52

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Работа была выполнена с 2016 по 2023 гг.:

- на кафедре общей и клинической фармакологии (зав. кафедрой д. м. н.,

профессор Зырянов С. К.) ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

(ректор – профессор Ястребов О. А.);

– в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н. П.

Бочкова» (директор – д. м. н., профессор, член-корреспондент РАН Куцев С. И.), в

научно-клиническом отделе муковисцидоза (руководитель – д. м. н., профессор Кондратьева Е. И.)

Работа выполнена в рамках государственного задания

«Персонализированная антибактериальная терапия в педиатрии» (AAAA-A18- 118081390037-3).

Диссертационное исследование проводилось на следующих клинических базах: ГБУЗ МО «Научно-исследовательский клинический институт детства Министерства здравоохранения Московской области», г. Мытищи (директор – д. м. н., профессор Одинаева Н. Д.); ГБУЗ НСО «Городская детская клиническая больница скорой медицинской помощи», г. Новосибирск (главный врач – Заблоцкий Р. М.); ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», г. Томск (директор – д. б. н.,

профессор Степанов В. А.); ФГБУ «Научно-исследовательский институт пульмонологии Федерального медико-биологического агентства», г. Москва

(руководитель – Шутов А. А.); ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого», г.

Красноярск (ректор – Протопопов А. В.); ГБУЗ ОО «Областная детская клиническая больница», г. Омск (главный врач – Горбунов О. Ю.); ФГБОУВО

«Алтайский государственный медицинский университет», г. Барнаул

(исполняющий обязанности ректора – д. м. н., профессор Шереметьева И. И.);

ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Чита (ректор – д. м. н., доцент Зайцев Д. Н.); ГАУЗ КО «Кемеровская областная клиническая больница имени С. В.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

53

Беляева», г. Кемерово (главный врач – Ликстанов М. И.); ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница», г. Новосибирск (главный врач – Юданов А. В.); ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница» МЗ Республики Бурятия, г. Улан-Удэ (главный врач – Дмитриев А. В.); ГБУЗ Республики Хакасия «Республиканский клинический перинатальный центр, г. Абакан (руководитель – Ржевская Н. В.); КГБУЗ «Алтайский краевой клинический центр охраны материнства и детства», г. Барнаул (главный врач – Смирнов К. В.); ГБУЗ «Иркутская государственная областная детская клиническая больница», г. Иркутск (главный врач – Козлов Ю. А.); ОГАУЗ «Городская Ивано-Матренинская детская клиническая больница», г. Иркутск (главный врач – Новожилов В. А.); КГБУЗ «Краевая клиническая больница», г. Барнаул (главный врач – Рудакова Д. М.); ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 2», г. Новосибирск (главный врач – Подергин А. В.).

«Диссертационное исследование соответствует:

1)Национальному стандарту Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика – Good Clinical Practice (GCP)»;

2)Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием людей

вкачестве субъектов исследования», принятой в июне 1964 г. (Хельсинки, Финляндия), включая поправки 2013 года (Форталеза, Бразилия)» [231, 232].

«Исследование проводили в рамках Стандарта специализированной медицинской помощи при кистозном фиброзе (муковисцидозе)» [233].

Пациенты или их родители (или опекуны или уполномоченные лица) подписывали информированное добровольное согласие, одобренное Комитетом по Этике ФГБНУ «МГНЦ» 20 декабря 2012 года (председатель Этического комитета – проф. Л. Ф. Курило) для Проекта Регистра больных МВ РФ.

Протоколы фармакокинетического и фармакогенетического исследований был одобрены на заседании этического комитета при ФГБНУ «МГНЦ» 22.12.2015 и заседании этического комитета медицинского института РУДН 2022 г.

54

Информированное добровольное согласие было получено от родителей пациентов и дополнительно от подростков старше 15 лет.

ОБЪЕКТ И СТРУКТУРА ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Объекты исследования Регистра пациентов Сибирского федерального округа

В исследование были включены пациенты с подтвержденным диагнозом МВ, наблюдающиеся в СФО в период 2017 года. Диагноз был установлен согласно критериям, изложенных в международном и отечественном консенсусах

[1, 234]. В исследование были включены пациенты с подтвержденным диагнозом муковисцидоз (МВ), наблюдающиеся в СФО в 2017 году.

Таблица 11 – Демографические данные по регионам РФ, вошедшим в регистр

Регионы	Население	Больных	Взрослые		Частота,	Больных
	(в среднем	МВ, n	пациенты		1/100 тыс.	МВ	в
	за 2017 год),					России, n
			n	%
	n*
Алтайский край	2 357 880	51	4	7,8	2,163	3176
Забайкальский край	1 075 894	24	4	16,7	2,231	3276
Иркутская область	2 406 548	42	10	23,8	1,745	2563
Кемеровская область	2 701 860	53	5	9,4	1,962	2880
Красноярский край	2 875 899	68	6	8,8	2,364	3472
Новосибирская область	2 784 202	73	19	26,0	2,622	3850
Омская область	1 966 382	60	17	28,3	3,051	4481
Республика Бурятия	984 323	22	5	22,7	2,235	3282
Республика Хакасия	537 591	12	2	16,7	2,232	3278
Томская область	1 078 585	27	2	7,4	2,503	3676
Республика Тыва	320 136	1	-	0,0	-	-
Общие показатели СФО	19 306 835	433	74	15,2	2,311	3393
					(2,234)
Показатели РФ**	113 819 606	2755	633	20,5	2,332	3425
				(19,0)	(2,233)

*Расчетные данные общего числа больных МВ в России, исходя из показателей Федеральной Службы Государственной Статистики (Росстат) о численности населения РФ по муниципальным образованиям на 1 января 2018 года.** данные Регистра больных МВ в РФ, 2017 год [46]

В Таблице 11 представлены демографические данные по регионам СФО с

указанием числа больных МВ в регионах, доли взрослых больных в каждом из

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

55

них, а также отношение числа пациентов к общей численности населения и экстраполированное число больных в России, исходя из встречаемости заболевания в каждом регионе.

В Регистр СФО 2017 г. вошли данные из 10 регионов, специалисты каждого из них предоставили сведения своих пациентов, в возрасте от 0 до 18 лет и взрослых. В 2017 г. не представлены данные больных МВ из республики Алтай.

Из республики Тыва переданы данные только об одном пациенте. В

представленных субъектах России, входящих в СФО, в 2017 г. проживало

18 769 164 человек, что составляло 97,2% от общего населения в СФО (19 306 835

человек). Доля пациентов с МВ СФО в общем регистре РФ составила 14,02%. В 2017 году в регистр СФО внесены данные 434 больных МВ: 426 живых и 8

умерших. Среди умерших было 3 взрослых и 5 детей. В Иркутской области отсутствуют полные данные об одном из пациентов, включая возраст и статус в настоящее время, поэтому в Регистре СФО представлена информация только о

433пациентах округа.

2.2.Объекты исследования фармакокинетики антибактериальных препаратов

Исследование включало 35 пациентов от 2 до 18 лет: из них 14 мужского пола и 21 женского пола, средний возраст больных составил 8,94±4,56 лет.

Критериями включения в исследование явились: наличие датированного и собственноручно подписанного родителями (опекунами) и пациентами старше 15

лет добровольного информированного согласия, возраст пациентов от 2 до 18 лет,

установленный диагноз МВ на основании критериев, изложенных в международном и отечественном консенсусах [1, 234].

Критерии исключения из исследования были: лекарственная аллергия на АМЦ и/или ЦПФ, тяжелое обострение бронхолегочного процесса у пациентов с МВ, острая и хроническая сердечно-сосудистая недостаточность в стадии декомпенсации, почечная недостаточность, цирроз печени в стадии декомпенсации. Пациентам проводили: сбор и оценку анамнеза, жалоб,

56

проведение объективного осмотра, оценку по критериям включения и исключения. Для изучения фармакокинетики ЦПФ и АМЦ использовали образцы плазмы крови пациентов после однократного перорального приема указанных препаратов.

Исследование проводилось в период с 2016–2022 гг. Проводили двуцентровое проспективное нерандомизированное исследование с последовательным включением пациентов для изучения фармакокинетического профиля препарата. Период приема препарата включал в себя период стационарного наблюдения (отбор проб крови для ФК анализа и мониторинг НПР в условиях стационара). Общая продолжительность исследования для пациентов составила 12 часов. Для анализа ФКП учитывали данные пациентов, получавших дозу препарата и сдавших не менее 75% проб крови.

В ходе проведения исследования было выделено 2 группы пациентов:

1) 1-я группа «Амоксициллин». Состав группы – 19 пациентов с МВ в возрасте от 2 до 18 лет, из них 7 мальчиков и 12 девочек, средний возраст 9,6±5,03

лет, медиана возраста (Ме) 11 (от 2 до 16) лет. Пациенты получили амоксициллин/клавуланат в дозе по амоксициллину от 28,0 мг/кг до 34,5 мг/кг на кг веса тела. Дети возраста от 2 до 6 лет принимали оригинальный препарат Аугментин® («СмитКляйн Бичем ПиЭлСи», Великобритания) в виде суспензии

(7:1), а дети старше 5 лет в виде таблеток. Доза клавулановой кислоты для детей старше 12 лет не превышала 600 мг/сутки, для детей до 12 лет максимально 10

мг/кг/сутки. Доза амоксициллина для детей старше 12 лет и весом более 40 кг не превышала 3 г/сутки;

2) 2-я группа «Ципрофлоксацин». Состав группы – 33 пациента с МВ в возрасте от 2 до 18 лет, из них 12 мальчиков и 11 девочек, Средний возраст больных составил 9,03±4,48 лет, медиана (Ме) 9,00 лет (от 2 до 18 лет). В этой группе пациенты получили дозу ципрофлоксацина от 16,5 мг/кг до 28,80 мг/кг на кг веса тела. Все пациенты принимали оригинальный препарат Ципробай® (Байер Шеринг Фарма АГ, Германия) в виде таблеток. Доза ципрофлоксацина для детей старше 12 лет и весом более 40 кг не превышала 1500 мг/сутки.

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

57

В Таблицах 12 и 13 представлены демографические и другие характеристики возрастных подгрупп каждой из 2 групп, описанных выше.

Таблица 12 – Демографические и другие исходные характеристики возрастных подгрупп 1-й группы (амоксициллин)

Таблица 13 – Демографические и другие исходные характеристики возрастных подгрупп 2-й группы (ципрофлоксацин)

Согласно рекомендациям, изложенным в документе «General Clinical Pharmacology Considerations for Pediatric Studies for Drugs and Biological Products. Draft Guidance for Industry», опубликованном на сайте организации US FDA в 2014 г.

(www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ ucm425885.pdf), и рекомендациям British National Formulary for Children (2011–2012)