008. – Vol. 15, N 6.

– P. 442–448.

7.Piratvisuth T. Reviews for APASL guidelines: immunomodulator therapy of chronic hepatitis B // Hepatol. Int. – 2008. – N 2. – P. 140–146.

8.Yang Y.F., Zhao W., Zhong Y.D. et al. Comparison of the efficacy of thymosin alpha-1 and interferon alpha in the treatment of chronic hepatitis B: a meta-analysis // Antiviral Res. – 2008. – Vol. 77, N 2. – P. 136–141.

-Вести М

34

1, 2009	Оригинальные исследования

УДК [616.36-002.12:578.891]-085.281.8

Комбинированная терапия хронического гепатита С пегилированным интерфероном α-2а и рибавирином у больных с ВИЧ-инфекцией

и больных с моноинфекцией HCV

Н.Д. Ющук1, С.Л. Максимов1, Л.М. Иванова2, Е.А. Климова1, О.О. Знойко1, А.В. Кравченко3

(1Московский государственный медико-стоматологический университет, 2Клиническая инфекционная больница № 2 г. Москвы, 3Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом)

The combined therapy of chronic hepatitis with pegilated
Вести
interferon a-2а and ribavirin in patients with HIV-infection
and patients with HCV monoinfection
N.D. Yuschuk, S.L. Maximov, L.M. Ivanov, Ye.A. Klimova, O.O. Znoyko, A.V. Kravchenko
-
Цель исследования. Изучение эффективности		Aim of investigation. Studying of efficacy and safe-
и безопасности комбинированной терапии хрони-		ty of the combined therapy of chronic hepatitis C (CHC)
ческого гепатита С (ХГС) пегилированным интерфе-		by pegilated interferon α-2а in combination to ribavirin
М
роном α-2а в сочетании с рибавирином на ранних		at early stages of chronic hepatitis and HIV-infection at
стадиях хронического гепатита и ВИЧ-инфекции у		patients receiving no high activity antiretroviral therapy
больных, не получающих высокоактивной антирет-		(HAART), and comparison of these data with results of
ровирусной терапии (ВААРТ), и сравнение этих дан-		treatment of patients with HCV monoinfection.
ных с результатами лечения пациентов с моноин-		Materials and methods. Overall 50 CHC patients
фекцией HCV.		with HIV-infection at subclinical stage (stage 3–47
Материал и методы. Наблюдались 50 больных		patients) and stage 4А of secondary diseases in remis-
ХГС с ВИЧ-инфекцией на субклинической стадии		sionphasewithoutHAART(3 patients),aswellas49CHC
(стадия 3 – 47 больных) и стадии вторичных заболе-		patients without HIV-infection – the 1st and 2nd groups
ваний 4А в фазе ремиссии без ВААРТ (3 человека), а		respectively, were enrolled to the study. Pegilated inter-
также 49 пациентов с ХГС без ВИЧ-инфекции – соот-		feron α-2а and ribavirin were prescribed to patients
ветственно 1-я и 2-я группы. Больным был назначен		according to body weight for 48 wks irrespective to
пегилированный интерферон α-2а и рибавирин в		virus C genotype at combined HIV/CHC infection and
зависимости от массы тела: на 48 нед независимо		for 24–48 wk in relation to virus C genotype – to CHC
от генотипа вируса С при сочетанной инфекции		patients. The study had open, non-randomized, retro-
ВИЧ/ХГС и на 24–48 нед в зависимости от генотипа		spective and prospective design.
вируса С – пациентам с ХГС. Исследование было		Results. The rate of achievement of sustained viro-
открытым, нерандомизированным, ретроспектив-		logic response as a result of therapy of CHC at the HIV-
ным и проспективным.		infected patients is comparable to that for CHC patients
Результаты. Частота достижения устойчивого		without HIV-infection.
вирусологического ответа в результате терапии ХГС		Tolerability of combined therapy was satisfactory
у ВИЧ-инфицированных пациентов сопоставима с		at the majority of patients. The most common adverse
данными лечения больных ХГС без ВИЧ-инфекции.		laboratory manifestations were thrombocytopenia, leu-
Переносимость комбинированной терапии была		kopenia and neutropenia which did not require ces-
удовлетворительной у большинства пациентов.		sation of treatment. Ten patients of 1st group (20%)
Наиболее частыми нежелательными лабораторны-		dropped from the study, including 6 (12%) patients that

35

Оригинальные исследования			1, 2009
ми проявлениями были тромбоцитопения, лейкопе-		were excluded because of development of side effects.
ния и нейтропения, появление которых не привело к		The basic causes for cessation of therapy were depres-
отмене лечения. Выбыло из исследования 10 паци-		sion and long-term fever. During treatment significant
ентов 1-й группы (20%), в том числе 6 (12%) больных		decrease of CD4+ lymphocyte number took place, how-
из-за развития побочных эффектов. Поводом для		ever no clinical signs of HIV-infection progression has
отмены терапии послужили в основном депрессия		been found.
и длительная лихорадка. В процессе лечения имело		Conclusions. Antiviral therapy at combined HIV/
место достоверное снижение количества CD4+ лим-		CHC infection should be prescribed to all patients from
фоцитов, однако клинических признаков прогресси-		the moment of establishment of diagnosis of chronic
рования ВИЧ-инфекции отмечено не было.		hepatitis while patients require no HAART. It is recom-
Выводы. Противовирусную терапию при соче-		mended to carry out treatment of CHC at HIV-infected
танной инфекции ВИЧ/ХГС следует назначать всем		patients by pegilated interferon a-2а in combination to
больным с момента установления у них диагноза		ribavirin which dose should be adjusted to body weight
хронического гепатита, пока пациенты не нуждаются		of the patient.
в назначении ВААРТ. Терапию ХГС у ВИЧ-инфициро-		Key words: chronic hepatitis C, HIV-infection, pegi-
ванных рекомендуется проводить пегилированным		lated interferon a-2а, ribavirin.
интерфероном α-2а в сочетании с рибавирином,
доза которого должна рассчитываться в зависимо-
сти от массы тела больного.
Ключевые слова: хронический гепатит С, ВИЧ-
инфекция, пегилированный интерферон-α-2а, риба-
вирин.
о данным экспертов Всемирной органи-		ного интерферона α (Пег-ИФН-α) и рибавирина
зации здравоохранения, в мире виру-		(РБВ) в течение 48 нед независимо от генотипа
Псом иммунодефицита человека (ВИЧ)		вируса С [6]. В 2007 г. для части пациентов
ежегодно заражается от 4,3 до 6,6 млн человек,		эти рекомендац и были уточнены как в сторону
вирусами гепатитов с парентеральным механиз-		уменьшен я сроков лечения при 2-м и 3-м гено-
мом передачи – от 8 до 35 млн [6]. В России на		типах вируса С до 24 нед, так и в сторону уве-
31.12.2007 г. было зарегистрировано 448 459 слу-		личения длительности терапии до 72 нед при 1-м
-		г нотипе [18]. последние годы было проведено
чаев ВИЧ-инфекции [2], а сочетанное заражение
ВИЧ и вирусом гепатита С (HСV) отмечено у		несколько сравнительных рандомизированных
90% пациентов, заразившихся ВИЧ приВестивнутриисследований по изучению эффективности и безо-
венном введении психоактивных веществ [1–3].		пасности применения пегилированных и стандарт-
Одна из особенностей HСVМ-инфекции – высо-		ных препаратов интерферона α и рибавирина для
кий риск развития ее хронической формы, а при		лечения ХГС у больных с сочетанной инфекцией
смешанной инфекции HIV/HСV выявлено более		(ACTG А5071, RIBAVIC, PRESCO, APRICOT)
быстрое прогрессирование хронической болезни и		[9, 10, 16, 20] и с моноинфекцией HCV (PEG
формирование цирроза печени (ЦП) [17, 21] по		942 STUDY) [12]. Результаты этих исследований
сравнению с моноинфекцией HCV. С введением		выявили бóльшую эффективность комбинирован-
в клиническую практику высокоактивной анти-		ной терапии пегилированными интерферонами и
ретровирусной терапии (ВААРТ) для борьбы с		рибавирином по сравнению с их стандартными
ВИЧ-инфекцией улучшилось качество и увеличи-		вариантами, но она была ниже, чем у больных с
лась продолжительность жизни пациентов [11].		моноинфекцией HCV. У последних регистриро-
Вместе с тем, по данным ряда исследований, после		валась бóльшая эффективность Пег-ИФН-α-2а по
внедрения ВААРТ смертность от болезней печени		сравнению с Пег-ИФН-α-2b [7, 22]. Назначение
у ВИЧ-инфицированных увеличилась с 5–12 до		дозы РБВ в зависимости от массы тела увеличи-
35–50% [17]. Повышение смертности от болезней		вало частоту достижения устойчивого вирусоло-
печени было связано с уменьшением летальности		гического ответа (УВО) [12].
от оппортунистических инфекций, развитием гепа-		Следует отметить, что большинство больных
тотоксичности из-за проводимой ВААРТ, упот-		ВИЧ (82–85%) в указанных выше исследовани-
реблением алкоголя [19]. На рост смертности от		ях получали ВААРТ, а 15–40% имели признаки
ЦП в последние годы указывают и отечественные		ЦП, в связи с чем до 40% пациентов прекращали
авторы [5]. В связи с этим целесообразно осуще-		терапию гепатита досрочно вследствие развития
ствлять лечение хронического гепатита С (ХГС)		нежелательных явлений [10, 16, 18, 20]. Кроме
у ВИЧ-инфицированных пациентов на ранней		того, многие больные ХГС являются потребите-
стадии болезни печени и до начала ВААРТ.		лями внутривенных психоактивных веществ, что
До 2008 г. стандартом терапии ХГС у ВИЧ-		может влиять на приверженность к терапии и
инфицированных было назначение пегилирован-		результаты лечения. Сведений об эффективности

36

1, 2009

Оригинальные исследования

и безопасности комбинированной терапии ХГС у

ваемых группах по своим параметрам не отли-

ВИЧ-инфицированных пациентов, не имеющих

чались друг от друга за исключением возраста:

признаков ЦП и не получающих ВААРТ, недос-

больные с моноинфекцией HCV были достоверно

таточно.

старше больных с ВИЧ-инфекцией. У пациентов

Целью исследования было изучение эффек-

с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГС количество

тивности и безопасности комбинированной тера-

тромбоцитов было достоверно более низким.

пии ХГС пегилированным интерфероном α-2а в

Больные разделены на две группы: 1-я груп-

сочетании с рибавирином на ранних стадиях хро-

па –

50

пациентов

с

сочетанной

инфекцией

нического гепатита и ВИЧ-инфекции у пациентов,

ВИЧ/ХГС получали лечение

в

течение 48 нед

не получающих ВААРТ, и сравнение этих данных

(независимо от генотипа вируса

С), 2-я груп-

с результатами лечения больных с моноинфекци-

па –

49 больных

ХГС

(длительность терапии

ей HCV.

24–48 нед в зависимости от генотипа вируса С).

Всем

больным

назначали

пегилированный

Материал и методы исследования

интерферон α-2а

(Пегасис) в

дозе

180 мг один

раз в неделю подкожно и рибавирин внутрь по

Под наблюдением находились 99 пациентов

800–1200 мг/сут в зависимости от массы тела.

с ХГС, 50 из них имели сопутствующую ВИЧ-

Данное исследование было открытым, неран-

инфекцию на субклинической стадии (стадия 3 –

домизированным, ретроспективным и проспек-

47 больных) и стадии вторичных заболеваний 4А

тивным.

в фазе ремиссии без ВААРТ (3 человека) в соот-

Для оценки эффективности назначенной тера-

ветствии с клинической классификацией ВИЧ-

пии ХГС применяли количественный и качествен-

инфекции В.И. Покровского от 2001 г.

ный тест на РНК HCV (метод ПЦР), определяли

Пациенты (76 мужчин и 23 женщины) были

генотип вируса гепатита С, проводили биохими-

в возрасте от 19 до 56 лет (в среднем 30,4±8,05

ческий и общий анализы крови. Количественное

года). Генотип 1 вируса С обнаружен у 45 боль-

определение уровня РНК HCV осуществляли до

Вести

спустя 12

нед,

качественное

ных и не-1 генотип – у 54. Высокая концентрация

начала терап

и

РНК HCV (более 2 млн копий/мкл) выявлена у

определен – через 24, 36, 48 и 72 нед от начала

71 (67,6%) человека.

терапии.

Диагноз ХГС у 59 (59,6%) больных был по-

До лечения

через 24 нед после его заверше-

ставлен на основании анамнеза болезни, обнару-

ния предполагалось проведение диагностической

-

пункционной биопсии печени с определением

жения в крови анти-HCV, РНК HCV (методом

полимеразной цепной реакции – ПЦР), данных

индекса гистологической активности (ИГА) по

биохимического анализа крови и результатов мор-

Knodell, а также стадии фиброза по шкале Metavir

фологического исследования. По российским кри-

(исследование осуществлялось в отделении пато-

териям наблюдавшаяся группаМпациентов с ВИЧ-

морфологии 2-й клинической инфекционной боль-

инфекцией не нуждалась в получении ВААРТ [4].

ницы г. Москвы). До начала терапии пункцион-

Клинико-лабораторные показатели больных

ная биопсия была проведена у 59 больных: ИГА

представлены в табл. 1 и 2. Пациенты в сравни-

в среднем составил

8,06±3,10 балла (медиана

Таблица 1

Характеристика групп больных до начала терапии

Показатель

ВИЧ/ХГС

ХГС

Число больных

50

49

Возраст, лет

26,1±4,1*

34,2±8,8*

Давность выявления aнти-HCV, лет

4,56±1,84

4,50±3,10

Соотношение мужчины/женщины

36/14

40/9

АлАТ более 40 МЕ/л (%)

45 (90,0)

47 (95,9)

РНК HCV более 2 млн копий/мл (%)

38 (76,0)

33 (67,3)

1-й генотип HCV (%)

25 (50,0)

20 (40,8)

Гемоглобин, г/л

152,4±16,4

154,9±12,4

Тромбоциты, ×109/л

180,4±56,9*

230,0±62,2*

Лейкоциты, ×109/л

6,3±1,7

6,4±1,7

ИГА, баллы

n=46

n=13

8,04±3,29

8,10±2,51

Стадия фиброза, баллы

1,63±0,92

1,90±1,18

*р<0,001.

37

Оригинальные исследования									1, 2009
										Таблица 2
Характеристика групп больных в зависимости от генотипа HCV
Показатель				ВИЧ/ХГС					ХГС
Генотип HCV			1			2 и 3	1			2 и 3
Возраст, лет			25,7±3,7			26,5±4,4	33,9±8,9*			34,4±8,9*
Соотношение мужчины/женщины			16/9			20/5	17/3			23/6
АлАТ более 40 МЕ/л (%)			20 (80,0)			25 (100,0)	18 (90,0)			27 (93,1)
РНК HCV более 2 млн копий/мл (%)			17 (68,0)			21 (84,0)	14 (63,6)			19 (57,6)
Гемоглобин, г/л			148,9±16,0			155,9±16,6	158,7±11,6			152,5±12,5
Тромбоциты, ×109/л			169,9±60,8			190,9±51,9	251,0±54,0			217,4±64,9
Лейкоциты, ×109/л			6,5±1,9			6,0±1,3	6,9±1,3			7,0±2,6
ИГА, баллы			n=23			n=23		n=10		n=3
			7,10±3,70			8,95±2,58	8,50±2,46			7,10±2,64
Стадия фиброза, баллы			1,47±0,89			1,78±0,95	1,90±1,28			2,01±1,0
*р<0,01.
– 8 баллов), стадия фиброза – 1,69±0,98 балла					Статистическую обработку полученных данных
(медиана – 1 балл).				проводили с использованием программ Microsoft
Мониторинг за ВИЧ-инфекцией предусмат-				Office Excel для Windows XP Professional, вер-
ривал определение уровня РНК ВИЧ-1 в плазме				сия 2002 года и SPSS 14. Распределение всех
крови (вирусная нагрузка) до начала		терапии		оцениваемых показателей в группах было ненор-
и через 48 нед лечения. Уровень РНК ВИЧ-1				мальным, поэтому применяли непараметрические
определяли методом ПЦР при помощи наборов				методы стат ст ки с использованием критериев
Amplicor Roche HIV-1 Monitor. Содержание				Mannа–Whitney, Колмогорова–Смирнова, корре-
CD4+ и CD8+ лимфоцитов (относительное				ляционный анал з проводился с учетом критерия
абсолютное) исследовали методом проточной цито­				Спирмена.
флюорометрии (FacScan) с использованием моно-
	-
клональных антител фирмы «Becton Dickinson».					Результаты исследования
Исследование субпопуляций Т-лимфоцитов осу-					и их обсуждение
ществляли до лечения, через 24, 48 нед терапииВести
спустя 24 нед после ее окончания.					Динамика изменений основных клинико-лабо-
Для оценки безопасности проводимойМтерапии				раторных параметров у пациентов, получавших
применяли общеклинические методы исследо-				противовирусную терапию ХГС, представлена в
вания (осмотр пациента, сбор анамнеза, анализ				табл. 3.
периферической крови и анализ мочи, биохи-					Через 12 нед лечения на осмотр явились все
мический анализ крови), а также ультразвуко-				50 больных 1-й группы и 46 пациентов – 2-й.
вое исследование органов брюшной полости и				Снижение активности аланинаминотрансферазы
щитовидной железы, количественное определение				(АлАТ) чаще отмечалось у больных ХГС. Одной
тиреотропного гормона (ТТГ).				из вероятных причин оставшейся повышенной
До начала терапии параметры в анализах пери-				активности АлАТ, возможно, была продолжаю-
ферической крови, мочи и уровень ТТГ были в				щаяся репликация вируса С и прогрессирование
пределах допустимой нормы.				болезни. У больных с определяемой РНК HCV

Таблица 3

Характеристика групп больных в отдельные сроки терапии, абс. число (%)

Показатель		12 нед лечения			Окончание лечения				24 нед после лечения
	ВИЧ/ХГС			ХГС	ВИЧ/ХГС			ХГС	ВИЧ/ХГС			ХГС
Число больных		50		46		41		45		40		44
АлАТ менее 40 МЕ/л	24	(48,0)	31	(67,4)	25	(60,9)	33	(73,3)	21	(52,5)	26	(59,1)
РНК HCV не выявляется	46	(92,0)	38	(82,6)	38	(92,6)	43	(95,5)	34	(85,0)	37	(84,1)
В том числе:
в группе с 1-м генотипом	24	(96,0)	12	(66,6)	18	(85,7)	16	(94,1)	14 (70,0)*		12	(70,6)
в группе со 2-м и 3-м генотипами	22	(88,0)	26	(92,8)	20 (100,0)		27	(96,4)	20 (100,0)*		25	(92,6)

*Разница достоверна при сравнении данных в зависимости от генотипа HCV для группы ВИЧ/ХГС (р<0,05).

38

1, 2009	Оригинальные исследования

активность АлАТ была выше, чем у пациентов	дальнейшее снижение повышенных на конец
с неопределяемой РНК HCV (соответственно	курса терапии параметров АлАТ (еще у 8,4%),
59,7±36,5 и 46,2±21,7 МЕ/л). Исчезновение РНК	чаще у пациентов с ХГС. По данным литературы,
HCV из сыворотки крови после 12 нед лечения	уменьшение активности АлАТ при проведении
(состоявшийся ранний вирусологический ответ	терапии препаратами интерферонов у больных
– сРВО) зарегистрировано у большинства обсле-	ХГС указывает на снижение воспалительной
дованных. При анализе данных в зависимости от	активности в печени и существенно уменьшает
генотипа вируса С чаще исчезновение РНК HCV	риск развития в будущем гепатоцеллюлярной кар-
выявлялось у больных ВИЧ/ХГС с 1-м геноти-	циномы [13–15]. Однако у ряда больных уровень
пом вируса, а в группе пациентов с ХГС – у лиц	АлАТ оставался выше, чем у здоровых лиц, а
со 2-м и 3-м генотипами.	также при сравнении со значениями до лечения.
В 1-й группе РНК HCV обнаружена у 4 из 50	Спустя 24 нед после его окончания оценивали
пациентов (у одного больного с генотипом 1 и у	УВО – отсутствие в крови РНК HCV на прове-
трех с не-1 генотипом), во 2-й группе – у 6 боль-	денный курс противовирусной терапии ХГС. Из
ных с генотипом 1 и у 2 – с генотипами 2 и 3.	40 пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГС
По сравнению с исходными данными вирусная	УВО был выявлен у 34 (85,0%) – достоверно
нагрузка по РНК HCV у этих больных снизилась	чаще при 2-м и 3-м генотипах вируса (р=0,009):
более 2 log10, что является критерием продолже-	9 больных этой группы выбыли на промежуточ-
ния противовирусной терапии [20]. Тем не менее,	ных визитах и один не явился на осмотр. Из
некоторые авторы сообщают, что, несмотря на	44 пациентов с ХГС УВО был достигнут у 37
снижение уровня РНК HCV ≥2 log10 на 12-й	(84,1%): 5 человек выбыли из-под наблюдения
неделе лечения (наличие частичного РВО) при	(3 – с 1-м генотипом и 2 – с генотипами 2 и 3).
продолжении терапии, элиминации вируса у боль-	Сравнительный анализ показал, что частота
шинства пациентов не происходит [8, 12].	УВО у наблюдавшихся нами пациентов выше,
При сравнении полученных нами данных с	чем в аналогичных международных исследова-
результатами лечения ХГС у ВИЧ-инфицирован-	ниях по терап	ХГС у ВИЧ-инфицированных
Вести
ных в протоколах PRESCO и APRICOT [16, 20]	(APRICOT, PRESCO). В нашем исследовании
установлено, что в этих исследованиях сРВО для	она была сопоставима с данными, полученными
всех больных был равен 60 и 85% соответственно	при лечении больных с моноинфекцией HCV
(в зависимости от генотипов данные примерно	[12]. Мы полагаем, что полученные нами резуль-
-	таты обусловлены включением в исследование
одинаковы в обоих исследованиях – 78,5% для 1-
го генотипа и 88,4% – для не-1 генотипа). Резуль­	пациентов на ранней стадии ВИЧ-инфекции, не
таты, полученные в нашем исследовании в группе	получающих ВААРТ, больных ХГС без призна-
ВИЧ/ХГС, лучше, что, возможно, связано с кон-	ков ЦП и, возможно, отсутствием рандомизации
тингентом наблюдавшихся пациентовМ: как было	при включении в исследование. Кроме того, в
сказано выше, больные были на ранней стадии	протоколах APRICOT и PRESCO от 15 до 40%
ВИЧ-инфекции и ХГС и не получали ВААРТ.	больных имели признаки ЦП и большая часть
После завершения курса лечения (48 нед)	пациентов получала ВААРТ, что способствовало
обследован 41 из 50 больных с сочетанной инфек-	развитию нежелательных явлений в ходе терапии
цией ВИЧ/ХГС: 9 (18%) пациентов выбыли из	и привело к ее отмене в 40% случаев. Следуя
исследования по причине появления нежелатель-	международным	рекомендациям по проведению
ной реакции на проводимую терапию. В группе	подобных исследований, необходимо учитывать
больных ХГС осмотрены 45 человек: 3 пациента	всех выбывших из исследования пациентов как
выбыли ранее, один исключен из-за отсутствия	заведомо «не ответивших» на терапию. С учетом
вирусологического ответа. В обеих группах отме-	этих рекомендаций, полученные выше данные
чено дальнейшее увеличение количества пациен-	выглядят следующим образом: из 50 включен-
тов с нормальными показателями АлАТ, особенно	ных в исследование больных с ВИЧ/ХГС УВО
в группе больных ХГС. Исчезновение РНК HCV	достигнут в 60%	(при 1-м генотипе 52%, при
регистрировалось с одинаковой частотой в обеих	не-1 генотипе 68%), из 49 пациентов с ХГС он
группах, в том числе и в зависимости от генотипа	достигнут у 75,5% (при 1-м генотипе 60%, при
вируса С.	не-1 генотипе 86,2%) – табл. 4.
Через 24 нед после окончания терапии обсле-	Наблюдаемые нежелательные явления, харак-
дованы 40 из 50 пациентов с ВИЧ/ХГС (один	терные для лечения препаратами интерферонов и
не явился на осмотр) и 44 из 49 больных ХГС.	рибавирина, приведены в табл. 5. В группе ВИЧ/
Анализ динамики снижения активности АлАТ	ХГС достоверно чаще регистрировались признаки
в ходе лечения и спустя 24 нед после отмены	астеновегетативного синдрома и потеря массы
терапии показал, что у всех обследованных про-	тела более 6–10% от исходной, а у пациентов с
исходило снижение ее значений на каждом этапе	ХГС чаще выявлялась эритема в месте инъекций
лечения. Через 24 нед у ряда больных выявлено	(р<0,05). Депрессии достоверно чаще были под-

39

Оригинальные исследования															1, 2009
																Таблица 4
		Сравнительные данные по УВО
в ряде международных исследований при ХГС и сочетанной инфекции ВИЧ/ХГС, %
УВО	APRICOT			PRESCO				PEG 942 STUDY					Данные авторов статьи
													ВИЧ/ХГС			ХГС
Все больные	40,0				49,6				63,0			60,0				75,5
1-й генотип	29,0				33,0				52,0			52,0				60,0
Не-1 генотип	62,0				72,4				80,0			68,0				86,2
																Таблица 5
Частота регистрации нежелательных явлений в наблюдаемых группах больных
								Группа больных
Нежелательные явления					ВИЧ/ХГС							ХГС				р
		абс. число					%		абс. число				%
Астеновегетативный синдром				48			96,0*			11			22,4			<0,05
Гриппоподобный синдром				39			78,0			46			93,9
Потеря массы тела 6–10%				21			42,0*			8			16,3			<0,05
Выпадение волос				15			30,0			13			26,5
Депрессия				15			30,0*			2			4,1			<0,045
Артралгии				14			28,0			3			6,1
Головная боль				6			12,0			3			6,1
Кожный зуд/сухость кожи				6			12,0			6			12,2
Нарушение сна				4			8,0			4			8,2
Эритема в месте инъекции				4		Вести							49,0*			<0,05
							8,0			24
*Разница достоверна при сравнении данных между группами больных.
				-				стного факта токсического влияния интерферона.
вержены больные ВИЧ/ХГС (30%), однако меди-
каментозная коррекция была необходима только								Достоверное снижение количества лейкоцитов,
в 2 случаях.								лимфоцитов		нейтрофилов, как					и показателей
Существенных изменений в клиническом тече-								красного ростка крови (эритроцитов, тромбо-
нии ВИЧ-инфекции у пациентовМ1-й группы во								цитов, гемоглобина), на 12, 24 и 48-й неделях
время лечения ХГС не выявлено. Лишь у одного								лечения исчезло к 24-й неделе после окончания
больного через 24 нед терапии наблюдался эпи-								терапии (табл. 6). Изменения содержания РНК
зод опоясывающего лишая (Herpes zoster) при								ВИЧ-1 в процессе терапии у пациентов с сочетан-
уровне CD4+ лимфоцитов более 800 клеток/мкл.								ной инфекцией ВИЧ/ХГС не отмечено.
Однако у остальных пациентов в ходе терапии								Среди лабораторных показателей в обеих
происходило достоверное снижение абсолютного								группах наиболее существенными были измене-
количества CD4+ лимфоцитов: число больных с								ния в количестве тромбоцитов и нейтрофилов
уровнем ниже 350 клеток/мкл составило 25,6%,								периферической крови. Тромбоцитопения чаще
из них у половины этот показатель				был ниже				развивалась и была более значительной в 1-й
250 клеток/мкл и у 30% – ниже 200 клеток/мкл.								группе: в результате у 2 (5%) больных была сни-
Уменьшение числа CD4+ лимфоцитов было обу-								жена доза Пегасиса до 90 мкг/нед с последую-
словлено снижением количества лейкоцитов и								щим постепенным увеличением ее до 135 мкг и
лимфоцитов в периферической крови – общеизве-								дополнительно назначено внутривенное введение

Таблица 6

Данные по безопасности терапии больных в отдельные сроки лечения, абс. число (%)

Показатель	12 нед лечения		Окончание лечения			24 нед после лечения
	ВИЧ/ХГС	ХГС	ВИЧ/ХГС		ХГС	ВИЧ/ХГС		ХГС
Анемия, гемоглобин менее 120 г/л	9 (18,0)	7 (15,2)	10 (24,4)	12	(26,7)	6 (15,0)	2	(4,5)
Тромбоцитопения, тромбоциты
менее 150,0×109/л	32 (64,0)*	20 (43,3)*	22 (53,7)*	11 (24,4)*		7 (17,5)*		0*
Лейкопения, лейкоциты
менее 4,0×109/л	31 (62,0)	33 (71,7)	17 (41,5)	26	(57,8)	3 (7,5)	1	(2,3)

*р=0,001 между группами.

40