2. Биологические функции инсулина

Инсулин - главный анаболический гормон. Он участвует в регуляции метаболизма, транспорта глюкозы, аминокислот, ионов, в синтезе белков. Инсулин влияет также на процессы репликации и транскрипции, участвуя таким образом в регуляции клеточной дифференцировки, пролиферации и трансформации клеток. Участвует в регуляции метаболизма Влияние инсулина на ключевые ферменты метаболизма представлено в табл. 11-7.

Таблица 11-7. Влияние инсулина на ключевые ферменты метаболизма

Печень	Мышцы	Жировая ткань
Активация
1 . Фосфодиэстераза	1 . Фосфодиэстераза	1 . ЛП-липаза
2. Фосфофруктокиназа	2. Фосфофруктокиназа	2. Фосфофруктокиназа
3. Пируваткиназа	3. Пируваткиназа	3. Пируваткиназа
4. Пируватдегидрогеназный комплекс	4. Пируватдегидрогеназный комплекс	4. Ацетил-КоА-карбоксилаза
5. Фосфатаза гликогенсинтазы и гликогенфосфорилазы	5. Фосфатаза гликогенсинтазы
б.Ацетил-КоА-карбоксилаза
Индукция
1 . Глюкокиназа		1 . Глицеральдегидфосфат- дегидрогеназа
2. Цитратлиаза		2. Пальмитатсинтаза
3. Пальмитатсинтаза
4. Пируваткиназа
5. Ацетил-КоА-карбоксилаза
6. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа
Репрессия
Фосфоенолпируваткарбоксикиназа

Транспорт глюкозы в клетки происходит при участии специальных белков-переносчиков (см. раздел 7). Переносчик, регулируемый инсулином (ГЛЮТ-4), содержится только в мышцах и жировой ткани (инсулинзависимые ткани). В отсутствие инсулина ГЛЮТ-4 находятся в цитозольных везикулах. Под влиянием инсулина происходит транслокация везикул в плазматическую мембрану; при снижении концентрации гормона глюкотранспортёры возвращаются в цитозоль, и транспорт глюкозы прекращается.

В клетках печени инсулин индуцирует синтез глюкокиназы. В результате фосфорилирования концентрация свободной глюкозы в клетках поддерживается на низком уровне, что способствует её транспорту из крови по градиенту концентрации.

Влияние инсулина на метаболизм глюкозы. Инсулин стимулирует утилизацию глюкозы в клетках разными путями. Около 50% глюкозы используется в процессе Гликолиза, 30-40% превращается в жиры и около 10% накапливается в форме гликогена. Общий результат стимуляции этих процессов - снижение концентрации глюкозы в крови.

Влияние инсулина на метаболизм глюкозы осуществляется путём повышения активности и количества ключевых ферментов гликолиза: глюкокиназы, фосфофруктокиназы, пируват-киназы (см. раздел 7). В мышцах инсулин активирует гексокиназу П. В печени и мышцах под влиянием инсулина снижается концентрация цАМФ в результате активации фосфодиэс-теразы. Кроме того, инсулин активирует фос-фатазы, дефосфорилирующие гликогенсинтазу,

3. Механизм действия инсулина

Действие инсулина начинается с его связывания со специфическим гликопротеиновым рецептором на поверхности клетки-мишени (см. раздел 5). Рецепторы инсулина обнаружены почти во всех типах клеток, но больше всего их в гепатоцитах и клетках жировой ткани. Так как концентрация инсулина в крови составляет ~10-10 М, количество рецепторов, связанных с инсулином, зависит от их количества на мембране клетки. Клетки с разным содержанием рецепторов реагируют по разному на одну и ту же концентрацию гормона.

Инсулиновый рецептор (IR) постоянно синтезируется и разрушается. Т1/2 рецептора составляет 7-12 ч. При высокой концентрации инсулина в плазме крови, например, при ожирении, число инсулиновых рецепторов может уменьшаться, и клетки-мишени становятся менее чувствительными к инсулину, что может быть одной из причин сахарного диабета II типа (см. ниже подраздел V).

Снижение чувствительности клеток к гормону (десенситизация) опосредуется 2 механизмами. Первый включает утрату рецепторов путём их интернализации. Комплекс инсулин-рецептор захватывается внутрь клетки эндоцитозом. В результате интернализации часть рецепторов подвергается разрушению в лизосомах, а часть возвращается в плазматическую мембрану. Второй механизм десенситизации - ковалентная модификация рецептора в результате фосфорилирования. Так, фосфорилирование IR по остаткам серина и треонина снижает его сродство к инсулину.

Рецептор инсулина относят к типу рецепторов, обладающих тирозинкиназной активностью (см. раздел 5). Стимулированное инсулином аутофосфорилирование β-субъединицы IR по остаткам тирозина приводит к фосфорилированию других внутриклеточных белков - субстратов инсулинового рецептора (IRS). Известно несколько таких субстратов: IRS-1, IRS-2, а также некоторые белки семейства STAT.

Эффекты инсулина могут проявляться в течение секунд и минут (транспорт веществ, фосфорилирование и дефосфорилирование белков, активация и ингибирование ферментов, синтез РНК) или через несколько часов (синтез ДНК, белков, рост клеток).

4. Глюкагон

Глюкагон - одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков. Биосинтез глюкагона происходит в α-клетках островков Лангерханса, в нейроэндокринных клетках кишечника и в некоторых отделах ЦНС. Неактивный предшественник проглюкагон в результате частичного протеолиза превращается в несколько пептидов. В клетках поджелудочной железы главный пептид - глюкагон; в клетках кишечника образуются глюкагонопо-добные пептиды (от англ. GLP - glucagon like peptide): GLP-1, GLP-2, глицентин и другие. GLP-1 ингибирует секрецию глюкагона и стимулирует синтез и секрецию инсулина. На секрецию глюкагона влияют и многие другие соединения, включая аминокислоты, жирные кислоты, кетоновые тела и нейромедиаторы. При приёме пищи, богатой углеводами, секреция глюкагона снижается. Белковая пища стимулирует секрецию инсулина и глюкагона; однако некоторые аминокислоты в большей степени влияют на секрецию одного из них. Например, аланин стимулирует секрецию глюкагона, но не инсулина.

В плазме крови глюкагон не связан с каким-либо транспортным белком. Т1/2 гормона составляет ~5 мин. В печени глюкагон быстро разрушается под действием специфических протеаз.

Эффекты глюкагона в основном противоположны эффектам инсулина. Основные клетки-мишени глюкагона - печень и жировая ткань. Связываясь с рецепторами на плазматической мембране клеток-мишеней, глюкагон повышает содержание цАМФ (см. раздел 5). В гепатоцитах это приводит к активации фосфорилазы гликогена и к снижению активности гликогенсинтазы. В результате ускоряется мобилизация гликогена. Фосфорилирование пируваткиназы и БИФ вызывает торможение гликолиза и ускорение глюконеогенеза. Кроме того, глюкагон стимулирует глюконеогенез, индуцируя синтез ферментов: глюкозо-6-фосфатазы, фосфоенол-пируваткарбоксикиназы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы (см. раздел 7). В клетках жировой ткани глюкагон через аденилатциклазный каскад активирует гормончувствительную ТАГ-липазу и стимулирует липолиз (см. раздел 8). Таким образом, в противоположность инсулину глюкагон стимулирует мобилизацию основных энергоносителей - углеводов и жиров.

88 вопрос

Взаимосвязь обмена белков, жиров и углеводов. Концентрация основных метаболитов: пределы изменений в норме и при патологии. Пункты взаимосвязей метаболизма глюкозы и липидов, углеводов и аминокислот, аминокислот и липидов. Значение в этих процессах цикла трикарбоновых кислот, пентозофосфатного пути, глюконеогенеза.

Как известно, живой организм и условия его существования находятся в постоянной зависимости от условий окружающей среды. «Жизнь есть способ существования белковых тел, и этот способ существования состоит по своему существу в постоянном самообновлении химических составных частей этих тел». (Маркс К, Энгельс Ф. Соч. — 2-е изд., т. 20, с. 82.) Выше было указано, что обмен веществ в организме человека протекает не хаотично, а «тонко Настроен». Все превращения органических веществ, процессы анаболизма и катаболизма тесно связаны друг с другом. В частности, процессы синтеза и распада взаимосвязаны, координированы и регулируются нейрогуморальными механизмами, придающими химическим процессам нужное направление. В организме человека, как и в живой природе вообще, не существует самостоятельного обмена белков; жиров, углеводов и нуклеиновых кислот. Все они объединены в единый процесс метаболизма, подчиняющийся диалектическим закономерностям взаимозависимости и взаимообусловленности, допускающими также взаимопревращения между отдельными классами органических веществ. Однако, помимо взаимных переходов между разными классами веществ в организме, доказано существование более сложных форм связи. В частности, интенсивность, направление любой химической реакции определяются ферментами, т. е. белками, которые оказывают прямое влияние на обмен липидов, углеводов и нуклеиновых кислот. В свою очередь синтез любого фермента — белка — требует участия ДНК и почти всех трех типов рибонуклеиновых кислот — тРНК, мРНК и рРНК. Если к этому добавить влияние гормонов, продуктов распада какого-либо одного класса веществ (например, биогенных аминов) на обмен других классов органических веществ, то становятся понятными удивительная согласованность и координированность огромного разнообразия химических процессов, совершающихся в организме. Многие из этих процессов были освещены выше раздельно при описании обмена отдельных классов веществ; здесь же будут представлены вкратце примеры взаимных переходов отдельных структурных элементов белков, жиров, углеводов и нуклеиновых кислот после соответствующей химической перестройки. Основные пути взаимопревращения белков, жиров и углеводов схематически представлены ниже.

Помимо прямых переходов метаболитов этих классов веществ друг в друга, существует тесная энергетическая связь, когда энергетические потребности организма могут обеспечиваться окислением какого-либо одного класса органических веществ при недостаточном поступлении с пищей других. Существенность белков (в частности, ферментов, гормонов и др.) в обмене всех типов химических соединений слишком очевидна и не требует доказательств. Выше также было указано на важность белков и аминокислот для синтеза ряда специализированных соединений (пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, порфиринов, биогенных аминов и др.). Кетогенные аминокислоты, образующие в процессе обмена ацетоуксусную кислоту (ацетоацетил-КоА), могут непосредственно участвовать в синтезе жирных кислот и стеринов. Аналогично могут использоваться глюкогенные аминокислоты через ацётил-КоА, но после предварительного превращения в пировиноградную кислоту или другую кетокислоту, переходящую в пируват. Некоторые структурные компоненты специализированых липоидов, в частности фосфолипидов, имеют своим источником аминокислоты и их производные, например серии, этаноламин, сфингозин и холин. Необходимо подчеркнуть, что путь превращения углеродных скелетов кетогенных или глюкогенных аминокислот в жирные кислоты является необратимым процессом, хотя нельзя исключить возможность частичного синтеза глутамата и опосредованно других аминокислот из продуктов распада жирных кислот — ацетил-КоА, через цикл трикарбоновых кислот, включая α-кетоглутарат. В то же время из глицерина нейтральных жиров через пируват полностью осуществляется синтез глюкогенных аминокислот. Получены доказательства синтеза глюкозы из большинства аминокислот. В некоторых случаях (аланин, аспарагиновая и глутаминовая кислоты) эта связь является непосредственной, в других — она осуществляется через побочные каналы. Следует особо подчеркнуть, что три α-кетокислоты (пируват, оксалоацетат и кетоглутарат), образующиеся соответственно из аланина, аспартата и глутамата, не только служат исходным материалом для синтеза глюкозы, но и являются своеобразными катализаторами в превращении ацетильных остатков от всех классов пищевых веществ в цикле Кребса для образования энергии. Синтез незаменимых аминокислот из продуктов обмена углеводов и жиров в организме не происходит. Этим объясняется незаменимость белков для человека и животных. В то же время организм может нормально развиваться при одностороннем белковом питании, что также свидетельствует о возможности синтеза углеводов из белков. Процесс синтеза углеводов из аминокислот получил название глюконеогенеза, который доказан прямыми опытами в опытах на животных с экспериментальным диабетом, когда более 50% введенного белка превращается в глюкозу. Как известно, при диабете организм теряет способность утилизировать глюкозу и энергетические потребности покрываются за счет окисления аминокислот и жирных кислот. Доказано также, что исходными субстратами для глюконеогенеза являются те аминокислоты, распад которых сопровождается образованием прямо или опосредованно пировиноградной кислоты. Энергетическая ценность пищи оказывает определенное влияние на белковый обмен, контролируемый азотистым балансом. Так, если потребляемая энергия пищи находится ниже минимального уровня, то наблюдается увеличение экскреции азота, и, наоборот, при увеличении калорийности пищи экскреция азота с мочой снижается. Калорийность пищи, следовательно, является лимитирующим фактором в утилизации пищевых белков. Из приведенной выше схемы видно также, что имеются различные пути взаимопревращений жиров и углеводов. Практика откорма сельскохозяйственных животных давно подтвердила возможность синтеза жиров из углеводов лищи. С энергетической точки зрения превращение углеводов в жиры следует рассматривать как депонирование энергии, хотя синтез жира сопровождается затратой энергии, которая вновь освобождается при окислении жиров в организме. Глицерин, входящий в состав триглицеридов и фосфолипидов, может легко образоваться из промежуточных метаболитов гликолиза, в частности из 3-фосфоглицеринового альдегида. Следует, однако, подчеркнуть, что основным путем превращения углеводов в жиры является путь образования высших жирных кислот из ацетил-КоА, который образуется при окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты. Поскольку эта последняя реакция является необратимой, образования углеводов из высших жирных кислот практически не происходит. Таким образом, синтез углеводов из жиров в принципе может происходить только из глицерина, хотя в обычных условиях реакция протекает в обратную сторону, т. е. в сторону синтеза жиров из глицерина, образующегося при окислении углеводов. Укажем также, что ацетил-КоА, образующийся в процессе обмена углеводов, жиров и ряда аминокислот, служит пусковым субстратом как для синтеза жирных кислот и холестерина (а следовательно, и липидов вообще), так и для цикла трикарбоновых кислот. Для окисления ацетил-КоА в этом цикле требуется щавелевоуксусная кислота, которая является вторым ключевым субстратом в цикле Кребса. Щавелевоуксусная кислота может синтезироваться из пировиноградной кислоты и СO₂ благодаря реакции карбоксилирования или образоваться из аспарагиновой кислоты в процессе трансаминирования. Две молекулы ацетил-КоА, конденсируясь, образуют ацетоуксусную кислоту, которая является источником других ацетоновых тел в организме. Следует упомянуть также об использовании галактозы и частично глюкозы для биосинтеза цереброзидов и гликолипидов. Таким образом, преобладание распада одних питательных веществ и биосинтеза других прежде всего определяется физиологическим состоянием и потребностями организма в энергии и метаболитах. Этими факторами в значительной степени может быть объяснено существование постоянного динамического состояния химических составных компонентов организма как единого целого.

89 вопрос

Сахарный диабет. Типы, причины возникновения и основные проявления. Нарушения метаболизма при сахарном диабете, обмена углеводов, липидов, аминокислот. Механизмы возникновения кетонемии, кетонурии, гиперхолестеринемии, гипергликемии и других нарушений при сахарном диабете. Гликозилированные белки. Их значение при возникновении ангиопатии, сахарные кривые в диагностике диабета. Особенности сахарного диабета в детском возрасте.

Основные клинические формы сахарного диабета

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, сахарный диабет классифицируют с учётом различия генетических факторов и клинического течения на две основные формы: диабет I типа - инсулинзависимый (ИЗСД), и диабет II типа - инсулиннезависимый (ИНСД).