Наследственные нарушения СТ

Таблица 2

Классификация типов СЭД

Большие критерии	Малые критерии			Молекулярный
				дефект
	Классический тип, АДт, ОМIМ 130000, 130010
Повышенная растяжимость	Гладкая, бархатистая кожа с повышенным ростом пушковых волос.			Pro alfa 1(V) или
Генерализованная ГМС.			профилактика
кожи.	Моллюсковидные псевдоопухоли.			Pro alfa 2(V) коллаген
Широкие атрофические рубцы.	Подкожные сферические образования.			цепей типа V.
ГМС.	Осложнения ГМС: растяжение сустава, вывихи и подвывихи,			Ненормальная структура
	плоскостопие.			волокон коллагена по типу
	Мышечная гипотония, задержка развития моторики.			“цветной капусты”.
	Легкое образование гематом при незначительных травмах.
	Выраженные проявления растяжимости и слабости тканей (грыжа
	пищеводного отверстия, анальный пролапс в детском возрасте,
	цервикальная недостаточность).
	Послеоперационные грыжи.
	Наличие аналогичных заболеваний в семье.
	Гипермобильный тип, АДт, ОМIМ 130020
Кожные патологические	Рецидивирующие смещения (подвывихи) суставов.			Мутации генов синтеза
проявления	Хронические боли в суставах/конечностях.			коллагена IIIα1, тенасцина Х
(гиперрастяжимость и/ или	Наличие аналогичных заболеваний в семье.
гладкая, бархатистая кожа).
	Сосудистый тип АДт, ОМIМ 130050
Тонкая, просвечивающая кожа.	Акрогерия.		и	аномальная структура кол-
Слабость или разрывы артерий,	Гипермобильность малых суставов.			лагена III, вырабатываемого
кишечника, матки.	Разрыв сухожилий и мышц.		терапия	фибробластами;
Обширные кровоподтеки	Эквиноварусная деформация стопы (косолапость).			мутации гена COL3A1
и поверхностные травмы.	Варикозные вены в юношеском возрасте.
Характерный вид лица.	Артериовенозные каротидно-кавернозные фистулы.
	Пневмоторакс/пневмогемоторакс.
	Рецессия десны.
	Наличие аналогичных заболеваний в семье.
	ВС близких родственников.
	Кифосколиотический тип АРт ОМIМ 225400
Генерализованная ГМС.	Легкая ранимость кожи, атрофические рубцы.			PLOD1,
Тяжелая мышечная	Наклонность к гематомам			лизил-4-гидроксилаза 1
Примечание: в скобках приведен номер		синдромаКардиоваскулярнаяЧасть перечисленных синдромов при отсутствии
гипотония с рождения.	Разрывы артерий.
Прогрессирующий сколиоз.	МВ.
Рецидивирующая самопро-	Уменьшение размеров роговицы
извольная отслойка сетчатки,	Rö значимое нарушение остеогенеза.
миопия, глаукома.	Семейный анамнез, например, болезнь сибсов.
		Артрохалазия АДт ОМIМ 130060
Тяжелая генерализованная ГМС	Повышенная растяжимость кожи.			СOL1A1, СOL1A2
с повторными подвывихами.	Ранимость кожи, атрофические рубцы.			коллаген I типа
Врожденная дислокация	Легко возникающие гематомы
тазобедренных и других	Мышечная гипотония
крупных суставов.	Кифосколиоз
	Легкий остеопороз (радиологическое исследование)
	Дерматоспараксис АРт 305200 (Х-сцепленное рецессивное заболевание)
	Недостаточная активность проколлаген-пептидазы
Тяжелая форма слабости кожи.	Мягкая, рыхлая структура кожи.			ADAMTS2
Провисающая, излишняя кожа.	Легко возникающие гематомы.			проколагеновая
	Преждевременный разрыв плодных оболочек.			N-протеиназа
	Большие грыжи (пуповинные, паховые).

Прочие формы АД 130080, 225310, 147900, 130070

	мобильный тип, 130020)		наследственных синдромов, близких к СМ по вне-
	– Синдром ГМС (СГМС) (147900).		шним проявлениям (Приложение 1).
			полного набора “Гентских критериев” СМ и при воз-
	по OMIM.
			можности молекулярно-генетического обследования
	Предложенный перечень в настоящее время выгля-		неизбежно окажется включенной в МПФ. Принципы
	дит далеко не полным и его можно увеличить за счет		диагностики МФП будут изложены далее.
	Приложение 5 к журналу “Кардиоваскулярная терапия и профилактика”, 2009; 8(6)			11

			Таблица 3
Девятибалльная шкала ГМС [23]
Тест		Суставы
Способность		правый	левый
пассивно разогнуть V палец в пястнофаланговом суставе > 90º		1	1
пассивно привести I палец к ладонной поверхности руки	профилактика	1	1
пассивно разогнуть локтевой сустав ≥ 10º		1	1
пассивно разогнуть коленный сустав ≥ 10º		1	1
интенсивно прижать ладони к полу, не сгибая коленей		1
Итого		9

Один балл может быть получен для каждой стороны при манипуляциях 1–4, поэтому показатель ГМС максимально составляет 9 баллов.

4.2. Синдром Элерса-Данло			4.3. Несовершенный остеогенез
	Диагностика СЭД в настоящее время основана		НО (osteogenesis imperfecta)– группа ННСТ, харак-
на “Вилльфраншских критериях” [23]. В них вместо			теризующаяся повышенной ломкостью костей. Для
ранее признанных 10 выделены 6 типов: классический,			его диагностики до настоящего времени используют
гипермобильный, сосудистый, кифосколиотический,			маркеры [41]. НО относится к заболеваниям АДт
артрохалазия, дерматоспараксис. Большие и малые диа-			наследования, однако возможны спонтанные мута-
гностические критерии определены для каждого типа			ции. Выделяют 8 типов НО, для которых характерны
и дополнены по мере возможности результатами лабо-			или недостаточное количество, или низкое качество
раторных исследований. В таблице 2 представлена клас-			коллагена. Основными клиническими признаками
сификация наиболее распространенных типов СЭД.			являются повышенные ломкость и деформация кос-
	Требования к диагностике CЭД	и	тей, слабость связочного аппарата суставов, низкий
		терапия
	Для клинической диагностики необходимо нали-		мышечный тонус, малый рост и голубые склеры.
чие хотя бы 1 большого критерия. По возможности			4.4. Синдром гипермобильности суставов
диагноз должен быть подтвержден современными
лабораторными методами исследования: гистохими-			Из всех ННСТ с согласованными критериями кли-
ческий анализ коллагенов I, III, V типов; дезоксирибо-			нической диагностики, СГМС наиболее распространен
нуклеиновая кислота (ДНК)-диагностика для опреде-			в клинической практике. Гипермобильными следует
ления мутаций в генах коллагенов– COL1A1, COL1A2,			считать суставы с избыточным объемом движений.
COL3A1, COL5A1, COL5A2, тенасцина-X, определе-			Оценивая ГМС следует учитывать возраст, пол и этни-
ние ферментов, участвующих в созревании молекулы			ческое происхождение пациента. Известно, что у здо-
коллагена– PLOD1, ADAMTS2; определение уровня			ровых людей суставная мобильность снижается с воз-
		Кардиоваскулярная
тенасцина-Х, лизил-4-гидроксилазы 1, проколлагено-			растом, у женщин ее уровень выше, чем у мужчин,
вой N-протеиназы в сыворотке крови.			у выходцев из Азии она наибольшая, у европейцев
	Малые критерии имеют более низкий уровень диа-		наименьшая [23]. Выраженность ГМС следует оцени-
гностической специфичности. Наличие ≥ 1 малых			вать по девятибалльной шкале Beighton P (таблица 3).
критериев вносит вклад в диагностику того или иного			ГМС является результатом слабости связок, кото-
типа СЭД.			рая носит наследственный характер. Особую роль
	При отсутствии больших критериев малые недоста-		в этом отношении играют мутации генов, кодирующих
точны для диагностики. Наличие малых критериев			коллаген, эластин, фибриллин и тенасцин Х.
дает основание подозревать состояние, подобное СЭД,			ГМС может быть приобретенной, поскольку объем
характер которого будет ясен по мере того, как станет			движений в суставах может быть увеличен до гипермо-
известной его молекулярная основа.			бильного под воздействием тренировок. Артистам
	Помимо СЭД, перечисленные признаки ННСТ		балета, не обладающим наследственной повышенной
могут соответствовать еще целому ряду наследствен-			растяжимостью связок, приходится развивать гипер-
ных заболеваний:			мобильность определенных суставов, при этом изна-
– Семейная ГМС (Joint laxity, familial, 147900).			чально неизмененные околосуставные ткани защища-
– Синдром вялой кожи (Cutis laxa, 219200).			ют их от травм [37].
– Синдромзатылочногорога(OccipitalHornsyndrome			СГМС следует называть сочетание признаков ГМС
	304150).		с клинической симптоматикой. Речь идет о частых
	Таким образом, наряду с наличием СЭД, полно-		вывихах и подвывихах суставов, артралгиях, вовлече-
стью отвечающего “Вилльфраншским критериям”,			нии ВНС (ВД – вегетативная дисфункция). Таким
во многих случаях имеется их неполный набор. Такие			образом, для понимания взаимосвязей между ГМС
случаи следует относить к элерсоподобному фенотипу			и СГМС уместно привести формулу Grahame R [35]:
(ЭПФ), критерии диагностики которого будут изложе-			ГМС + симптоматика = СГМС.
ны далее.			Клинические признаки СГМС частично совпадают
12	Приложение 5 к журналу “Кардиоваскулярная терапия и профилактика”, 2009; 8(6)

				Таблица 4
	Пересмотренные диагностические критерии СГМС** [33]
Большие критерии		Малые критерии
• Показатель Beighton 4/9 или выше		• Показатель Beighton 1,2 или 3/9 (0, 1, 2 или 3, у пациента ≥ 50 лет)*.
	(как при обследовании, так и в про-	• Артралгия > 3 мес. в 1–3 суставах или боль в спине > 3 мес.), спондилез, спондилез/
	шлом)*.		спондилолистез*.	В заключение следует подчеркнуть, что в отличие
и гипермобильную форму ЭДС (ранее именовали ЭДСпрофилактика,
•	Артралгия > 4 суставов в течение > 3	•	Смещение/подвывих > 1 сустава или 1 сустава с неоднократным повторением.
	месяцев*.	• Воспаление мягких околосуставных тканей. Повреждения ≥ 3: эпикондилит, тендосино-
			вит, бурсит.
		•	МВ.
		• Аномалии кожи: стрии, гиперрастяжимость, тонкая кожа, образование рубцов по типу

папиросной бумаги.

• Признаки, связанные с органами зрения: эпикантус или миопия, или антимонголоидный разрез глаз.

• Варикозные вены, или грыжа, или выпадение матки/прямой кишки.

Примечание:* Сочетание больших и малых критериев под номером 1 и 2, соответственно, исключается. ** Критерии применимы для лиц в возрасте 16-85 лет.

с таковыми при других ННСТ. К ним, помимо ГМС,		исключив СМ и СЭД. Диагноз СГМС у части пациен-
относятся повышенная растяжимость кожи, нарушение		тов в настоящее время может быть подтвержден лабора-
рубцевания и стрии, марфаноидная внешность (МВ),		торныманализомуровнятенасцина-Хсывороткикрови
а также остеопения. Существует мнение, что СГМС		и при определении полиморфизма гена тенасцина-Х.
тип III) следует считать однозначными [33]. СГМС,		от других, рассмотренных выше, вариантов ННСТ,
хотя и не уменьшает продолжительности жизни, сущеси- СГМС встречается достаточно часто, что требует
твенно снижает ее качество, т. к. сопровождается воз-		обсуждения алгоритма его диагностики.
	терапия
никновением суставных болей и нетрудоспособностью.		4.5. Алгоритм диагностики наследственных
В таблице 4 приведены критерии СГМС.
СГМС диагностируют при наличии 2 больших кри-		нарушений соединительной ткани
териев либо 1 большого и 2 малых, или 4 малых крите-			Алгоритм диагностики основных классифицируе-
риев. 2 малых критерия достаточны, если имеется		мых ННСТ у пациентов с признаками ГМС представ-
близкий родственник, страдающий данным заболева-		лен на схеме [38] (рисунок 2).
нием. СГМС исключают при наличии СМ или СЭД,			Определенный набор внешних признаков позволяет
иныхтипов,кромегипермобильноготипаЭДС(ранее–		с большой долей вероятности предположить наличие того
ЭДС III), в соответствии с определениями, предусмот-		или иного ННСТ. Наименьшей диагностической специ-
ренными “Гентскими” [27] и “Вилльфраншскими кри-		фичностью обладают суставные признаки, а ГМС может
териями” [23].		присутствовать практически при всех диспластических
Таким образом, диагноз СГМС устанавливают при		синдромах и фенотипах. Сочетание костных и суставных
наличии ГМС и суставных болей, предварительно		маркеров дает основание для диагностического поиска

Рис. 2 Алгоритм диагностики классифицируемых ННСТ у пациентов с признаками ГМС [38].

Приложение 5 к журналу “Кардиоваскулярная терапия и профилактика”, 2009; 8(6)

13

СМ и родственных ему ННСТ. Выявление признаков			кулярно-генетического, иммуногистохимического или
изменениякоживсочетанииссуставнымии/иликостны-			иных специальных исследований, позволяющих уточ-
ми критериями указывает на высокую вероятность нали-			нить диагноз.
чия СЭД. Повышенная ломкость костей, голубые склеры			Однако, наряду с наследственными синдромами,
в сочетании с низкорослостью дают основание для диа-			диагностические критерии которых известны, широко
гностики НО. Наконец, наличие набора признаков ГМС			распространены синдромы и фенотипы, обладающие
по своей клинической картине к СМ. Поскольку иденпрофилактика-			Важно подчеркнуть, что диагностика	перечислен-
			ННСТ, но не пол-
				критериям.
			сравнительно	благо-
			, им сопутс-
			трудности .
5. Наиболее распространенные диспластические синдромы
и фенотипы
			диагностики	СЭД;
шним				СГМС; реко-
типы			АНА ) по веде-
практике			сердца	[20].
тификация отдельных ННСТ из-за сложности органи-			ных синдромов и фенотипов требует не только знания
		и	основных признаков и алгоритмов ННСТ, но и резуль-
зации молекулярно-генетических исследований край-
		терапия
не затруднена, следует использовать принципы опре-			татов семейного, лабораторного обследований метабо-
деления синдромов и фенотипов на основе близости			лизма СТ.
их фенотипических признаков. Основанием для тако-			Основу алгоритма диагностики названных синдро-
гоопределенияслужаталгоритмы,созданныесисполь-			мов и фенотипов составляют те же принципы деления
зованием общепринятых подходов с применением			диагностических критериев на большие и малые, как
согласованных критериев. Отдавая дань отечествен-			это сделано в согласованных экспертами рекоменда-
ной традиции, такие синдромы и фенотипы следует			циях по диагностике основных ННСТ, используются
отнести к ДСТ.			тот же набор маркеров и те же подходы к оценке степе-
Ниже представлены наиболее распространенные			ни их выраженности. Согласно “Гентским критери-
диспластические синдромы и фенотипы, которые			ям”, большие критерии свидетельствуют о наличии
часто имеют сходные внешние проявления.		Кардиоваскулярная	в соответствующей системе патологических измене-
Наиболее распространенные синдромы и феноти-			ний. Малые критерии, а в некоторых случаях один
пы, включенные в понятие “дисплазия соединитель-			большой, свидетельствуют об участии системы
ной ткани”: ПМК, МВ, МПФ, ЭПФ, СГМС, синдро-			в наследственной патологии СТ.
мы со смешанным фенотипом (СФ), неклассифициру-			5.1. Алгоритмы диагностики диспластических
емый фенотип (НКФ).
В перечень включен СГМС, алгоритмы диагности-			синдромов и фенотипов
ки которого рассматривались ранее. Все синдромы			5.1.1. Пролапс митрального клапана
и фенотипы расположены в порядке убывания их кли-			ПМК определяют сегодня по данным ЭхоКГ как
нической значимости.			выбухание одной и/или обеих створок митрального
Первые три синдрома и фенотипа частично совпа-			клапана в полость левого предсердия (ЛП) ≥ 2 мм над
дают по клиническим проявлениям с СМ. Два следую-			уровнем митрального кольца в парастернальной пози-
щих фенотипа и синдрома имеют много общих черт			ции по длинной оси с миксоматозной дегенерацией
с классическим и гипермобильным типами СЭД.			(МД) створок или без нее, с митральной регургитацией
Основой для диагностики таких синдромов и фено-			(МР) или без нее [20].
типов должны стать результаты семейного, генеалоги-			Такая формулировка допускает включение в поня-
ческого и фенотипического обследования, данные			тие ПМК самых разных вариантов:
ЭхоКГ и УЗИ органов брюшной полости и почек.			– безобидный ЭхоКГ-феномен, возникающий
Из множества внешних признаков ННСТ приоритет-			из-за избыточной длины створок или их высо-
ны те, которые используются в международных реко-			кой эластичности у лиц молодого возраста, осо-
мендациях в качестве больших и малых критериев			бенно у молодых женщин;
ННСТ.			– МАС, часто сопровождающая другие классифи-
Для оценки вовлечения той или иной системы сле-			цируемые и неклассифицируемые диспласти-
дует опираться на критерии, изложенные в рекоменда-			ческие синдромы;
циях:	“Гентские критерии” диагностики СМ;		– самостоятельный клинически и прогностически
14	Приложение 5 к журналу “Кардиоваскулярная терапия и профилактика”, 2009; 8(6)

значимый синдром: первичный семейный ПМК				– Отношение верхнего (до лонного сращения)
(Familial mitral valve prolapse;– MIM 157700),				и нижнего сегментов тела менее 0,89.
далее,– синдром ПМК и первичный миксома-				– Длина кисти более 11% от роста.
тозный ПМК (Myxomatous mitral valve prolapse–				– Длина стопы более 15% от роста.
MIM 607829 или MIM 610840). Возможны несе-				МВ внешность может быть самостоятельным синд-
мейные формы синдрома ПМК в результате			ромом (синдром Loeys-Dietz тип 2B; LDS2B– 610380)
		профилактика
спонтанных мутаций генов.			илипроявлениемдругихННСТ:СМ,первичныйПМК,
– плейотропное проявление некоторых классифи-			MASS-синдром, врожденная контрактурная арахно-
цируемых ННСТ: СМ, СЭД и др.			дактилия и др.
Прежде всего, необходимо исключить ПМК, свя-			5.1.3. Марфаноподобный фенотип
занный с одним из классифицируемых ННСТ. При				МПФ диагностируют при наличии признаков вов-
выявлении семейного или миксоматозного ПМК соот-			лечения костной системы в сочетании с патологичес-
ветствующий диагноз: “Синдром	ПМК”	или	кими изменениями одной из висцеральных систем или
“Первичный миксоматозный ПМК” будут предпочти-			признаками вовлечения еще двух систем. В обязатель-
тельны перед всеми другими диспластическими синд-			ный перечень исследований костной системы больных
ромами и фенотипами. При диагностике генетически			с подозрением на СМ согласно Гентским критериям
детерминированного первичного ПМК нельзя ограни-			включены: Rö исследование тазобедренных суставов
читься лишь формально выполненной ЭхоКГ в стан-			и КТ или МРТ позвоночника.
дартных позициях, необходимо учитывать результаты				В МПФ могут быть включены как		случаи
обследования семьи, фенотипические данные и кли-			СМ с неполным соответствием “Гентским критери-
ническую картину заболевания.			ям”, так и целый ряд родственных с СМ ННСТ, кото-
При отсутствии признаков МД створок и мини-			рые перечислены в Приложении 1. Необходимо пом-
		и
мальной МР необходима дифференциальная диагнос-			нить, что отсутствие полного набора “Гентских крите-
тика между синдромом ПМК, ПМК как одной из МАС			риев” СМ, не снижает опасности развития осложне-
ме (ЭКГ). При исключении синдрома ПМК выбуханиетерапиякожи, мышц, суставов, а также сосудов. Главное усло-
ивариантомнормы.ДиагностикасиндромаПМКдолж-			ний, связанных с расслоением и разрывом аорты, хотя
наосновыватьсянаклиническихиЭхоКГданных[1,20].			такие осложнения появляются у больных с не полным
Синдром ПМК– это сочетание ЭхоКГ-признаков про-			набором критериев в более позднем возрасте [30].
лабирования створок/створки с клиническими данны-			5.1.4. Элерсоподобный фенотип
ми: систолический клик и систолический шум, гипо-				ЭПФ–этоширокийдиапазонсостоянийот“непол-
тензия и ортостатическая недостаточность, ВД, арит-			ного” СЭД до весьма легких отклонений, диагности-
мический синдром и изменения на электрокардиограм-			руемых при наличии малых признаков изменения
створок ≥2 мм над уровнем митрального кольца можно			вие диагностики ЭПФ– наличие не менее 2 малых
– Сколиотическая деформация позвоночника.		Кардиоваскулярнаяна на рисунке 3.
расценить как один из вариантов МАС, количество			критериев вовлечения кожи (“Вилльфраншские кри-
которых, как известно, тесно коррелирует с количест-			терии”, раздел 3.2). Необходимо иметь в виду, что при
вом выявляемых внешних признаков ННСТ [19].			упрощенном алгоритме диагностики в ЭПФ могут
Не следует забывать о возможности выбухания створок			быть включены как некоторые субклинические вари-
на 2 мм над уровнем митрального	кольца	без	анты уже известных шести подтипов, упомянутых
МР и МД как варианте нормы.			в “Вилльфраншских критериях”, так и множество еще
5.1.2. Марфаноидная внешность			не классифицированных вариантов СЭД.
Диагноз МВ следует устанавливать в соответствии			5.1.5 Cмешанный фенотип
с Гентскими критериями при наличии признаков вов-				СФ диагностируют при наличии маркеров вовлече-
лечения костной системы и отсутствии признаков вов-			ния костной системы, кожи и ГМС. Вовлечение кост-
лечения зрительного аппарата, сердечно-сосудистой			ной системы следует оценивать по “Гентским критери-
и дыхательной систем (Гентские критерии, раздел 3.1).			ям” [27], используемым для диагностики МВ (4 из 8
Напомним, что костная система считается вовлечен-			критериев); кожи– при наличии не менее 2 кожных
ной, если присутствуют 4 из 8 малых критериев, харак-			критериев; суставов– при наличии ГМС ≥ 4 баллов
теризующих долихостеномелию. Для оценки вовлече-			[23]. Такое одновременное присутствие признаков,
ния костной системы следует использовать критерии,			указывающих на вовлечение­		костной системы, кожи
приведенные ниже [38].			и суставов (overlap syndrome), вполне допускает нали-
Признаки МВ			чие клинически и гемодинамически незначимого
– Арахнодактилия (симптомы большого пальца +			ПМК (отсутствие признаков МД и выраженной МР).
запястья).			Возможность сочетания признаков ННСТ представле-
– Воронкообразная деформация грудной клетки.			5.1.6. Синдром гипермобильности суставов
– Килевидная деформация грудной клетки.				Диагностика СГМС была рассмотрена в разделе
– Отношение размаха рук к росту равен или более			4.4. Она основана на “Брайтонских критериях”, позд-
1,03.			нее ревизованных [33]. Как и все вышеперечисленные
Приложение 5 к журналу “Кардиоваскулярная терапия и профилактика”, 2009; 8(6)						15

	синдромы и фенотипы, СГМС диагностируют лишь							почек, висцероптоз, рефлюксная болезнь, реци-
	на основе общности клинических признаков; он гене-							дивирующий пневмоторакс, трахеобронхомега-
	тически неоднороден. СГМС может включать случаи							лия, геморрагический синдром и др.
	мутации не только гена тенасцина-Х, но и других							Доброкачественная ГМС:
	генов, ответственных­			за формирование структуры				–НаличиепризнаковГМС,определенныхпошкале
	и функции белков внеклеточного матрикса.						профилактика	Бейтона на ≥ 4 баллов без артралгии.
	5.1.7. Неклассифицируемый фенотип							Три вышеприведенных заключения не следует
	Отечественные		исследования ННСТ			основаны		выносить в диагноз, однако дальнейшее накопление
	на количественном или балльном подходах к диагнос-							научных данных и клинических наблюдений может
	тике ННСТ. Они позволили продемонстрировать вклад							уточнить их клиническую значимость и определить
	ННСТ в формирование особенностей клинической							возможности практического использования.
	картины многих заболеваний внутренних органов,							5.2. Дифференциальная диагностика
	развившихся на фоне признаков ДСТ. Особо следует
	остановиться на НКФ. Диагностика НКФ, в отличие							распространенных диспластических синдромов
	от других основана на количественном принципе.							и фенотипов
	Заключение о НКФ следует делать при выявлении							Учитывая сходство симптоматики и возможность
	не менее 6 малых внешних и/или висцеральных крите-							наличия похожих внешних признаков при разных дис-
	риев ДСТ, после исключения всех вышеперечислен-							пластических синдромах, вопросы дифференциальной
	ных синдромов, наличии отягощенного по ННСТ							диагностики требуют уточнения:
	семейного анамнеза и результатов лабораторных ана-							– присутствие критериев, позволяющих поставить
	лизов, подтверждающих нарушение метаболизма СТ.							диагноз “синдром ПМК или первичный миксома-
	5.1.8. Заключения о нарушениях соединительной							тозный ПМК” исключает возможность любого
	ткани, не требующие вынесения в диагноз						и	из перечисленных ниже синдромов и фенотипов.
	(недиагностические)							– диагноз МВ ставят при наличии критериев вов-
	числа внешних и/или висцеральных признаков ДСТтерапия,							ЭПФ– изменения костной системы. В подоб-
	Исходя из данных литературы о возможности							лечения костной системы и при отсутствии при-
	использования количественного и/или балльного под-							знаков участия других органов и систем, харак-
	хода для распознавания ДСТ [8,9], следует продолжить							терных для СМ.
	исследования	клинической значимости			отдельных			– наибольшие трудности возникают при диффе-
	признаков ННСТ и возможности применения при-							ренциальной диагностике МПФ и ЭПФ, пос-
	нципа определения порога стигматизации для распоз-							кольку при первом могут присутствовать при-
	навания ДСТ. Речь идет о случаях выявления большого							знаки изменения кожи, точно так же, как при
	а также о доброкачественной ГМС.						Кардиоваскулярная	ных случаях при дифференциальной диагности-
								на рисунке 4.
	Повышенная		диспластическая стигматизация					ке следует учитывать степень выраженности
	(ПДС)							и количество признаков изменений со стороны
	– Наличие 3-5 малых внешних критериев диспла-							скелета и кожи. Вероятность ЭПФ существенно
	зии.							повышается при наличии ≥ 2 кожных критериев
	– Различные сочетания малых костных, кожных							и отсутствии критериев долихостеномелии.
	и суставных критериев, которые не позволяют							– Синдромы со СФ следует диагностировать при
	классифицировать один из вышеперечисленных							наличии маркеров вовлечения костной системы,
	синдромов и фенотипов.							кожи и суставов. Наличие СФ не исключает
	Преимущественно висцеральная ПДС (ПДСв)							МАР, в т.ч. МАС.
	– Наличие единичных малых внешних критериев							– Диагнозы МПФ или ЭПФ исключают возмож-
	ДСТ.							ность НКФ.
	– Наличие ≥ 3 МАС, включая удлинение створок							– Заключение о НКФ возможно лишь при отсутс-
	митрального клапана или легкий ПМК без при-							твии критериев диагностики других вышеназ-
	знаков МР и МД и/или соединительнотканного							ванных синдромов и фенотипов.
	каркаса других внутренних органов: дистопия							– ПДС и ПДСв занимают последние места в иерар-
								хии диагностических заключений, а оценка
								их клинической значимости требует специаль-
								ных исследований.
								Диагностический алгоритм распознавания дисп-
								ластических синдромов и фенотипов представлен
								Диагностика синдромов и фенотипов требует
	Рис. 3 Возможность частичного совпадения признаков ННСТ							не только знания внешних признаков, но и обследова-
								ния других органов и систем, прежде всего, сердечно-
	при некоторых наследственных нарушениях структуры
								сосудистой. Особое место в диагностике вовлечения
	и функции СТ.
	16	Приложение 5 к журналу “Кардиоваскулярная терапия и профилактика”, 2009; 8(6)

Рис. 4 Алгоритм диагностики распространенных диспластических синдромов и фенотипов.

сердца и сосудов в диспластический процесс занимает	5.4. Наследственные нарушения
и
ЭхоКГ, без которой сегодня невозможно исключить	соединительной ткани и международная
наследственную патологию аорты и митрального кла-	классификация болезней (10 пересмотр)
возрасте, и чем раньше они появляются, тем болеетерапияПри кодировании диагноза у пациентов с синдро-
пана. На результатах ЭхоКГ основана диагностика	В МКБ-10 отражены основные моногенные ННСТ
MASS-фенотипа и ПМК.	и несколько наследственных синдромов, отнесенных
5.3. Возрастные аспекты диагностики	к группе ДСТ: Q 78.0 Несовершенный остеогенез.
	Врожденная ломкость костей; Q 79.6 СЭД; Q 87.4
наследственных нарушений соединительной	СМ; I 34.1 ПМК; М 35.7 Гипермобильный синдром
ткани	разболтанности, излишней подвижности. Семейная
Генетические дефекты могут проявиться в любом	слабость связок.
выражена клиническая картина заболевания и тяжелее	мами и фенотипами, не классифицированными
уменьшаются, что также требует тщательного и целеКардиоваскулярная-
прогноз. Впроцессе роста иразвития организма накап-	в МКБ-10, например МВ, МПФ и др., следует исполь-
ливаются дефекты в системе СТ: белках внеклеточного	зовать ведущие клинические критерии, рубрифици-
матрикса, ферментах, клетках. Возраст появления кли-	рованные в МКБ. Для описания полиорганных пора-
нических признаков различных ННСТ зависит от вре-	жений зачастую недостаточно одного шифра, только
менных закономерностей генной экспрессии, пенет-	совокупность кодов МКБ позволяет отразить уни-
рантности генов и факторов внешней среды.	кальный набор признаков ННСТ у конкретного
Известно, что в раннем детском возрасте диагнос-	пациента.
тика СМ вызывает особые затруднения, и на основе	При формулировке диагноза у пациента с призна-
клинических данных возможна лишь в 56% случаев	ками ННСТ необходимо стремиться на основании
[30]. С другой стороны, диагностика СГМС по клини-	результатов обследования диагностировать дисплас-
ческой картине ГМС просто невозможна у детей и под-	тические синдромы и фенотипы. В случаях, когда
ростков < 16 лет.	клинические критерии позволяют поставить соот-
Касаясь возрастных аспектов диагностики, следует	ветствующий диагноз, нет необходимости предварять
подчеркнуть, что многие признаки, обычно ассоции-	его термином ДСТ, точно также как не следует указы-
рующиеся с ННСТ, могут быть связаны с процессами	вать перед диагнозом СМ – “моногенное ННСТ”.
старения: сколиотическая деформация позвоночника,	Диагноз НКФ можно использовать для тех случаев,
плоскостопие, варикозная болезнь и др., что, естест-	когда классифицировать диспластический синдром
венно, затрудняет выявление многих синдромов	или фенотип не представляется возможным. При
и фенотипов у лиц старших возрастных групп [8].	этом в любом случае при формулировке диагноза сле-
Другие, например, мобильность суставов, с возрастом	дует указывать имеющиеся у пациента признаки ДСТ,
направленного сбора анамнеза для уточнения диагно-	формируя, таким образом, портрет пациента, понят-
	ный врачу при последующем контакте.
за СГМС. Наибольшей чувствительностью и специ-	В Приложении 2 приведены примеры формулиро-
фичностью для клинической диагностики ННСТ	вания диагнозов у лиц с различными диспластичес-
обладают костные признаки [1].	кими синдромами и фенотипами.
Приложение 5 к журналу “Кардиоваскулярная терапия и профилактика”, 2009; 8(6)		17

6.Тактика ведения и лечение пациентов с наследственными нарушениями соединительной ткани

Сегодня усилия исследователей направлены на поиск методов генной инженерии для коррекции

и заключается в разработке общих мероприятий по диагностике и лечению ННСТ в целом и методов профилактики и терапии отдельных форм.

генетических дефектов. Вместе с тем, реальная помощь пациентам находится в сфере практической медициныпрофилактика

6.1. Общие подходы к лечению наследственных нарушений соединительной ткани

Общие подходы к терапии ННСТ и, прежде всего ДСТ, должны содержать рекомендации по психологической поддержке, режиму дня и двигательной активности, диетотерапии, физическим методам лечения,

медикаментозной метаболической терапии.

Несмотря на низкий уровень доказательности (С или D), всем пациентам с признаками ННСТ реко-

мендуется курсовой прием основных 4 групп препараи- тов, прямо и опосредованно воздействующих на мета-

болизм СТ.

– I группа – стимуляторы коллагенообразования:

витамин С (аскорбиновая кислота), кроме случаев

кальциурии и оксалатно-кальциевой кристаллурии,

кальцитрин, стекловидное тело, карнитин, солкосерил

в сочетании с витаминами группы В (В1, В2, фолиевая кислота, В6) и микроэлементами Cu2+, Zn2+, Mg2+, Mn2+ и др. Среди препаратов I группы заслуживает

терапия

специального упоминания магниевая соль оротовой

кислоты, которая с успехом использовалась для лече-
ния различных проявлений ДСТ [6,13].	Кардиоваскулярная

– II группа – корректоры нарушения синтеза и катаболизма ГАГ: хондропротекторы из класса хондроитинсульфатов и ГАГ – глюкозаминосульфат, БАДы, содержащие ГАГ.

– III группа – стабилизаторы минерального обмена: α-кальциферол (витамин D2), кальций-D3.

– IV группа – корректоры биоэнергетического состояния организма: препараты, содержащие фосфорные соединения, и БАДы с комплексами эссенциальных аминокислот.

Примерная схема курсовой метаболической терапии пациентов с признаками ННСТ представлена в Приложении 3.

Кроме общих мер по улучшению метаболизма СТ, следует проводить лечебные и профилактические мероприятия, в зависимости от особенностей течения и характера осложнений отдельных форм ННСТ, а также основных сердечно-сосудистых синдромов, сопровождающих ННСТ.

6.2. Сосудистый синдром. Расслоение и разрыв аорты

Сосудистые поражения весьма часто сопутствуют различным формам ННСТ. Речь идет о расширении

аорты и легочной артерии, формировании сосудистых аневризм. Известны мутации генов рецепторов TGFβ R1 или TGFβR2, которые могут приводить не только к развитию синдрома Loeys-Dietz, но и к фенотипически близкому сосудистому типу CЭД, которые создают предрасположенность к агрессивным и широко распространенным сосудистым заболеваниям.

Образование аневризмы восходящей аорты сопровождается развитием таких осложнений как ее расслоение и разрыв – типичных для СМ и родственных ему синдромов (сосудистый тип СЭД и синдром LoeysDietz) [29]. Развитие аневризмы брюшного отдела аорты связывают с высоким содержанием тенасци- на-X в сыворотке крови и уменьшением его содержания в аневризматической ткани [42].

Разрывы и расслоение аневризмы аорты ежегодно служат причиной 1 – 2% всех случаев смерти в промышленно развитых странах и 50 тыс. смертей в США. За последние 40 лет средняя продолжительность жизни больных с СМ увеличилась на одну треть [34], что стало возможным благодаря совершенствованию диагностики и успехам кардиохирургии. Основным направлением в лечении СМ служит профилактика

этих осложнений.

6.2.1. Тактика ведения, профилактика и лечение

При дилатации аорты показан постоянный контроль за уровнем артериального давления (АД), прием β-адреноблокаторов (β-АБ) независимо от возраста. Профилактический эффект β-АБ наиболее выражен при диаметре аорты > 4 см. ФР расслоения аорты следует считать: увеличение диаметра аорты на уровне синусов Вальсальвы > 5 см; быстрый темп нарастания расширения аорты (> 5% или 2 мм/год у взрослых); указания на расслоение аорты у близких родственников. Детям с СМ рекомендуют динамическое ЭхоКГнаблюдение с интервалом в 6 – 12 мес. с определением диаметра корня аорты, профилактический прием β-АБ и лозартана [34]. Хирургическое вмешательство для профилактики расслоения и разрыва аорты показано при ее расширении на уровне синусов Вальсальвы до 5,0 см [34]. Больным с СМ и дилатацией корня аорты > 5 см показано кардиохирургическое лечение даже при бессимптомной гемодинамически незначимой аортальной недостаточности. Беременность у женщин с СМ увеличивает риск расслоения аорты.

6.3. Клапанный синдром. Пролапс митрального клапана

При ННСТ весьма распространено пролабирование различных клапанов сердца, среди которых ПМК, благодаря своей частоте распространения, доступности для диагностики и клинической значимости, занимает особое место [31]. Изучению клинической значимости ПМК посвящена литература, касающаяся проблемы ННСТ [14,19,25,26]. Вместе с тем, синдром

18	Приложение 5 к журналу “Кардиоваскулярная терапия и профилактика”, 2009; 8(6)

ПМК не является МАС, и большое число МАС целесо-		Большинство пациентов с ПМК без признаков
образно рассматривать как проявление соединитель-	МД створок и с МР < II степени могут быть отнесены
нотканной дисплазии сердца [1]. Вопросы ведения	к группе низкого риска с благоприятным прогнозом
пациентов с ПМК стали предметом рассмотрения	[20,28]. Ожидаемая продолжительность жизни у них
American College of Cardiology (АСС) и Рабочей группы	соответствует таковой в общей популяции [20].
АHA [20]. На вопросах диагностики и тактики ведения		Неблагоприятное течение ПМК	характеризуется
в особенности при смещении зоны кооптации створокпрофилактикаосложнение ПМК (< 2% случаев			при длительном
пациентов с ПМК следует остановиться подробнее.	нарастанием МР, приводящей к дилатации ЛЖ и ЛП,
В настоящих рекомендациях речь идет лишь о син-	фибрилляции предсердий, систолической дисфунк-
дроме ПМК и наследственном миксоматозном ПМК,	ции ЛЖ и хронической сердечной недостаточности
поскольку весьма распространенные случаи “мягкого”	(ХСН). Возникновение и быстрое прогрессирование
ПМК, диагностируемого при ЭхоКГ, не сопровожда-	МР может быть связано с разрывом миксоматозно
ются аускультативными признаками, и клинического	измененных хорд.
значения не имеют. В подобных случаях диагноз ПМК		Наличие измененных створок при ПМК повышает
выставлять не следует [20].	риск возникновения инфекционного эндокардита,
6.3.1. Принципы диагностики	хотя в целом вероятность его развития в популяции
Основным методом диагностики ПМК является	пациентов с ПМК достаточно низка [28]. Мозговая
двухмерная ЭхоКГ. ПМК диагностируют при макси-	эмболия служит основной причиной неврологической
мальном систолическом смещении створок митрального	симптоматики (транзиторные ишемические атаки
клапана за линию митрального кольца в парастерналь-	и инсульты) у пациентов с ПМК; риск эмболии у них
ной позиции по длинной оси сердца на ≥ 2 мм [20,26],	выше, чем в общей популяции [20]. ВC – редкое
за линию кольца. Наличия изолированного смещения	наблюдениисежегоднойсмертностью<1%).Основная
и
передней створки клапана за линию митрального кольца	причина ВС при ПМК – желудочковые тахиаритмии
в четырехкамерной верхушечной позиции недостаточно	[17]. Наибольшая их частота наблюдается при семей-
для диагностики ПМК. Этот признак служит основной	ных формах ПМК.
причиной гипердиагностики ПМК. При обнаружении	6.3.3. Образ жизни
провисания створок клапана в полость ЛП, но при		Большинству пациентов с ПМК показан обычный
отсутствии их утолщения, удлинения, изменений хорд	образ жизни с регулярными физическими тренировка-
ифиброзногокольца,митральнойнедостаточности,диа-	ми. В особенности это касается пациентов, у которых
гноз ПМК ставят только в том случае, если у пациента	ПМК не сопровождается клинической симптомати-
имеется характерная аускультативная картина [5].	кой [39]. Ограничение больших физических нагрузок
6.3.2. Особенности течения и стратификация рискатерапияили занятий соревновательным спортом рекомендова-
при ПМК	но при наличии умеренной дилатации ЛЖ, его дис-
по ЭхоКГ следует в заключение по результатам обслеКардиоваскулярная-		Пациенты с ПМК и жалобами, связанными с повы-
Вопросам стратификации риска развития осложне-	функции, неконтролируемой тахиаритмии, удлинении
ний и внезапной сердечной смерти (ВСС) при ПМК	интервала QT, синкопальных состояниях, расширении
посвящено много литературных источников у нас	корня аорты. При наличии изолированного ПМК
в стране [5,12] и за рубежом [20]. В соответствии	беременность не противопоказана.
с общепризнанными методами стратификация риска	6.3.4. Особенности ведения пациентов с пролапсом
при ПМК должна быть основана, прежде всего,	митрального клапана
на оценке степени выраженности МР и определении		Пациентам с бессимптомным ПМК, в т.ч. без МР,
толщины створки (створок) митрального клапана.	необходимо клиническое обследование каждые 3 – 5
Последняя характеризует наличие и степень выражен-	лет. Повторная ЭхоКГ не показана, ее выполняют
ности МД клапана. Необходимость определения тол-	только при наличии признаков высокого риска, обна-
щины створок столь очевидна, что в англоязычной	руженных при первичной ЭхоКГ, а также при подозре-
литературе широко используется понятие “классичес-	нии на наличие значимой МР или сердечно-сосудис-
кий ПМК”, под которым понимают ПМК с толщиной	того заболевания (ССЗ). Пациентов высокого риска
створок митрального клапана ≥ 5 мм. При такой тол-	и с умеренно выраженной или тяжелой митральной
щине створки достоверно повышается суммарная	недостаточностью обследуют не реже одного раза в год.
вероятность ВСС, эндокардита и церебральных эмбо-	Пациентам с тяжелой митральной недостаточностью,
лий (р<0,02), развития митральной недостаточности	имеющим клиническую симптоматику или нарушение
– 26% vs 3,1% (р<0,001), разрыва хорд, желудочковых	систолической функции ЛЖ показано кардиохирурги-
нарушений ритма (р<0,001). Таких пациентов следует	ческое лечение [20].
отнести к группе высокого риска. Специалистам	6.3.5. Лечение
дования вносить данные о толщине створок, опреде-	шениемтонусаилиреактивностисимпатическойнервной
ляемой в диастолу, в их средней части, вне зоны отхож-	системы (сердцебиение, кардиалгии, одышка), часто
дения хорд, создающих ложное впечатление об ее	положительно реагируют на лечение β-АБ. В ряде случаев
утолщении.	достаточно отказаться от таких стимуляторов как кофеин,
Приложение 5 к журналу “Кардиоваскулярная терапия и профилактика”, 2009; 8(6)			19

алкогольикурение.Ортостатическуюсимптоматику(постуральная гипотензия и сердцебиение) можно уменьшить повышением потребления жидкости и соли, ношением компрессионного белья, а в тяжелых случаях – приемом минералокортикоидов. Нарушения ритма могут потребо-

вать дополнительного лечения [20].

профилактика

Профилактикуинфекционногоэндокардитаиинсульта у пациентов с ПМК следует проводить в соответствии с рекомендациями АСС/АНА по ведению пациентов с клапанными пороками сердца [20] (Приложение 5).

Результаты некоторых исследований предполагают возможный дефицит магния как причину ПМК у ряда пациентов. Эффективность препаратов магния при первичном ПМК отражена в работах отечественных и зарубежных авторов [11,36]. Через 6 мес. регулярного приема препарата магнерот (по 1,0 х 3 раза в сут.) не только нормализовались частота сердечных сокращений (ЧСС) и уровень АД, снизилось количество эпизодов нарушений ритма, и достоверно уменьшилась глубина пролабирования створок митрального клапана. Отмечены значительное уменьшение степени выраженности изменений кожи, деструкции и дезорганизации коллагеновых и эластических волокон. Полученныеи данные дают основание для назначения пациентам с ПМК курсов метаболической терапии, включающихтерапия оротат магния (Приложение 3).

Хирургическое лечение показано при тяжелой митральной недостаточности, особенно связанной с разрывом хорд, что приводит к формированию молотящей створки митрального клапана. При ПМК эффективна реконструктивная операция, в особенности при поражении задней створки, с лучшим долговременным прогно-

зом посравнению с протезированиеммитральногоклапа-

6.4. Синдром вегетативной дисфункции

Синдром ВД (СВД) – один из наиболее распространенных синдромов, сопровождающих различные ННСТ [26,32]. Большая частота СВД, видимо, связана с наследуемыми особенностями лимбико-ретику- лярного комплекса, включающего гипоталамус, ствол и височные доли мозга. По литературным данным

7. Заключение

на [20]. Кардиоваскулярная

Диагностика и лечение ННСТ относятся к самым сложным разделам клинической медицины. ННСТ включают не только редко встречающиеся моногенные формы, но и ряд генетически неоднородных, но близких по фенотипическим и клиническим проявлениям состояний, которые следует называть ДСТ. На основе принципов, заложенных в диагностику различныхмоногенныхформННСТ:большиеималые критерии диагностики, понятия о вовлеченности и патологическом изменении органа и/или системы, следует выделять классифицируемые ДСТ: ПМК, МВ, МПФ, ЭПФ, СФ, СГМС. В тех случаях, когда ДСТ

у большинства пациентов с ННСТ имеет место гиперсимпатикотония и/или повышенная симпатическая реактивность. При наличии признаков СВД показана комплексная терапия, включая общие мероприятия и медикаментозную поддержку с использованием β-АБ при выраженной гиперсимпатикотонии.

6.5.Аритмическийсиндромивнезапнаясмерть

Нарушения сердечного ритма и проводимости – частые спутники различных ННСТ. В основе развития аритмий при этих состояниях лежат как аномалии структуры и функции проводящей системы сердца: дисфункция синусового узла и синоатриальной зоны, добавочные проводящие пути и межфасцикулярные соединения, так и гемодинамические нарушения, возникающие при регургитации крови из-за пролапса клапанов. Определенную роль в развитии нарушений ритма и проводимости при ННСТ могут играть СВД, нарушение баланса электролитов (гипомагниемия, гипокалиемия). Терапевтическая тактика в каждом конкретном случае определяется характером и выраженностью аритмии, наличием сопутствующей патологии и метаболических нарушений.

6.6.Варикозноерасширениевен

Воснове чрезвычайно распространенной варикозной болезни лежат наследственная слабость венозной стенки, нарушение структуры и функции венозных клапанов. Эти расстройства часто связаны с различными формами ННСТ. О взаимосвязи варикозной болезни с ННСТ можно судить достаточно уверенно при положительном семейном анамнезе и в случае появления расширения вен нижних конечностей или геморроя у лиц молодого возраста. Поскольку у лиц старших возрастных групп появление варикозной болезни нижних конечностей может быть связано с беременностями и родами, а также с профессией, необходимо уточнять наличие этих факторов при сборе анамнеза.

Варикозная болезнь требует выполнения рекомендаций по образу жизни и двигательной активности, терапии венотониками, консультации сосудистого хирурга для определения показаний к хирургическому лечению.

не удается классифицировать, целесообразно отнести их к НКФ.

На основе предлагаемого подхода врач должен определить показания для медико-генетического консультирования, дать рекомендации по планированию семьи, определить тактику ведения пациентов с различными наследственными нарушениями и наметить план лечения, направленного на коррекцию диагностированных нарушений, улучшение качества жизни, профилактику осложнений.

Дальнейшее накопление знаний в области диагностики различных видов ННСТ, многоцентровые,

20	Приложение 5 к журналу “Кардиоваскулярная терапия и профилактика”, 2009; 8(6)