5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_1_Чучалин_А_Г_1997

связывающий белок + ГТФ + каталитическая субъединица АЦ), устойчи­ вость уровня которого определяет активность АЦ (Ross, Gilman, 1980), а следовательно, и синтез вторичного внутриклеточного посредника, цик­ лического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ) (Su et al., 1980).

Активация Б2-АР гладкой мускулатуры дыхательных путей бета-2-аго­ нистами стимулирует увеличение внутриклеточной концентрации цАМФ и активацию протеинкиназы А (ПКА) и протеинкиназы G (I1KG), что в свою очередь сопровождается фосфорилированием ряда клеточных бел­ ков, ведущих к релаксации. Однако бета-агонисты вызывают релаксацию гладкой мускулатуры не только цАМФ-зависимым путем, но также сти­ мулируя прямое связывание бета-рецептора с Са2+-зависимыми мемб­ ранными К+-каналами — механизм, который рассматривается в качестве ос­ новного механизма бронходилатации при БА (Torphy, 1994). Возможно, что индуцируемая бета-2-агонистами бронходилатация опосредуется совместны­ ми действиями цАМФ-зависимых и цАМФ-независимых механизмов.

Бета-2-агонисты оказывают бронходилатирующее действие не только путем релаксации гладкой мускулатуры, но также за счет участия в регуля­ ции нейротрансмиссии вдыхательных путях, что осуществляется через преганглионарные бета-2-рецепторы на чувствительных и двигательных нер­ вах бронхиального дерева. Блокада этих рецепторов у больных БА может вести к заметному увеличению освобождения ацетилхолина и тяжелому бронхоспазму (Barnes, 1993).

Означимости бета-адренергической рецепции свидетельствует ее роль

вразвитии легких плода. Наличие бета-рецепторов на гладкой мускулату­ ре на всем протяжении дыхательных путей, от главных бронхов до терми­ нальных участков, как и функционирование холинергических нервов, до­ казано исследованиями in vitro легких эмбрионов экспериментальных животных (морских свинок). Демонстрируются спонтанные ритмичные сокращения конечных участков дыхательных путей, вызывающие движе­ ние легочной жидкости. Полагается, что регулируемый бета-рецепцией и вагусом бронхомоторный тонус и ассоциированная спонтанная актив­ ность, которые движут легочную жидкость вдоль дыхательных путей, слу­ жат поддержанию равного положительного давления в локализованных участках бронхиального дерева, что в свою очередь является стимулом про­ лонгированного роста легких (Sparrow et al., 1994).

Значение бета-адренергической рецепции определяется также ее учас­ тием в регуляции функционирования ряда других механизмов бронхоле­ гочной системы.

Наличие бета-рецепторов на тучных клетках (ТК) обусловливает демон­ стрируемое in vitro ингибирующее влияние бета-агонистов на освобожде­

120

ние гистамина этими клетками. Бета-рецепторы имеются и на вторичных воспалительных клетках, Эф, AM, Лф и Нф, однако возможность значи­ тельного ингибирующего действия бета-агонистов на активность этих кле­ ток, по мнению Barnes (1993), ограничена быстрым развитием тахифилаксии. Вместе с тем противовоспалительная эффективность пролонгирован­ ной формы бета-2-агонистов, формотерола, демонстрируется in vitro уменьшением субстанция Р- и брадикинининдуцированной адгезии Эф и Нф к эндотелию венул слизистой дыхательных путей экспериментальных животных — крыс (Bowden et al., 1994), а также ингибированием зимозаниндуцированного освобождения супероксидного радикала (0 2 ) и бактериаль­ ной киллерной активности AM больных хроническим бронхитом (Capelli et al., 1993).

О роли бета-агонистов в регуляции иммунитета свидетельствует дозо­ зависимое влияние изопротеринола натранзиторное in vivo снижение митогениндуцированной пролиферации и сопутствующее уменьшение ко­ личества циркулирующих Лф у экспериментальных животных — крыс (Murray et al., 1993), а также ингибирование in vitro анти-СОЗ-индуциро- ванной пролиферации Т-лимфоцитов изопротеринол- и ПГЕ2-стимули- рованной аккумуляцией цАМФ и увеличением уровней активности изо­ энзимов ПКАI и ПКАII (Bauman et al., 1994). Роль бета-рецепции в регу­ ляции иммунного ответа подтверждается in vitro влиянием митогенной (ФГА) стимуляции на синергичное пролиферации увеличение изопротеринолиндуцированной аккумуляции цАМФ в Т-лимфоцитах. Механиз­ мы одновременного увеличения уровней цАМФ связываются с влиянием ФГАна предотвращение секвестрации бета-адренорецепторов и их диссо­ циации с Gs-белком, индуцируемых стимуляцией бета-агонистом. Увели­ чение чувствительности к бета-агонистам в митогенактивированных Т- лимофцитах представляет собой возможный механизм регуляции катехо­ ламинами функции Т-лимфоцитов (Carlson et al., 1994).

Наблюдаемое при БА увеличение микрососудистой проницаемости и экссудации плазмы в слизистую дыхательных путей является отражением воспалительного процесса в подслизистой, независимо от его генеза. Экс­ судат содержит много веществ, которые сами могут способствовать воспа­ лению и быть главными факторами в развитии и потенцировании острого и хронического воспаления дыхательных путей. В связи с этим лекарст­ венная терапия должна быть направлена на снижение экссудации плаз­ мы. Бета-агонисты способствуют снижению сосудистой проницаемости (Persson, 1993). Демонстрируемое влияние пролонгированного бета-2-аго- ниста формотерола на снижение клеточной проницаемости обусловлено наличием Б2-АР в мембране эндотелиальных клеток (Zink et al., 1993).

121

Недостаточность бета-адренорецепции является, вероятно, одной из воз­ можных причин гиперплазии гладкой мускулатурыдыхательных путей — ха­ рактерной черты хронической БА. Свидетельством этого служат результаты экспериментальных исследований влияния адренергической регуляции на пролиферацию культуры клеток гладкой мускулатурыдыхательных путей экс­ периментальных животных и человека. Показано стимулирующее влияние агонистов альфа-1 и альфа-2-адренорецепторов (метоксамина и клонидина соответственно) и ингибирующее влияние агониста бета-адренорецепторов (изопротеринола) и других веществ, вызывающих внутриклеточную акку­ муляцию цАМФ (форсколин), на пролиферацию клеток гладкой мускула­ туры дыхательных путей кролика (Noveral, Grunstein, 1994). Активатор Б2АР (сальбутамол) оказывает аналогичное прямое ингибирующее влияние на пролиферацию роста культуры клеток гладкой мускулатуры дыхатель­ ных путей человека, оцениваемую по митогенстимулированной инкорпо­ рации ЗН-тимидина и ЗН-лейцина (Tomlinson et al., 1994).

Нарушения бета-адренорецепции, свойственные больным БА, выявля­ ются функциональными, биохимическими и метаболическими тестами, тесно коррелируют с клиническим состоянием больных и тяжестью забо­ левания. Эти нарушения имеют генерализованный характер, что прояв­ ляется снижением в лимфоцитах периферической крови (ЛПК) и альвео­ лярных макрофагах количества бета-адренергических рецепторов, пара­ метров активности АЦ и уровней цАМФ (Шмушкович и др., 1994).

Значительное снижение количества бета-адренергических рецепторов в ЛПК у больных БА отмечено в период обострения заболевания, в срав­ нении с фазой стабилизации (Hataoka et al., 1993). В наибольшей степени нарушения бета-рецепции, характеризующиеся снижением в ЛПК коли­ чества бета-адренергических рецепторов, активностей АЦ и уровней цАМФ, наблюдается у больных с тяжелым течением БА, оставаясь досто­ верно ниже, чем у больных с легким течением БА, даже в условиях относи­ тельной клинической стабилизации (Шмушкович, 1995).

У больных БА отмечается различная степень выраженности снижения гликолитического и угнетения липолитического ответов на адренергичес­ кую стимуляцию в зависимости от тяжести и фазы заболевания (Балякин, 1980).

Характерность этих нарушений для БА подтверждается и эксперимен­ тальными исследованиями на животных. В частности, исследования на собаках с экспериментальной моделью неспецифической ГР дыхательных путей свидетельствуют о корреляции выраженности функциональных на­ рушений бета-адренергической чувствительности препаратов гладкой му­

122

скулатуры трахеи со сниженной генерацией цАМФ в клетках гладкой му­ скулатуры при действии изопротеринола (Emala et al., 1993).

Со значительной степенью выраженности возрастной дисфункции бетаадренергических рецепторов связывается развитие БА у пожилых лиц (Connolly et al., 1994).

Возможные причины развития недостаточности бета-адренергической рецепции при БА продолжают обсуждаться. При этом большинство авто­ ров придерживаются точки зрения о вторичности дефектов этой рецеп­ торной системы у больных БА вне зависимости от формы заболевания.

При оценке роли генетических нарушений в развитии недостаточности бета-рецепции не выявлено большей частоты гомозиготного полиморфиз­ ма Б2-АР у больных БА среднего и тяжелого течения, чем у здоровых лиц (Reihsaus et al., 1993). Однако отмечено уменьшение количества бета-ре- цепторов в эритроцитах не только у больных БА, но и с предастмой, а так­ же наличие определенных морфофункциональных изменений эритроци­ тов у последних и здоровых лиц с атопической наследственностью, что, по мнению авторов, может быть свидетельством существования общих нарушений мембранно-рецепторной системы, являющихся основной при­ чиной изменений реактивности при аллергии (Zhikharev et al., 1993).

Клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о причинной роли терапии бета-агонистами в развитии частичной блокады (десенситизации) бета-адренорецепции у больных БА.

Десенситизация бета-адренорецепции, наблюдаемая при хронической (4 недели) ингаляционной терапии пролонгированным бета-агонистом эформотеролом больных БА с легкой и средней тяжестью течения заболе­ вания, проявляется in vivo развитием тахифилаксии к его бронходилатирующей чувствительности и in vitro снижением функциональной актив­ ности Б2-АР в ЛПК (Newnham et al., 1994). Важно отметить, что те же ав­ торы не выявили различий в значениях количества Б2-АР и константы диссоциации (КД) в ЛПК у больных БА, не получавших Б2-агонистов, и у здоровых лиц (Newnham et al., 1993). Сопоставление этих сведений свиде­ тельствует, по мнению авторов, как об отсутствии связи астмы с эндоген­ ным дефектом Б2-АР, так и о роли бета-агонистов в ее развитии.

Хроническое in vivo воздействие бета-агониста альбутерола (ингалирование экспериментальным животным — кроликам в течение 28 дней) со­ провождается in vitro увеличением чувствительности дыхательных путей к метахолину (Witt — Enderby etal., 1993). Преинкубация эпителиальных кле­ ток дыхательных путей человека с изопротеринолом значительно снижает последующий изопротеринолстимулированный синтез цАМФ (Mardini et al., 1994).

123

Курсовая терапия бета-агонистами сопровождается уменьшением ко­ личества бета-адренорецепторов в ЛПК не только у больных БА, но и у здоровых лиц (Connolly, Greenacre, 1976), равно как и бета-рецепторов в Нф крови у больных БА (Galant et al., 1980).

Терапия симпатомиметиками сопровождается также снижением инги­ бирующего эффекта бета-агониста на освобождение Нф больных БА лизосомального фермента бета-глюкоронидазы, коррелирующим со сниже­ нием бета-агонистиндуцированного прироста цАМФ (Busse et al., 1979).

С учетом приведенных данных о десенситизирующих эффектах бетаагонистов и роли бета-адренорецепции в контролировании процессов, оп­ ределяющих проходимость дыхательных путей, следует полагать вероят­ ную значимую роль блокады бета-рецепции в развитии эпидемий смерт­ ности больных БА, отмечавшихся в Великобритании и Новой Зеландии в 60-е годы, а в последней повторно десятилетие спустя, и обусловленных, вероятно, бесконтрольным использованием сильных ингаляционных бетаагонистов, в частности фенотерола, приводящим к утяжелению течения заболевания и увеличению риска смерти в период обострения (Sears, Taylor, 1994).

Нарушения бета-адренорецепции выявляются и у больных БА, не по­ лучающих терапии бета-агонистами, о чем свидетельствует уменьшение количества бета-рецепторов в лейкоцитах (Sano et al., 1979) и ЛПК (Kariman, 1980), а также данные об увеличении доз бета-агониста, необхо­ димых для аналогичного здоровым лицам увеличения пульсового АД и по­ вышения концентрации цАМФ плазмы крови у больных с аллергическим состоянием — атопическая БА, атопический ринит, латентная аллергия (Kalineretal., 1982).

В развитии недостаточности бета-адренорецепции весьма вероятна па­ тогенетическая роль аллергического воспаления. Клиническая практика свидетельствует о том, что контакт больного атопической БА с аллерге­ ном, к которому он чувствителен, сопровождается развитием бронхоспаз­ ма. С учетом роли функционального состояния бета-адренорецепции в обеспечении нормального функционирования дыхательных путей это об­ стоятельство обосновывает предположение о вероятности блокирующего действия специфического аллергена на бета-адренорецепторы бронхоас­ социированных тканей и воспалительных клеток.

У больных атопической БА с моновалентной аллергией к клещу при от­ сутствии клинических проявлений заболевания количество Б2-АР в ЛПК подобно контролю, в то время как у больных с характерной симптомати­ кой астмы количество этих рецепторов снижено (Gamboa et al., 1991). Пе­ риод цветения у больных сезонным риноконъюнктивитом, вызванным сен­

124

сибилизацией к пыльце луговых трав, характеризуется уменьшением ко­ личества Б2-АР в ЛПК, сопровождающимся их увеличением при его за­ вершении (Gamboa et al., 1991).

Экспериментальные клинические исследования показывают, что про­ вокационная ингаляция специфического аллергена домашней пыли сен­ сибилизированным больным атопической БА сопровождается уменьше­ нием в ЛПК количества бета-адренорецепторов и специфической и не­ специфической чувствительности АЦ (Meurs et al., 1982). Преинкубация ЛПК больных атопической, смешанной БА и поллинозом со специфичес­ ким аллергеном сопровождается подавляющим эффектом как на количе­ ство бета-адренорецепторов, так и на базальную и стимулированные ак­ тивности АЦ, а также на базальный и бета-агонистстимулированный уро­ вень цАМФ (Шмушкович и др., 1986; Шмушкович, 1995). Аналогичное уменьшение количества бета-адренорецепторов в ЛПК больных атопиче­ ским ринитом и БА, сенсибилизированных к клещу и пыльце луговых трав, отмечено после инкубации лимфоцитов со специфическим аллергеном, вне зависимости от исходного клинического состояния больных (de la Cuestaetal., 1993).

Механизмы развития аллергениндуцированной десенситизации бетаадренорецепции обусловлены, вероятно, ингибирующим влиянием меди­ аторов аллергического воспаления. Свидетельством этого может быть на­ блюдаемый в период развития АРЗТ параллелизм в снижении in vitro бетаадренергической чувствительности гладкой мускулатуры трахеи сенсиби­ лизированных морских свинок (снижение изопротеринолстимулированной релаксации препаратов трахеи, подвергнутых предварительно метахолининдуцированной констрикции), с инфильтрацией воспалительных клеток вдыхательные пути (Santingetal., 1994). Подтверждением этой точки зрения является влияние прекультивирования препаратов трахеи морских свинок с провоспалительными цитокинами, ФНО-альфа и ИЛ -1 бета, на уменьшение изопротеринолстимулированной релаксации после преконстрикции карбамилхолином (Wills-Karp et al., 1993), а также уменьшение изопротеринолстимулированной генерации цАМФ в лимфоцитах после их преинкубации с ФНО-альфа (Singh et al., 1993), как и в эпителиальных клетках дыхательных путей после преинкубации последних с воспалитель­ ным медиатором брадикинином и другими активаторами протеинкиназы С (ПКС) (Mardini et al., 1994).

Весьма важными для понимания механизмов развития и тяжести тече­ ния аспириновой БА являются данные о значительном влиянии инкуба­ ции ЛПК больных аспириновой БА с аспирином на уменьшение количе­ ства бета-адренорецепторов. Механизм депрессирующего влияния аспи­

125

рина обусловлен, вероятно, его влиянием на изменение плазматической мембраны клетки или же индукцией освобождения провоспалительных медиаторов, оказывающих действие на эти рецепторы (Costa-Manso et al., 1993).

Результаты вышеприведенных исследований являются достаточно убе­ дительными свидетельствами того, чтодесенситизация бета-адренергиче- ских рецепторов является следствием, а не причиной активации атопиче­ ских болезней.

В физиологических условиях регуляция функционирования бета-адре- нергической рецепции осуществляется рядом биохимических механизмов, опосредующих ее активацию действием, главным образом, бета-агонис- тов, сопровождаемую развитием преходящей десенситизации.

Выделяют две формы десенситизации бета-рецепции: гомологическую и гетерологическую (Harden, 1983). Первая агонистспецифична и харак­ теризуется снижением чувствительности к стимулирующему действию только бета-агонистов. Вторая является агонистнеспецифичной, прояв­ ляющейся гипочувствительностью не только к бета-агонистам, но и к не­ специфическим активаторам АЦ — гуанин нуклеотидам, ионам фтора, ПГЕ2.

Механизм развития гомологической десенситизации обусловлен на на­ чальном этапе фосфорилированием бета-рецепторов их специфической протеинкиназой (Benovic et al., 1986), перемещающейся при стимуляции клеток бета-агонистом из цитозоля в плазматическую мембрану (Strasser et al., 1986). Последствием быстро проходящего фосфорилирования явля­ ется функциональное разобщение рецепторов с ГТФ-связывающим сти­ мулирующим белком (Sibley et al., 1986), что характеризуется потерей вы­ сокоаффинного, гуанин-нуклеотидчувствительного связывания агониста бета-рецептором (Harden, 1983). Вскоре после этого рецепторы секвест­ рируются с клеточной поверхности в мембранные везикулы. При прекра­ щении или уменьшении стимулирующего эффекта бета-агониста рецеп­ торы дефосфорилируются под действием фосфатазы, что восстанавливает их функциональную активность, вновь перемещаются на поверхность плаз­ матической мембраны, восстанавливая свой исходный уровень (Sibley et al., 1986; Benovic etal., 1987; Sibley, Lefkowitz, 1988).

Гетерологическая десенситизация, в отличие от гомологической, не ас­ социирует с транслокацией бета-адренорецептора. Эта форма первоначаль­ но включает функциональное разобщение рецепторов от других компо­ нентов энзимной системы, что проявляется нарушением способности ре­ цепторов образовывать высокоаффинные, гуанин-нуклеотидчувствитель- ные комплексы с бета-агонистами (Sibley, Lefkowitz, 1985). Молекулярной

126

основой гетерологической десенситизации может быть цАМФ-зависимое или цАМФ-независимое фосфорилирование бета-рецептора (Stadel et al., 1986) и ГТФ-связывающего стимулирующего белка (Kassis, Fishman, 1982), сопровождающееся их структурными изменениями, определяющими на­ рушенные способности этих компонентов бета-адренорецепции к форми­ рованию рецепторов высокой аффинности.

Продемонстрировано прямое фосфорилирование бета-2-адренергиче- ских рецепторов легких млекопитающих цАМФ-зависимой протеинкиназой, стимулированное связыванием агониста с бета-рецептором и сопро­ вождающееся уменьшением функциональной активности рецепторов (Benovic et al., 1985), а также прямое фосфорилирование бета-рецепторов эритроцитов индюшки протеинкиназой С (Bouvier et al., 1987). Следует отметить, что фосфорилирование бета-рецепторов протеинкиназой С мо­ жет представлять путь, посредством которого рецепторные системы, в том числе провоспалительных медиаторов, стимулирующие фосфоинозитольный обмен и активацию протеинкиназы С, могут оказать негативное вли­ яние на АЦ-связанные рецепторы (Sibley, Lefkowitz, 1988).

Как было отмечено, фосфорилирование рецепторов играет ведущую роль в регуляции быстро проходящих агонистиндуцированных изменений, ведущих к разобщению бета-рецептора и АЦ (Bouvier et al., 1988). Вместе с тем при более продолжительном действии агониста клеточная чувствитель­ ность определяется также механизмами, оказывающими влияние на умень­ шение общего количества бета-рецепторов.

Воздействие бета-агониста на клетки млекопитающих вызывает умень­ шение как количества бета-рецепторов, так и мРНК рецептора (Hadcock, Malbon, 1988). При обработке клеток дибутирил-цАМФ повышение фосфорилирования бета-рецепторов и уменьшение их мРНК предшествуют снижению количества рецепторов (Bouvier et al., 1989).

Предполагается, что уменьшению количества бета-рецепторов могут способствоватьдва различных цАМФ-зависимых механизма. Первый обус­ ловлен цАМФ-зависимым фосфорилированием бета-рецепторов, увели­ чивающим скорость их снижения, особенно на ранних этапах действия бета-агониста, за счет конформационных изменений структуры рецепто­ ров, способствующих повышению чувствительности к действию различ­ ных протеаз (Pellicone et al., 1985) и укорочению в связи с этим периода полужизни рецепторов в клеточных мембранах. Второй механизм регуля­ торного действия цАМФ опосредуется, особенно на поздних этапах, ре­ дукцией стабильного уровня мРНК бета-рецептора (Bouvier et al., 1989), что должно сопровождаться снижением их синтеза.

127

В патогенезе десенситизация бета-адренорецепции имеет значение и ме­ таболизм фосфолипидов мембраны, что обусловлено их физиологической ролью в реализации клеточных реакций, механизмов арахидонового кас­ када, фосфоинозитольного обмена и метилирования. Мембранные фос­ фолипиды являются определяющим фактором поддерживания бета-адре- норецепторной функции (Taki et al., 1986). Свидетельством этого является блокирование бета-агонистиндуцированной десенситизации ингибитором фосфолипазы А2 (ФЛА2) мепакрином - акрихином (Mallorga et al., 1980), что осуществляется, вероятно, путем блокирования биохимических про­ цессов, сопровождающих стимуляцию агонистом бета-рецепторов (мети­ лирование фосфолипидов и последующую активацию ФЛА2), увеличива­ ющих текучесть мембраны, латеральную подвижность и ротацию рецеп­ торов (Hirata, Axelrod, 1978), и посредством этого, способствующих взаи­ модействию рецепторов с ГТФ-связывающим белком и АЦ и образова­ нию цАМФ (Hirata et al., 1979).

Вместе с тем значительная и длительная активация фосфолипаз, как в механизме катехоламининдуцированной активации бета-адренорецепции (Hirata, Axelrod, 1980), так и в механизме активации фосфоинозитольного метаболизма провоспалительными медиаторами (O’Flaherty, 1988), может способствовать истощению фосфолипидов мембран, в частности фосфатидилэтаноламина и фосфатидилхолина, и повреждению рецепторной си­ стемы. В пользу этого свидетельствуют наблюдаемые коррелятивные ко­ личественные изменения этих мембранных фосфолипидов и бета-рецеп­ торов (Strittmatter et al., 1979), в том числе их одновременное уменьшение

вгомогенатах трахеи животных с экспериментальной БА (Nath et al., 1983). Значение активации фосфолипаз в развитии десенситизации бета-ад-

ренорецепторов подтверждается исследованиями in vitro. Обработка ле­ гочных мембран морских свинок ФЛА2 сопровождается уменьшением фо­ сфолипидов, количества бета-рецепторов и катехоламининдуцированной активности АЦ (Taki et al., 1986). Аналогичные данные о дозозависимом уменьшении количества бета-рецепторов и активности АЦ при действии различных фосфолипаз (ФЛА2, ФЛС) приводят и другие исследования (Limbird, Lefkowitz, 1976).

Механизм десенситизации при действии ФЛА2 обусловлен, вероятно, эффектом продуктов ее активации, таких как лизофосфатидилхолин и ме­ таболиты арахидоновой кислоты (Hirata, Axelrod, 1980). Увеличение уров­ ня лизофосфатидилхолина отмечено как в сыворотке больных БА (Agrawal, Nath, 1978), так и в гомогенатах трахеи сенсибилизированных морских сви­ нок, коррелируемое с уменьшением количества бета-рецепторов (Nath et al., 1983). In vitro ФЛА2 ингибирует активность АЦ (Shier et al., 1976) и

128

активирует ФДЭ цАМФ (Pichard, Cheung, 1977). Преинкубация перифе­ рической ткани легких несенсибилизированных животных (Raaijmakers et al., 1986) и человека (Raaijmakers et al., 1989) с продуктами активации ФЛА2 (ФАТ, JITB4, JITC4) сопровождается уменьшением как общего количества бета-рецепторов, так и количества рецепторов высокой аффинности.

Указанные биохимические механизмы составляют, вероятно, основу раз­ вития агонистиндуцированной гомологической и гетерологической десенситизации Б2-АР, наблюдаемых in vitro при соответственно непродолжи­ тельном (30 минут) и длительном (24 часа) воздействии изопротеринола на культуру клеток эпителия дыхательных путей человека (Penn et al., 1994).

Заключение

Значение бета-адренорецепторов определяется их ролью в функциони­ ровании процессов, определяющих проходимость дыхательных путей (см. табл. 1). В физиологических условиях регуляция функционирования бетаадренорецепторов осуществляется рядом биохимических механизмов, опо­ средующих их активацию бета-агонистами, сопровождаемую развитием преходящей десенситизации.

Выделяют две формы десенситизации бета-адренорецепторов — гомо­ логическую и гетерологическую, опосредуемые механизмами фосфорилирования и секвестрации рецепторов, ответственными за изменение их син­ теза и чувствительности, а также за изменение экспрессии и метаболизма G-белков, связанных с АЦ.

У больных БАдесенситизация бета-2-адренорецепторов может быть как гомологической, так и гетерологической. Вопрос ее первичности или вторичности остается в определенной степени открытым. Вместе с тем несо­ мненна роль экзогенных бета-агонистов, особенно при их избыточном ис­ пользовании, а также роль аллергического воспаления (провоспалительных цитокинов и медиаторов) в ее развитии.

Десенситизация бета-2-адренорецепторов у больных БА имеет генера­ лизованный характер. Степень ее выраженности коррелирует с тяжестью течения и клиническим состоянием больных. Вероятна связь наблюдае­ мого утяжеления БА с усугублением десенситизации бета-2-адренорецеп- торов.

5—3747

129