3.2.Сахарный диабет

Сахарный диабет – группа хронических метаболических заболеваний, характеризующихся повышенным содержанием глюкозы в крови, обусловленным нарушением продукции инсулина, действия инсулина, или их сочетания. При сахарном диабете происходит нарушение обмена жиров, углеводов и белков, в основе, которых лежит дефицит действия инсулина на ткани.

Этиологическая классификация сахарного диабета (ISPAD 2009)

1. Сахарный диабет 1 типа (деструкция β-клеток, приводящая к абсолютной инсулиновой недостаточности)

А) Аутоиммунный

Б)Идиопатический

2. СД 2 типа (от преимущественной резистентности к инсулину с относительной инсулиновой недостаточностью до преимущественного секреторного дефекта с нарушением секреции инсулина с инсулинорезистентностью или без неё).

3. Другие специфические типы сахарногодиабета

А) Генетические дефекты β - клеточной функции:

- хромосома 12 – HNF-1a (MODY-3)

- хромосома 7, мутация гена глюкокиназы (MODY-2)

- хромосома 20,HNF-4a (MODY-1)

-Хромосома 13, инсулиновый промоторный фактор IPF-1 (MODY-4)

-Хромосома 17,HNF1B (MODY-5)

-Хромосома 2, Neuro D 1 (MODY-6)

- Митохондриальная мутация ДНК

- Прочие

Б) Генетические дефекты в действии инсулина:

-Резистентность к инсулину типа А

-Лепречаунизм (синдром Донохью)

- Синдром Рабсона-Мендехолла

- Липоатрофический диабет

- Другие формы, развивающиеся вследствие мутации гена рецептора инсулина.

В) Болезни экзокринной части поджелудочной железы

- Панкреатит

- Травма, панкреатоэктомия

- Неоплазия (опухоли)

- Муковисцидоз

- Гемохроматоз

- Фиброкалькулезнаяпанкреатопатия

- Прочие

Г) Эндокринопатии

- Акромегалия

- Синдром Кушинга

- Глюкагонома

- Феохромоцитома

- Тиреотоксикоз

- Соматостатинома

- Альдостерома

- Другие

Д) Диабет, индуцированный лекарственными средствами и химикатами

-Вакор (средство против грызунов)

-Никотиновая кислота

- Пентамид

- Глюкокортикоиды

- Тиреоидные гормоны

- Диазоксид

- Агонисты β-адренорецепторов

- Тиазиды

- Фенитоин

- £-интерферон

- Прочие

Е) Инфекции

- Врожденная краснуха

- Цитомегаловирус

- Прочие

Ё) Редкие формы аутоиммунного сахарного диабета

-синдром мышечной скованности

-антитела к рецептору инсулина

-Прочие

Ж) Другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с диабетом

-синдром Дауна

- Клайнфельтера

- Шершевского Тернера

- Вольфрама

- атаксия Фридрейха

- хорея Гантингтона

- синдром Лоренса-Муна-Бидля

- миотоническая дистрофия

- порфирия

- синдром Прадера-Вилли

- прочие

4. Гестационный сахарный диабет.

В МКБ СД соответствуют следующие рубрики.

• Е10 Инсулинозависимый СД (СД 1 типа ).

• Е11 Инсулиннезависимый СД (СД 2 типа).

• Е13 Другие уточненные формы СД.

• Е14 СД неуточненный.

• О24 СД при беременности.

3.3.Отдельные типы сахарного диабета. Генетические нарушения функции β клеток

MODY1 обнаружен у 74 членов семьи (семья R-W) немецкого происхождения, предки которой иммигрировали в штат Мичиган (США) в 1861 г. Проспективное исследование членов этой семьи было начато в 1958 г. В 1996г. у них был выявлен генетический дефект- нонсенс-мутация гена ядерного фактора транскрипции, экспрессирующего в печени и β-клетках поджелудочной железы. Этот ген, расположенный на 20 хромосоме , получил название гена ядерного фактора гепатоцитов-4 α (HNF-4α). Его мутации относятся к наиболее редким в группе MODY, а механизм влияния этого гена на индуцированную глюкозой секрецию инсулина остается неизвестным. Функция β клеток неуклонно снижается, и у больных развиваются хронические осложнения, характерные для идиопатического сахарного диабета 2 типа. Инсулинотерапия часто улучшает качество жизни таких больных.

MODY2впервые был выявлен во французских семьях, но встречается в разных расовых и этнических группах. В гене глюкокиназы , локализованном на хромосоме 7, обнаружено не менее 26 различных мутаций. Снижение чувствительности глюкокиназы к глюкозе нарушает секрецию инсулина, обуславливая легкий сахарный диабет. Глюкокиназа в β-клетках выступает в роли сенсора глюкозы, а именно активность этого фермента определяет пороговый уровень глюкозы плазмы, вызывающий секрецию инсулина. Некоторые из обнаруженных мутаций полностью блокируют функцию фермента, другие - лишь несколько снижают его активность. В отличие от всех других форм MODY, при мутации только одного аллеля гена глюкокиназы (у гетерозигот) сахарный диабет протекает доброкачественно: хронические осложнения практически отсутствуют, заболевание компенсирует диетой, и больные не нуждаются в инсулинотерапии. В редких случаях наследования обоих мутантных аллелей гена глюкокиназы уже с самого рождения имеет место абсолютная инсулиновая недостаточность (неимунного генеза) и сахарный диабет.

Причиной MODY3 являются различные мутации гена HNF-1α, расположенного на хромосоме 12. В Европе это наиболее распространенная форма MODY. Как и HNF-4α, HNF-1α синтезируется не только в печени, но и в β клетках, и его роль в индуцированной глюкозой секреции инсулина остается неясной. В отличие от большинства больных с сахарным диабетом 2 типа, у больных MODY3 отсутствует инсулинорезистентность, но в остальном оба заболевания протекают одинаково (развивается микроангиопатия, и больные со временем перестают реагировать на пероральные препараты). На ранних стадиях болезни реакция инсулина на производные сульфанилмочевины обычно усилена.

MODY5 в начале был обнаружен у членов японской семьи – носителей мутации гена HNF-1β. Продукт этого гена вместе с HNF-1α регулирует экспрессию генов в клетках панкреатических островков. Мутации гена HNF-1β обусловливают умеренно тяжелую форму MODY, с прогрессированием которой возникает потребность в инсулинотерапии и развиваются тяжелые осложнения сахарного диабета. Еще до начало сахарного диабета регистрируется нефропатия (патология почек может быть врожденной). Поэтому она также может быть следствием дефицита HNF-1β, который в норме синтезируется в почках в больших количествах.

MODY6 более легкая форма, сходная с MODY4, обусловлена мутациями гена, кодирующего островковый фактор транскрипции neuroD10020. Как и IPF-1, этот фактор играет важную роль в регуляции экспрессии гена инсулина и других генов β клеток.

Поиски дефектов генов других факторов транскрипции, синтезируемых в панкреатических островках, привели к выявлению гетерозиготных мутаций в генах, кодирующих многие из таких факторов (включая ISL-1, PAX-6 и PAX-4 ) у больных с поздним началом сахарного диабета с гетерозиготными мутациями столь большого числа генов β-клеток подчеркивает необходимость нормальной функции этих клеток для регуляции обмен веществ. Даже умеренное нарушение реакции инсулина на глюкозу может приводить к гипергликемии.