5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_1_Чучалин_А_Г_1997

путей, десквамацией эпителия, вязкой мокротой, гипертрофией бокало­ видных клеток, отеком подслизистой, утолщением базальной мембраны и гиперплазией гладкой мускулатуры (Hogg, 1984), заменой цилиарного эпи­ телия другим типом эпителия, ведущей к нарушению его структурной це­ лостности и барьерной проницаемости (Laitinen et al., 1994), что является прямым свидетельством воспаления.

Вышеприведенные патологические изменения дыхательных путей ха­ рактерны для всех форм БА, независимо от причины ее развития; степень их выраженности коррелирует с тяжестью течения заболевания. Характер­ ное увеличение толщины всех слоев стенки дыхательных путей, в боль­ шей степени наблюдаемое на периферии — в мелких бронхах и бронхио­ лах, наиболее выражено при смертельных исходах заболевания (Carroll et al., 1993).

На основе того, что воспаление является основной чертой БА, свойст­ венная заболеванию ГР рассматривается как его последствие (Holgate, 1983). Подтверждением этой точки зрения являются результаты экспери­ ментальных (Santing etal., 1994) и клинических (Laitinen etal., 1991; Murphy, Kelly, 1993) исследований, свидетельствующих о наличии тесной связи между выраженностью воспалительного процесса в дыхательных путях и их ГР.

Выдвигается также суждение о том, что воспаление дыхательных путей у больных БА может быть причиной повреждения элементов соединитель­ нотканного матрикса стенок бронхов, ведущего к уменьшению его элас­ тичности и в связи с этим к возможной чрезмерной сократимости гладкой мускулатуры (Bramley et al., 1994).

Патогенез воспалительных изменений дыхательных путей при БА до­ статочно сложен. Большое значение имеет, особенно при атопической природе болезни, специфическая сенсибилизация. Активация тучных кле­ ток (ТК), базофилов (Бф), альвеолярных макрофагов (AM), эозинофилов (Эф), лимфоцитов (Лф), тромбоцитов (Тр) обусловлена наличием рецеп­ торов к Fc-фрагменту IgE на этих клетках (К. Ishizaka, Т. Ishizaka, 1970, 1971,1978), что является молекулярной основой их специфической реак­ ции на аллерген. Связывание специфического аллергена с IgE рецепто­ ром запускает в мембране клетки ряд последовательных биохимических реакций, в частности активацию метилтрансферазы, инфлюкс Са2+, акти­ вацию фосфолипазы А2 (ФЛА^) и фосфолипазы С (ФЛС), гидролиз фос­ фолипидов, активацию циклооксигеназного и липоксигеназного путей метаболизма арахидоновой кислоты, ведущих к синтезу многочисленных провоспалительных медиаторов (Hirata, Axelrod, 1980, Т Ishizaka, 1982), инициирующих и поддерживающих воспалительный процесс.

200

Имеются многочисленные доказательства роли аллергии в развитии воспаления в дыхательных путях у больных БА (Godfrey, 1993; Zetterstrom, 1993) и у экспериментальных животных (Misawa, Chiba, 1993). Отмечено значительное увеличение количества ТК и их медиаторов в бронхоальвео­ лярной лаважной жидкости — БАЛж (Tomioka et al., 1984), коррелируемое с выраженностью ГР бронхов (Casale et al., 1987).

Ингалирование аллергена сопровождается in vivo увеличением в БАЛж в период развития аллергической реакции замедленного типа (АРЗТ) ко­ личества AM (Lam et al., 1987) и морфологическими признаками их акти­ вации (Tonnel et al., 1983), а также IgE-зависимой активацией синтеза AM воспалительных медиаторов in vitro (Mazinque et al., 1987).

Увеличение количества Лф в БАЛж (Metzger et al., 1987), в частности Т- хелперов (Тх2-подобных клеток) в слизистой дыхательных путей у боль­ ных пыльцевой БА (Del Prete et al., 1993), выявлено после ингаляции ал­ лергена при развитии АРЗТ.

Провокационная инстилляция специфического аллергена больным БА сопровождается значительным увеличением в БАЛж в период развития АРЗТ количества Эф и Лф, Т-хелперов, имеющих рецепторы к ИЛ-2 (IL2R), а также значительным увеличением уровней ряда цитокинов (ЦК), продуцируемых этими клетками (Kroegel et al., 1995). У больных БА отме­ чено увеличение сывороточных уровней растворенных IL-2R-sIL-2R (Shiota et. al, 1993). Концентрации sIL-2R коррелируют с клиническим со­ стоянием больных (Lai et al., 1993) и, следовательно, могут быть диагнос­ тическим критерием его оценки.

Свидетельством участия Эф в аллергическом воспалении являются экс­ периментальные исследования на животных (мышах с овальбумининдуцированной БА), демонстрирующие динамические, последовательные изменения количества Эф в костном мозге, периферической крови (ПК), периваскулярных и перибронхиальных участках легких, достигающие в последних пика через 48 часов после воздействия аллергена, составляя при этом более 80% от всех клеток, аккумулированных в лаважной жидкости (Kung et al., 1994). Высокие уровни Эф в легочной ткани остаются в тече­ ние 2 -3 дней, сопровождаясь умеренной, но персистирующей эозинофилией в течение последующих 10дней. Гистопатологические исследования свидетельствуют о том, что аккумуляция Эф в легких сопровождается по­ вреждением эпителия, накоплением слизи в просвете бронхов и отеком подслизистого слоя. Это в свою очередь позволяет определить роль Эф в генезе указанных изменений дыхательных путей.

Накопление Нф в БАЛж у больных БА (Metzger et al., 1987) и в смывах со слизистой носа у больных с аллергическим ринитом (Bascom et al., 1988) обнаружено при ингалировании специфического аллергена.

201

Увеличение количества Бф и освобождение гистамина отмечено у боль­ ных с аллергическим ринитом в период развития АРЗТ, индуцированной введением аллергена (Naclerio et al., 1985).

Развитие АРЗТ сопровождается не только аккумуляцией и активизаци­ ей воспалительных клеток в просвете и в стенке дыхательных путей, но и увеличением их количества и активизацией в ПК. Отмечена экспрессия на поверхности Нф и моноцитов (Мц) циркулирующей крови рецепторов для СЗв и Fc-фрагмента IgG (Durham et al., 1984), что оценивается как вли­ яние медиаторов аллергической реакции.

У больных атопической БА отмечено увеличение в БАЛж количества активированных Т-хелперов, коррелирующее с симптоматикой заболева­ ния (Robinson et al., 1993). Увеличено количество активированных Эф в циркулирующей крови у больных с клиникой “ночной” БА (Postma et al., 1994). Исключение контакта с аллергеном больных БА детей с атопией к домашней пыли (ДП) сопровождается уменьшением количества активи­ рованных Т-хелперов и Эф в ПК (Simon et al., 1994).

Результаты приведенных исследований являются достаточным свиде­ тельством значимости влияния персистирующего контакта со специфи­ ческим аллергеном на развитие и прогрессирование аллергического вос­ паления в дыхательных путях больных БА.

Вместе с тем причина воспалительных изменений дыхательных путей у больных БА не ограничивается только влиянием атопической сенсибили­ зации. Известно влияние вирусно-бактериальной инфекции дыхательных путей на обострение заболевания у больных БА.

Острые вирусные инфекции респираторного тракта часто являются про­ воцирующими факторами заболевания при атопической и неатопической БА как у взрослых пациентов (Kava, 1986), так и особенно у детей (Tosato et al., 1979). Наиболее часто ассоциируют с обострениями или с транзиторным увеличением ГР бронхов в период вирусной инфекции у здоровых лиц и больных астмой риновирусы (Horn et al., 1979; Minor et al., 1976), респираторно-синцитиальный вирус — PCB (Hall et al., 1978).

С персистирующей и/или латентной аденовирусной инфекцией, выяв­ ляемой в культуре БАЛж у подавляющего числа больных БА детей (94%), перенесших ранее это заболевание, связываются возникающие в дальней­ шем трудности в купировании бронхиальной обструкции, даже при про­ ведении адекватной стероидной терапии (Macek et al., 1994).

Вероятная роль в патогенезе БА РСВ —агента, наиболее часто изолиру­ емого при острой инфекции нижнего респираторного тракта у детей (Blanchard, 1994), демонстрируется выявлением через 2 года после этой инфекции эпизодов бронхиальной обструкции, различной степени выра­

202

женности, практически у половины (47%) обследованных детей (Sigurs et al., 1994).

РСВ-инфекция может быть причинным фактором обострения БА, о чем свидетельствует обнаружение антигена РСВ в назофарингеальном аспи­ рате у значительного числа детей (31,1 %) с инфекцией нижних дыхатель­ ных путей и обострением БА (Saijo et al., 1993). О значимости роли этого вируса в развитии неспецифической ГР дыхательных путей говорит обна­ ружение его персистенции в легких, в эпителиальных клетках и в AM экс­ периментальных морских свинок по меньшей мере через 60 дней после чрезназального заражения животных, способствующей, весьма вероятно, патогенезу хронического бронхиального воспаления (Hegele et al., 1994).

Подтверждением роли вирусной инфекции в утяжелении течения БА являются данные французских авторов о совпадении зимой 1985—1987 гг. пика смертности от БА во всех возрастных группах со смертностью от рес­ пираторной инфекции во время эпидемий гриппа, хотя в иные годы пики смертности от БА среди детей и лиц молодого возраста (от 5до 34лет) при­ ходились на летний и осенний периоды (Cadet et al., 1994).

При анализе вероятных патогенных механизмов, способствующих обо­ стрению и прогрессированию БА при воздействии вирусной инфекции, указывают на то, что вирус может способствовать пенетрации медиаторов, освобождаемых воспалительными клетками, в гладкую мускулатуру брон­ хов и другие субэпителиальные структуры, включаемые в реакции, веду­ щие к нарушению бронхиальной проходимости (Hogg, 1981), что, вероят­ но, первоначально обусловлено повреждением эпителия дыхательных пу­ тей (Little et al., 1978).

Вирус парагриппа-3, как показано в эксперименте на морских свинках, значительно усиливает гистамининдуцированное увеличение легочного сопротивления in vivo и значительно увеличивает чувствительность к гис­ тамину (Г) изолированных сегментов трахеи in vitro, а также значительно увеличивает количество Эф, Нф, Мц в БАЛж (Van Oosterhout et al., 1995).

Одной из причин обострения БА, отмечаемого во время и после пере­ несенного охлаждения, может быть, как показано в клиническом экспе­ рименте на больных аллергическим ринитом добровольцах, инфицирован­ ных риновирусом 16, его влияние на значительное увеличение у этих боль­ ных выраженности немедленной и замедленной аллергических реакций, проявляющееся после локального сегментарного введения специфичес­ кого аллергена повышенным немедленным освобождением Г, продолжа­ ющимся в течение последующих 48 часов, а также большим рекрутирова­ нием в дыхательных путях Эф через 48 часов после действия аллергена,

203

что может способствовать прогрессированию бронхиального воспаления (Calhoun etal., 1994).

Одним из механизмов влияния вируса гриппа на ГР дыхательных путей может быть, как показано in vitro в культуре эпителиальных клеток чело­ века, уменьшение экспрессии гена антиоксидантного фермента — каталазы, что может снижать антиоксидазную защиту и способствовать про­ явлению повреждающих эффектов кислородных радикалов, продуцируе­ мых активированными вирусной инфекцией лейкоцитами (Jacoby, Choi, 1994).

Развитие обструкции и длительно сохраняющейся (7-8 недель) ГР ды­ хательных путей после острой парагриппозной инфекции может быть обус­ ловлено, как показано в эксперименте на крысах, усилением парасимпа­ тических спастических механизмов, вызванных парасимпатической гипер­ чувствительностью по причине нарушения функционирования холинергических М2-ауторецепторов (Sorkness et al., 1994), индуцируемого воздей­ ствием провоспалительных медиаторов (Fryer, Jacoby, 1993).

В период обострения вирусной респираторной инфекции у больных БА отмечено, при исследовании in vitro, дальнейшее снижение исходно нару­ шенного ингибирования изопротеренолом освобождения лизосомального фермента гранулоцитами периферической крови (Busse, 1977), что мо­ жет быть указанием на значимость нарушения бета-адренорецепции в кон­ тролировании образования провоспалительных медиаторов воспалитель­ ными клетками, в частности макрофагами (Schenkelaars, Bonta, 1985), в механизмах повреждающего действия вируса. Подтверждением этому яв­ ляется исследование in vitro негативного влияния инкубации с живой грип­ позной вакциной на ингибирование бета-агонистом зимозаниндуцированного освобождения бета-глюкоронидазы гранулоцитами здоровых лиц (Busse et al., 1979), а также данные о снижении in vitro бета-адренергичес­ кой чувствительности гранулоцитов здоровых лиц, имевших ГР к метахолину (MX) в период инфекции риновирусом 16 (Buss et al., 1978).

Нарушение бета-адренорецепции воспалительных клеток, проявляю­ щееся уменьшением ингибирующего влияния бета-агониста на освобож­ дение провоспалительных медиаторов, может быть свидетельством влия­ ния вирусной инфекции на нарушение ингибирующего механизма обрат­ ной связи, контролирующего продукцию медиаторов, что может способ­ ствовать усилению воспалительного процесса в бронхах (Buss et al., 1978).

Одним из механизмов, определяющих роль вирусов в генезе воспале­ ния при БА, может быть развитие сенсибилизации к ним, о чем свиде­ тельствует обнаружение вирус-специфических IgE антител и гистамина в назофарингеальном секрете удетей, болевших РСВ-инфекцией. Гистамин

204

определялся чаще и в большей концентрации, чем у детей с этим же ви­ русным заболеванием, но не имевших клиники стридора (Welliver et al., 1981).

Таким образом, вирусные инфекции респираторного тракта могут со­ провождаться как увеличением уже имеющейся ГР дыхательных путей у больных БА, так и развитием чаще преходящего увеличения чувствитель­ ности дыхательных путей у неастматиков (Aubier, Cockcroft, 1994). Вирусиндуцированное воспаление дыхательных путей является, вероятно, в ряде случаев важным фактором патогенеза БА. Механизм его влияния может быть комплексным, включающим, в том числе, повреждение эпителия дыхательных путей, нарушение автономной регуляции бронхиального то­ нуса, потенцирование развития реакции немедленной и усиления замед­ ленной гиперчувствительности, продукцию цитокинов и освобождение провоспалительных медиаторов, нарушение бета-адренергической рецеп­ ции, усиление холинергических рефлексов (Gourdon, Pauli, 1993; Sterk, 1993).

Весьма дискутабельна роль бактериальной инфекции в патогенезе БА. В частности, отрицается наличие связи между бактериальной инфекцией дыхательных путей и обострением БА (Hudgel et al., 1979). Вместе с тем, имеются определенные клинические и экспериментальные свидетельства роли бактериальной флоры в развитии этой патологии.

Грамотрицательные бактерии (гемофильная палочка и др.), а также пнев­ мококк, обычно присутствующие в верхних дыхательных путях здоровых лиц в качестве сапрофитов, часто могут быть выделены из нижнего респи­ раторного тракта у больных БА (Haas et al., 1977).

Исследования, проведенные на морских свинках, обычно используемых в качестве модели экспериментальной бронхиальной астмы, и на мышах, свидетельствуют о том, что интраперитонеальная иммунизация этих жи­ вотных убитыми некапсулированными микроорганизмами гемофильной, коклюшной, кишечной палочки, пневмококком сопровождается разви­ тием функциональных, рецепторных, иммунологических изменений, свой­ ственных БА людей. В том числе индукцией бронхиальной ГР, проявляю­ щейся увеличением легочного сопротивления на внутривенное введение гистамина (Folkerts, Nijkamp, 1985); развитием частичной блокады бетаадренорецепции дыхательных путей, характеризующейся снижением чув­ ствительности препаратов трахеи к релаксирующему эффекту бета-агони- стов (Bartell, Busse, 1980) и уменьшением количества бета-адренорецепто- ров гладкой мускулатуры трахеи (Schreurs, Nijkamp, 1982; Schreurs, et al., 1983), а также частичной блокады бета-адренорецепции других систем ор­ ганизма. Последняя проявляется снижением чувствительности воспали­

205

тельных клеток к изопротеренолингибирующему освобождению медиато­ ров анафилаксии (Schreurs et al., 1980), уменьшением количества бета-ре- цепторов лимфоцитов селезенки (Van Oosterhout et al., 1986), снижением прироста коронарного кровотока на введение сальбутамола (Van HeuvenNolsenetal., 1985).

Механизм влияния грамотрицательной флоры на подавление бета-ад­ ренергической чувствительности и повышение холино-рецепторной ре­ активности связывается с действием полисахаридной фракции (“0 ”-ан- тиген) липополисахарида бактериальной стенки — эндотоксина, имеющего аналогичную структуру в различных грамотрицательных бактериях (Veenendaal et al., 1986). Интересно отметить, что ингалирование бактери­ альных липополисахаридов экспериментальным животным сопровожда­ ется значительным увеличением количества Нф в БАЛж (Snella, Rylander, 1982). Это может быть связано с повреждением бета-адренорецепции эффекторных клеток, инициирующих воспалительный процесс.

Посредническую роль в повреждающем эффекте грамотрицательных бактерий на бета-адренорецепцию легких могут играть AM, что демонст­ рируется снижением бета-агонистиндуцированной релаксации предвари­ тельно подвергнутых констрикции карбахолом препаратов трахеи при их обработке AM, инкубированными с сывороткой иммунизированных жи­ вотных или с самими бактериями (Engels et al., 1985).

Тормозящее действие иммунной сыворотки на бета-адренорецепцию препаратов трахеи, опосредованное стимуляцией AM, ингибируется пре­ паратами, в частности каталазой, уменьшающими концентрацию свобод­ ных гидроксильных радикалов, что свидетельствует о возможности спе­ цифического воздействия последних на бета-адренергическую молекулу, проявляющегося снижением чувствительности к бета-агонистам (Engels etal., 1985).

Генерализованный характер десенситизации бета-адренорецепции, вы­ званной воздействием грамотрицательной флоры, локализующейся в ниж­ них отделах дыхательных путей у больных БА, может быть причиной на­ рушения регуляции не только тонуса гладкой мускулатуры бронхов, но также и иммунной системы. Адъювантный эффект микроорганизмов и их эндотоксинов на увеличение продукции реагиновых антител (Morse, 1978), вероятно, обусловлен блокированием регулирующего действия бета-адре- норецепции на их синтез, что может вести к аллергическому состоянию (Van Oosterhout et al., 1986).

Значимость бактериальной флоры в развитии БА демонстрируется ин­ дукцией освобождения медиатора анафилаксии гистамина Бф человека при воздействии обработанной ультразвуком культуры золотистого стафило­

206

кокка (Martin, White, 1969). Предполагается, что за этот эффект ответстве­ нен один из компонентов клеточной стенки бактерий протеин А (Магопе et al., 1982). Подтверждением этому является стимулирующее воздействие очищенного протеина А на освобождение гистамина из Бф больных БА и поллинозом при отсутствии соответствующего эффекта у здоровых лиц (Norn et al., 1985,1987). Предполагается, что освобождение гистамина за­ пускается связыванием протеина А с IgE-молекулами на мембране клеток мишени.

Еще одним свидетельством вероятной роли бактериальной инфекции в патогенезе БА могут быть полученные Ю. К. Новиковым и Н. В. Базиле­ вичем (1994) данные о десенситизации бета-адренергической рецепции при развитии гипериммунной реакции на вакцинацию стафилококковым ана­ токсином у здоровых лиц, проявляющейся in vitro сниженным приростом концентрации цАМФ в лимфоцитах периферической крови на стимуля­ цию адреналином как до, так и особенно после инкубации со стафило­ кокковым анатоксином, в сравнении с соответствующими показателями при нормальном иммунном ответе.

Продемонстрирована возможность специфической сенсибилизации мононуклеаров крови больных инфекционно-зависимой (эндогенной) БА и к антигенам сапрофитирующих бактерий, проявляющаяся in vitro уве­ личением продукции гистаминосвобождающего фактора лимфоцитами крови после их преинкубации с убитыми аутогенными бактериями, выде­ ленными из мокроты и назофарингеальных смывов обследованных боль­ ных, при отсутствии данного эффекта после преинкубации лимфоцитов здоровых людей с аутогенными бактериями и бактериями больных БА (Kuna et al., 1988). Если принять во внимание, что относительно значи­ тельное спонтанное освобождение in vitro этого фактора у больных эндо­ генной БА тесно коррелирует с ГР бронхов (Alam et al., 1987) и что имеет место стимулирующее влияние этого цитокина на освобождение гистамина Бф (Schulman et al., 1985) и ТК (Alam, Wyczolkowska, 1985), то можно по­ лагать вероятную значимость сенсибилизации к аутофлоре дыхательных путей в патогенезе бронхиальной ГР.

Широко обсуждается роль атипичной бактериальной флоры в разви­ тии БА. Исследования больших контингентов взрослых лиц, перенесших инфекцию верхних или нижних дыхательных путей, показали, что боль­ ные с серологически подтвержденной микоплазменной, хламидиозной, а также вирусной этиологией заболевания имели значительно более низкие значения ОФВ1в острый период и большую обратимость этого показате­ ля, чем больные с иной этиологией (Melbye et al., 1994).

207

Имеются свидетельства развития БА с типичной клинической карти­ ной (кашель, приступы удушья) через 1 месяц после перенесенной острой микоплазменной респираторной инфекции, причинная роль которой де­ монстрируется обнаружением специфических IgE антител к Mycoplasma pneumoniae (М. рп.), положительным немедленным скарификационным тестом к М. рп. и положительным ингаляционным тестом с антигеном М. pn. (Yanoetal., 1994).

Микоплазменная инфекция легких, как и вирусная, часто выявляется в период развития тяжелых обострений БА (у 41 из 142 обследованных боль­ ных, т. е. 29%), что может быть свидетельством ее роли в индуцировании этих обострений (Rossi et al., 1994). В пользу роли бактерий М. рп. в инду­ цировании обострений БА могут свидетельствовать также данные о весь­ ма высоком проценте их колонизации в дыхательных путях больных БА, о чем говорит значительно большая частота изолирования М. рп. в мазках из глотки больных БА при сравнении со здоровыми лицами - 24,7% и 5,7% соответственно (Gil et al., 1993).

С серологически подтвержденной хламидиозной респираторной инфек­ цией ассоциируют как острые приступы удушья, так и хроническое тече­ ние БА, что подтверждает роль этого внутриклеточного (в/к) патогена в развитии ГР дыхательных путей (Hahn, Golubjatnikov, 1994). Еще одним свидетельством роли Chlamydia pneumoniae (Ch. рп.) в патогенезе обост­ рения заболевания могут быть клинические и лабораторные данные о сни­ жении реактивности дыхательных путей у больных БА детей после купи­ рования этой респираторной инфекции, достигнутого на фоне антибиотикотерапии эритромицином или кларитромицином (Emre et al., 1994).

Представленные литературные данные с определенной долей вероят­ ности свидетельствуют о роли вирусной инфекции, сапрофитирующей и атипичной бактериальной флоры в патогенезе воспалительных изменений бронхов у больных БА.

Отмечаемый в последние десятилетия рост заболеваемости БА может быть связан с увеличением профессиональной астмы, развитие которой может быть обусловлено воздействием различных промышленных ядов.

Рост заболеваемости БА, утяжеление ее течения и увеличение смертно­ сти больных связывают также с воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды — поллютантов, в частности озона (Balmes, 1993).

Важно отметить, что изменения дыхательных путей при воздействии промышленных ядов (Boulet et al., 1994) и поллютантов (Stevens et al., 1994) также имеют воспалительный характер, о чем можно судить, в частности, по инфильтрации стенок бронхов Нф, сопровождающей развитие ГР брон­ хов после ингаляции озона в эксперименте на морских свинках (Murlas,

208

Roum, 1985), по ассоциированию селективного рекрутирования Нф в ды­ хательных путях и их ГР у добровольцев после ингаляции озона (Seltzer et al., 1986), а также по аккумуляции Эф в БАЛж (Niimi et al., 1993) и в слизи­ стой бронхов и бронхиол в период развития АРЗТ у морских свинок, сен­ сибилизированных ктолуиндиизоцианату(Yamadaetal., 1993). Воспали­ тельный процесс индуцируется взаимодействием химических ирритантов с ирритантными рецепторами дыхательных путей и последующим осво­ бождением нейропептидов (НП) чувствительными афферентными нерва­ ми (Bauretal., 1994; Meggs, 1994).

Развитие неспецифической ГР дыхательных путей может быть следст­ вием регулярного курения табака, а также марихуаны и употребления ко­ каина. ГР в данном случае, вероятно, обусловлена воздействием этих ве­ ществ на стимуляцию воспаления в дыхательных путях или на увеличение проницаемости слизистой бронхов (Tashkin et al., 1993).

Воспалительный характер изменений дыхательных путей, наблюдаю­ щийся независимо от природы БА, свидетельствует о том, что причинный фактор, определяющий начало развития заболевания, является биологи­ ческим стимулом активации антигенпредставляющих клеток легких (ТК, AM, дендритных клеток слизистой), которая сопровождается продукцией разнообразных провоспалительных медиаторов, вовлекающих в патоло­ гический процесс воспалительные клетки периферической крови — Т- лимфоциты (Тл), Эф, Тр, Нф, Бф, а также эндотелиальные и эпителиаль­ ные клетки (Barnes, 1989; Morley, Smith, 1989; Townley et al., 1989). Свиде­ тельством этого являются: увеличение в БАЛж количества активирован­ ных ТК (Flint et al., 1985) и AM (Fuller et al., 1986); обнаружение в лаважной жидкости в период развития АРЗТ активированных Эф (Kirby et al., 1987), Нф (Metzger et al., 1987), Тл (Walker et al., 1992) и увеличение уров­ ней воспалительных медиаторов (Lam et al., 1988), равно как и увеличение количества Эф крови и токсических эозинофильных белков сыворотки (Анаев, 1996; Ferguson et al., 1995; Tomassini et al., 1993); обнаружение Тл, AM, активированных Эф в слизистой бронхов у больных эндогенной БА (Bentley et al., 1992); увеличение количества активированных Эф и Бф крови в фазе обострения астмы и их снижение при достижении клинической ре­ миссии на фоне противовоспалительной терапии (Анаев, 1996; Gibson et al., 1990).

Воспалительные изменения дыхательных путей при БА расцениваются как совместные последствия эффектов немедленной и замедленной ал­ лергической реакции, опосредованных соответственно ТК и инфильтри­ рованными в легкие воспалительными клетками крови (Schleimer, 1990).

209