1.6 Противогрибковые препараты, используемые для лечения инвазивного кандидоза

1.6.1 Полиены

Полиены — антимикотики природного происхождения, продуцируемые Streptomyces nodosum (амфотерицин В), Actinomyces levoris Krass (леворин), акти- номицетом Streptoverticillium mycoheptinicum (микогептин), актиномицетом Streptomyces noursei (нистатин).

АмВ, в течение длительного времени, считали «золотым стандартом» в ле- чении инвазивных грибковых инфекций. Этот полиен связывается с эргостеролом цитоплазматической мембраны грибов, что приводит к нарушению ее проницае- мости и к гибели грибковых клеток. Все виды Candida spp. (за исключением C. lusitaniae и C. guilliermondii), восприимчивы к АмВ [153, 7, 8]. Резистентность развивается редко, хотя C. glabrata и C. krusei в отличие от других видов грибов данного рода могут проявлять более высокие минимальные ингибирующие кон- центрации (МИК) [139]. Производные АмВ были специально разработаны для снижения токсичности, включая почечную недостаточность. Данные одноцентро- вого исследования показывают, что можно снизить токсичность дезоксихолата АмВ у пациентов с нейтропенией за счет длительной инфузии в течение 24 часов [148]. Липидные препараты обладают хорошей фунгицидной активностью, ред-

ким возникновением резистентности и небольшим количеством побочных эффек- тов, в частности нефротоксичности [8, 41, 90]. Фармакокинетические / фармако- динамические (ФК / ФД) изменения наилучшим образом определяет эффектив- ность АмВ для Candida инфекции – соотношение площади под кривой / MИК –

10,0 [90]. Различные исследования показали, что накопление липидных препара- тов в тканях может даже позволить применение прерывистых схем лечения, и нет никакой необходимости для коррекции дозы при почечной или умеренной пече- ночной недостаточности [90, 168]. Коррекция дозы для пациентов, получающих непрерывную заместительную почечную терапию (continuous renal replacement therapy (CRRT) – длительную заместительную почечную терапию), также не тре- буется [130].

1.6.2 Азолы

Азольные антимикотики включают и траконазол, флуконазол, вориконазол и позаконазол. Эти вещества ингибируют синтез эргостерола цитоплазматической мембраны грибов, что приводит к нарушению роста и гибели клетки [153, 7, 8]. Для лечения ИК в настоящее время используют только два азольных антимикоти- ка – флуконазол и вориконазол.

Флуконазол остается наиболее часто используемым противогрибковым пре- паратом во всем мире. Он безопасен, хорошо переносится и экономически выго- ден. В соответствии с действующими руководствами, рекомендуется в качестве основного лечения кандидемии у большинства взрослых пациентов без нейтропе- нии, если они ранее не получали азолы [7, 8, 74].

Флуконазол является ингибитором цитохрома Р 450 и, таким образом, может взаимодействовать с другими препаратами, в частности, иммунодепрессантами, такими как циклоспорин и такролимус, так что при совместном приеме этих пре- паратов требуется мониторинг уровня содержания препарата. Также прием флу- коназола совместно с варфарином, бензодиазепином и фенитоином может сни- зить их концентрацию в сыворотке крови, а прием рифампицина может снизить

концентрацию флуконазола в сыворотке крови [168]. Дозы препарата, возможно, нужно будет корректировать для пациентов с почечной недостаточностью полу- чающих CRRT в соответствии с типом заместительной почечной терапии, кото- рые влияют на концентрацию препарата [26]. Методы CRRT ускоряют элимина- цию флуконазола, поэтому предположили, что для пациентов, получающих дли- тельный гемодиализ и перитонеальный диализ необходимы более высокие дозы препарата [169].

Вориконазол - триазол второго поколения с более широким спектром дей- ствия, чем флуконазол. Тем не менее, он не может быть использован в качестве эмпирической терапии против Candida spp. устойчивых к флуконазолу, в частно- сти, C.glabrata, в связи с развитием перекрестной резистентности [7, 8, 168]. Фар- макокинетика вориконазола нелинейная за счет насыщения его метаболизма, по- этому следует начинать с рекомендуемой насыщающей дозы. Из-за возможного аккумулирования транспорта циклодекстрина, парентеральное применение вори- коназола должно быть прекращено, если клиренс креатинина менее 50 мл/мин [130, 74]. Для пациентов, получавших CRRT, коррекция дозы не требуется, если нет сопутствующей печеночной недостаточности. Пероральная форма ворикона- зола имеет высокую биодоступность (>90%) и может быть использована даже у пациентов с почечной недостаточностью, хотя и не рекомендуется при ИК [168]. Обе формы вориконазола ингибируют активность изоферментов цитохрома Р 450

- CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, поэтому совместное введение вориконазола с варфарином, бензодиазепином, циклоспорином или такролимусом может увели- чить их концентрации в сыворотке крови [168].

Резистентность азолов была обусловлена механизмами нарушения всасыва- ния и изменения фермента, повышающего регуляцию концентрации целевого эн- зима и замену эргостерина в грибковой клеточной мембране. Резистентность Candida spp. и C. albicans в частности, остается на низком уровне [187, 82], хотя широкое использование азолов в качестве профилактики может способствовать развитию резистентности. Типы перекрестной резистентности азолов к Candida spp. различны. Описаны полная перекрестная устойчивость для штаммов C.

glabrata, которому свойственна резистентность к флуконазолу и для штаммов C. krusei, которые, обычно, чувствительны к вориконазолу [153, 41].